型糖尿病のイソレット細胞移植の可能性を理解する

タイプ1糖尿病(T1D)は、体が免疫系を誤って攻撃し、パンクレチチチウムの内のインスリン産生のベータ細胞を破壊するオートマニュ状態です。 この破壊は、インスリンの絶対的な欠乏につながる、血流からエネルギーのための細胞にグルコースを輸送するためのホルモン。 インスリンなしで、血糖レベルが危険な上昇し、急性および慢性合併症を引き起こします。 数十年にわたって、それらは細胞の回復に及ぼす可能性があります。 それらは、それらは、細胞の細胞の細胞の回復に及ぼす影響を及ぼす可能性があります。

シスレットセルとなぜ重要なのか

膵臓は、ランゲランスのアイレットとして知られている内分泌細胞のクラスターが含まれています。各アイレットは、いくつかの細胞タイプを合成する小さなオルガレのような構造です。各分泌する異なるホルモン:

  • β細胞:] 血糖を下げるインスリンを生成します。
  • アルファ細胞:]血糖を上げるグルカゴンを生成します。
  • デルタ細胞:]アルファおよびベータ細胞活動を調整するソマトスタチンを生成します。
  • PP細胞:]]食欲および消化に関与する膵ポリペプチドを生成します。
  • エピロン細胞:] 生成グレリン、飢餓刺激ホルモン。

T1Dでは、特にターゲティングされ、自動反応T細胞によって破壊されるベータ細胞です。機能ベータ細胞の質量の損失は、疾患の根本原因です。アイレット細胞移植は、寄付者を受取人に注入することによって、これらの失われたベータ細胞を置き換えることを目指しています。しかし、トランスプラントされたアイレットは、すべての細胞タイプを含むため、用語は、誤植されたイソマーの幾分であるが、主な利点は、これらのベータ細胞から、血液細胞の転移を阻害する能力の過程で行われます。これらの細胞は、これらの細胞の細胞の細胞を転移する過程で、これらの細胞を観察する能力を観察する。

シスレット細胞移植のプロセス:ステップバイステップ

入口の細胞の移植は慎重なドーナーの選択、洗練された隔離および受取人のレバーに最低限に侵襲的な注入を含む複雑で、複数のステップ プロシージャです。各フェーズの詳細な分解は次です。

ドナー選定とパンクレア調達

最初のステップは、適切な故人の寄付者を特定しています。 ドナーは、通常、糖尿病や膵臓疾患の歴史がない個人です。 主な基準は、ドナー年齢(主に20〜50年)、体質量指数(30未満BMI)、短強度集中ケアユニットの滞在、そして良好な臓器の灌漑を含みます。 膵臓は、多臓器の回復中に調達され、冷蔵または機械の灌流装置に保存され、生存性を維持します。 ドナーは、直接、パクレアスと収穫期を成功する。

隔離: 重要な実験室の段階

寄贈された膵臓は、滅菌条件下で隔離される特殊なGood Manufacturing Practice(GMP)施設に輸送されます。このプロセスには、いくつかの手順が含まれます。

  1. 消化:]]]) 膵臓は、細胞外マトリックスを分解し、周囲の外分泌組織から隔離するコラーゲン酵素溶液で注入されます。 温度と圧力は慎重に制御されます。
  2. :]]] 消化器は、連続密度勾配(例えば、Ficollまたはiodixanol)に積み込まれ、遠心分離機。 分離機は、より密な組織であり、異なるバンドに移行し、収集されます。 このステップは、損傷した細胞と破片を除去し、精製されたアイレットを収穫します。
  3. [品質評価:]]最終入口の準備は、生存性(典型的に>80%)、純度(通常30〜70%の入口組織)、生殖能力、エンドトキシンレベル、および機能能力(グルコース刺激インシュリンリリース)のためにテストされます。 隔離の数は、アイレット等量(IEQ)単位で定量化されます。 典型的な移植は、体重1キログラムあたり5,000〜10,000 IEQを必要とします。

分離は繊細な芸術です。初期のアイレットのほんの一部がプロセスを存続し、トランスプラントセンターは継続的に収益を最大化するプロトコルを精製します。

移植:肝臓への注入

精製されたアイレットは、滅菌されたヘパリン化された受取人で中断され、カテーテルをポータル静脈に置いた受取人に注入されます。ポータルの静脈は、消化管から肝臓に血液を運ぶ。アイレットを注入することによって、彼らは、肝臓の副鼻腔内のポータルの血管の小枝に避難します。この場所は、グルコーストの血液供給と暴露を含み、他の栄養素を摂取しないようにします(60分)。

彫刻とインシュリン独立

注入後、アイレットは刻印しなければなりません - 数日から数週間かかるプロセス。この期間、受取人は、イレツが血管を活性化し、分泌するインスリンを始めた間、安定したグルコースを維持するために集中的なインスリン療法を受け取ります。次の週に、異質なインスリンの線量は、移植されたベータ細胞がグルコース制御を仮定すると次第に減少します。多くの受入者はインスリンの独立性を達成し、もはや注入のインスリンを必要としませんが、(部分的な結果は)。

隔離の移植の逆糖尿病の方法は

基本的なメカニズムは内因性インシュリン分泌の回復です。 移植されたベータ細胞はグルコースのトランスポーター(GLUT2)および細胞内シグナル伝達によって血糖値が、インシュリンの分泌症を引き起こします。 これは、グルコースのホメオステアシスを維持するための身体の能力を回復します。

  • 生理学的インスリンリリース:[ 異なる時間に体系的にピークを作用する注射インスリンとは異なり、移植されたアイレットリリースインスリンは、自然の最初のパスの肝効果を模倣するポータルに直接注入します。 この結果は、より安定したグルコースプロファイルと低血糖の少ないエピソードで。
  • グルカゴン応答:]) 接頭中のアルファセルの存在も、T1Dでしばしば障害のあるカウンター調節グルカゴン分泌を回復します。 これは、重度の低血糖から保護するのに役立ちます。
  • 代謝モニタリングにおける改善:[患者は、しばしば、通常の範囲にHbA1c(平均血糖値2-3ヶ月)低下、時には6.5%未満の患者がよく見られます。 タイムインレンジ(TIR)は、70%を超える大幅に改善します。

なぜなら、アイレットはインシュリンの分泌物をリアルタイムに調節することができるので、受取人は生活改善の質を経験する - 一定のグルコースのモニタリングと注射の負担から自由、低血糖の恐怖を低下させ、長期的な合併症を抑えます。

誰がアイレット細胞移植に適していますか?

T1D を持つ誰もが候補です。 厳格な資格基準は、利益と安全を最大限に高めるために適用されます。

  • 最低5年間T1Dと18-65歳の大人。
  • 最適化された医療管理にもかかわらず、持続的、重度の低血糖性性または再発的なエピソード。
  • 重要な血糖性(血糖値の広いスイング)。
  • 改善された制御によってハレーションされるかもしれない進歩的な糖尿病のcomplications (例えば、nephropathy、retinopathy)。
  • 免疫抑制を禁じる活動的な伝染、悪性、または主要な臓器機能不全なし。
  • 心理社会的安定性と長期フォローアップへのコミットメント。

患者は、自分自身のリスクを運ぶ生涯免疫抑制薬を服用する必要があることを理解しなければなりません。

臨床試験の成果と証拠

ランドマーク ] エドモントンプロトコルは2000年に出版され、アイレット移植がステロイドフリー免疫抑制法を使用して7連連続患者におけるインスリンインディペンデントを達成することができることを実証しました。 それ以来、多くのセンターは世界的なアプローチを改良しました。 ]]のCollaborative Islet Transplant Registry(1,000CITR)によると、1,000人を超える患者は、世界的なキープラントが受取られた結果に含まれています。

  • 受取人の約50～60%がインシュリン独立性を1年ポストトランスプラント達成
  • 5年で、約20〜30%は無水で残ります。 他の人の多くは、部分的な接木機能を保持し、インシュリンのニーズを削減します。
  • HbA1c レベルは 1～2 パーセント ポイントで低下し、年々下がります。
  • 重度の低血糖の発生率は、90%以上を最も受取人で減少します。
  • 患者の生存は、待機リストのT1D患者のそれと比べ、良好です。

しかし、接頭機能は、免疫抑制(免疫抑制)、再発自己免疫、ベータ細胞の質量のグラデーション損失による時間をかけて低下する傾向があります。これは、複数の注入(別々のドナーから10〜3の移植)が患者の寿命に必要である理由です。

ワイドスプレッドの採用を制限する課題

約束にもかかわらず、アイレット移植はまだ主流療法ではありません。いくつかの主要なハードルは残っています。

免疫の拒絶反応および免疫抑制

移植されたアイレットは、受取人の免疫システムによって異国として認識され、急性および慢性拒絶につながる。 これを防ぐには、受取人が無期限に強力な免疫抑制薬を服用しなければなりません。 一般的なレジメンには、タクロリムース、サイロリズム、およびmycophenolateモフェチルが含まれている、しばしば誘導療法(例えば、抗血球グルブリン)と結合される。 これらの薬は重要な副作用を持っています:神経毒性、増殖不能症、免疫力低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能障害、免疫機能障害、免疫機能障害、免疫機能障害、免疫機能障害、免疫機能障害、免疫機能障害、免疫機能障害、免疫機能、免疫機能、免疫機能、免疫機能障害、免疫機能、免疫機能、免疫機能低下、免疫機能障害、免疫機能障害、免疫機能障害、免疫機能、免疫機能障害、免疫機能、免疫機能、免疫機能、免疫機能障害、免疫機能低下、免疫機能障害、免疫機能、免疫機能、免疫機能、免疫機能障害、免疫

限定ドナー供給

現在、アイレットは亡くなった人間ドックからのみ供給されます。適切な寄付者パンクレアスの数は、潜在的な受取人数によってはるかに上回っています。さらに、分離プロセスは非効率的です - 多くの場合、パンクレアのアイレットの30〜50%が回復され、多くの人は精製や文化の間に失われています。この希少性は、最も深刻な症例の優先順位付けです。

コストとアクセシビリティ

隔離の移植は非常に高価です:分離のための費用、移植およびポスト トランスプラントのケアは1つのプロシージャごとの$100,000を超過できます。ほとんどの健康保険の計画は臨床試験の外でそれを定期的にカバーしません。北アメリカ、ヨーロッパ、オーストラリアの専門にされた中心のわずか手渡だけプロシージャを提供します。拡大のアクセスは製造業のインフラおよび払い戻しの方針の投資を必要とします。

長期接写機能障害

過度の拒絶の欠如でさえ、接木機能はしばしば欲しがります。可能性のあるコントリビューターには、慢性低度の炎症(肝臓環境によって注入される)、代謝ストレス、アミラードの堆積物(アイルロイドポリペプチド)、および繰り返しバイオプシーまたは侮辱からの中毒による隔離の質量の損失が含まれます。カプセル化技術は、免疫攻撃や機械的ストレスから隔離を保護し、潜在的に接体生存を拡張する可能性があります。

未来の方向: 地理的革新

重要な研究は、アイレット移植の制限を克服する向いています。 これらの新興戦略は、この治療をより効果的、より安全、そしてより多くの患者に利用できるという約束を保持しています。

カプセル化による免疫保護

カプセル化は、栄養素、酸素、グルコースを通すことを可能にする半透過性膜で周囲のアイレットを含みますが、より大きな免疫細胞や抗体をブロックします。 2つの主なアプローチは、次のとおりです。

  • [マイクロカプセル化:]] 各アイレットは、個別にハイドロゲル(例えば、アルギン酸塩)でコーティングされます。 これは、系統的な免疫抑制の必要性を減らします。
  • マクロエンカプセルレーション:] 多くのアイレットは、皮膚または腹腔下で注入されるディスク形状または管状装置に配置されます。 一部のデバイスには、酸素放出材料または酸素発生チャンバー(例えば、βAirデバイス)を組み込んでいます。

カプセル化されたアイレットの臨床試験は進行中です。初期結果では、免疫抑制なしで接木機能の可能性を示すことができます。成功すると、これはゲームチェンジャーになります。

幹細胞由来のアイレットセル

究極の代替ドナーソースは、機能ベータセルに区別することができる[の、分流ステムセル](胚性幹細胞または誘発性幹細胞)です。 そのような企業 ]]ViaCyte(現在のVertex)と[]Sernovaは、幹細胞を抽出する可能性のある遺伝子検査結果に、免疫細胞を抽出する、または免疫細胞を抽出する遺伝子検査を抽出する。

ゼノトランスプラント

もう一つのアプローチは、他の種、最も注目すべき豚からアイレットを使用しています。 コリンシスアイレットは、ヒトのアイレットの機能に似ており、遺伝子組み換え豚(ヒトの規制タンパク質とノックアウトアルファガル抗原で)は、急性拒絶を減らすために開発されています。 それでも実験中、豚のアイレット移植は非ヒトのプライマーといくつかのヒトで成功を示しています。 黄道感染症のリスク(エグミシン、遺伝子検査)は、遺伝子検査を検査し、遺伝子検査を検査する。

遺伝子治療と免疫寛容

研究者は、受取人免疫システムがドーナツに耐性を発揮するために遺伝子の編集を探求しています。例えば、一般的な免疫機能を維持しながら、特にターゲットが分離反応性T細胞が自己免疫を抑制する可能性がある、キメリック抗原受容体(CAR)T規制細胞。さらに、ドーナイザーの遺伝子編集は、保護因子を過剰に押しつぶす(例えば、抗アポトトティック遺伝子)は、生存を増加させる可能性があります。

コンテンツ

Islet細胞移植は、内因性インシュリン分泌を回復することにより、細胞療法が1型糖尿病を逆転させることができる強力な証拠を意味します。 慎重に選択された患者に厳しいグリセム不安定性、手順は劇的に生活の質を向上させることができ、低血糖リスクを低下させ、代謝パラメータを継続して正常に持ち込むことができます。 それにもかかわらず、ドーナ供給、免疫抑制毒性、および移植性疾患は、これらの予防措置は、これらの予防措置が、これらの予防措置を講じるときに、これらの予防措置が、これらの予防措置を促進します。 [Feben]