糖尿病の粘液は、世界中の何百万人もの人々に影響を与え、毎日の血糖モニタリングとインスリン管理の無責任な負担を課しています。インスリンのアナログおよびデリバリーデバイスで進歩しているにもかかわらず、頻繁な血糖値低下なしでタイトな血糖制御を達成することは、禁断的な課題を残します。ナノテクノロジーの最近の進歩は、パラダイムシフトを提供します:スマートで、インスリンレスポンシブな薬物配信システムが、血液中のループ源を変化させる可能性を予測する可能性があります。

糖尿病の負担とイノベーションの必要性

タイプ1糖尿病とタイプ2糖尿病の多くの症例は、高血糖を制御するために出生性インシュリンを必要とします。 ケアの基準 - 多量毎日の注射や連続皮下注射 - 効果的ですが、不完全です。 患者は、炭水化物摂取量、活性、およびストレスに基づいてインシュリン用量を常に校正しなければなりません。 副作用は、副作用を引き起こす可能性があります。 ランスプリケーションは、副作用が発生したときに、副作用が発生したときに、副作用が、副作用が減少します。 [FLT:] 副作用は、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用を引き起こす可能性があります。 [FLT] 副作用は、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、副作用が、または副作用が、副作用が、または副作用が、副作用が、または減少します。 [FAC- 減少します。 [1: 減少します。 [1: 減少します。 [FLTFLT: 減少します。 [FLTは、副作用が、副作用が、副作用が、

従来のインシュリン処方は、ポンプを介して、排卵注射または連続バサルレートとして管理されます。インシュリンポンプは、連続グルコースモニターと組み合わせた結果を改善しましたが、それらはまだユーザーの介入を必要とし、誤差や注入サイトの故障を検知する傾向があります。 手動投薬なしでインシュリンを感知し、リリースをインシュリンが患者の負担を軽減し、安全性を向上させることができる完全自律システム。 ナノマテリアルズは、そのような技術のために、このような技術が向上するために、独自の能力を発揮します。

医薬品のナノ材料の原点

ナノマテリアルは、少なくとも1〜100ナノメートル間の1つの次元で構成されています。このスケールでは、材料は、新しい特性を展示しています。表面に比例する比、調整可能な表面化学、および量子効果が、それらは生体医学的用途に非常に有用です。薬物の配信では、ナノ粒子は治療薬のエージェントをカプセル化し、早期劣化から保護し、特定の刺激に対する応答時間以上のリリースを制御することができます。

インシュリン配達で使用されるナノ材料の共通のクラスは下記のものを含んでいます:

  • ポリマーナノ粒子 – ポリ(乳-コ-グリコール酸)、チトサン、ポリ(エチレングリコール)(PEG)などの生分解性ポリマーは、インシュリンをカプセル化し、拡散またはポリマー浸食を介して放出することができます。
  • Liposomes] - リンスインリンを含む親水性および疎水性薬を運ぶことができるリン脂質層は、グルコース感受性の結紮で表面修飾することができます。
  • [] 多孔質無水ケイ酸ナノ粒子(MSNs)[ - 高積載能力を有する多孔質無機粒子; それらの気孔は、高グルコースの存在下で開くグルコース応答「ゲートキーパー」で捕捉することができます。
  • Hydrogels] - 環境のキューに対して膨潤または収縮する架橋結合ポリマーネットワーク;グルコース反応の加水ゲルはグルコース酸化酵素またはフェニロン酸のモエティを組み込むことができます。
  • ]金ナノ粒子 - キャリアとして使用されるか、または、インシュリンシステムでは、グルコース感受性分子で機能するが、光熱放出のためのトリガーとして。

ナノマテリアルの選択は、目的のリリースプロファイル、バイオコンパチビリティ、管理のルート、および使用される特定のグルコースセンシング機構によって異なります。 よく設計されたナノキャリアは、胃酸(経口)からインスリンを保護する必要があります、または皮下組織のプロテオリン酵素から、グルコースレベルが上昇したときに迅速なリリースを可能にする必要があります。

スマートインシュリンレスポンシブシステムの設計原則

スマートインシュリンデリバリーシステムの中心には、グルコースを感知し、インシュリンの比例したリリースにその信号を変換する能力があります。これは、グルコースのセンシング要素とナノカリアーとの統合が必要です。グルコース結合時に構造的または化学的変化を受けます。設計は堅牢で可逆的であり、低糖糖症に過剰な摂取を防止するのに十分な高速でなければなりません。

グルコースセンシング機構

グルコースセンシングの2つの幅広いカテゴリは、ナノ材料ベースのシステムで使用されます。酵素と非酵素。

酵素センサー

グルコース酸化酵素(GOx)は、最もよく使用される酵素です。 GOxは、グルコースの酸化をグルコースからグルクロン酸に触媒し、過酸化水素を生成し、局部pHを下げる。 このpH滴は、pH反応性ナノカリエからインシュリン放出をトリガーするために使用することができます。 例えば、GOxおよびインシュリンを含むハイドロゲルは、薬物を解放する低pHで膨潤するか、または劣化します。 この課題は、酸化物が減少する可能性があると、酸化物が減少する可能性があると、酸化物が減少する可能性がある。

非酵素センサー

Phenylboronic 酸(PBA)およびその派生物はグルコース分子のグループを diol に反逆に結合します。結合すると、PBA は負に満たされ、ハイドロゲルで膨張するか、ポリマー複合体の分解を引き起こします。このメカニズムは酸素独立であり、長期インプラントのためにそれを魅力的にさせる無毒な副産物を作り出しません。もう一つの非酵素的なアプローチは、コンカンババインのようなグルコース結合蛋白質を使用して、アベンダブリンがより広範囲に変化する、アベンダブリンが、アミノ酸を結合する。

ナノキャリア建築用インシュリンカプセル化

グルコースセンシング要素は、安定した形でインシュリンを収容するキャリアに結合する必要があります。 いくつかのアーキテクチャが開発されています。

  • [グルコースレスポンシブハイドロゲル - これらの三次元ポリマーネットワークは、GOxまたはPBAを組み入れています。 高グルコースでは、ゲルスウェル(カチオンポリマーが使用されている場合)またはデグレード、インシュリンを解放します。 1つのエレガントなデザインは、GOx、カタラーゼ、インシュリンを含むハイドロゲルを使用します。 pHの低下は、アミンのプロトンプロポーションを引き起こし、これらのチェーンを拡張することができます。
  • [ポリマーベジクル(ポリマー) - 陽光球は、非可燃性ブロック共重合体から作られています。膜は、PBA修飾されたセグメントを組み込むことによってグルコースに敏感にすることができます。グルコースが結合すると、膜は浸透性になり、インスリンを解放します。ポリマーは高負荷容量を提供し、遅いまたはパルス放出のために設計することができます。
  • [] - メタソポラスシリカナノ粒子はインスリンでロードされ、その毛穴は、PBA修飾糖複合体や酵素基質ゲートキーパーなどのグルコース応答性の高い「カプセル」でブロックされています。 高グルコースでは、キャップの剥離、インシュリンが拡散することを可能にします。 この状態は、強力なリークオフと最小限に抑えられます。
  • [インシュリン・ロードされたマイクロニードル - 皮膚に圧入することができるバイオコンパクティファイマーから成る小さな針(マイクロメートルの長いの百年)の配列。 グルコースレスポンシブの反応性ハイドロゲルまたはナノ粒子でロードされると、それらは痛みのない、経皮配達を提供します。 いくつかの研究グループは、インシュリンおよびゴクリンの放出を含むマイクロネドルパッチが粘液性糖尿病に反応する可能性があることを実証しました。

フィードバック制御リリースキネティックス

理想的なスマートシステムは、グルコースがしきい値(例えば、200mg/dL)を上回るとき、リリースの迅速なオンセットを展示し、グルコースが正規化したときに急速なシャットオフ(例えば、120mg/dL以下)。 これを達成するには、センサー応答時間とキャリアのリリースキネティックスの慎重な調整が必要です。 多くの電流システムは、15〜30分の距離をラグナットし、バジル制御が許容されるが、あまりにも多くの分析装置を使用して、ナノチップを抽出するなどの分析装置を直接使用して、より小さな分析装置を抽出する場合があります。

注目すべきイノベーションは、ナノキャリアがインスリンでプリロードされ、皮下降器として投与される「注射対応答」システムです。デポは人工膵臓として機能します。グルコースが上昇すると、インスリンが解放されます。グルコースが落ちると、リリースが停止します。原則として、単一の注射は日または数週間のグリセム制御を提供し、注射の負担を軽減することができます。このような研究は、そのような10日間にわたって、そのような病態学的状態を維持することができます。

従来の療法上の主利点

ナノマテリアルベースのスマートインシュリンシステムは、従来の注射やポンプよりもいくつかの潜在的な利点を提供します。

  • グルコースレスポンシブド - インスリンはグルコースが上昇し、低血糖のリスクを軽減するときにのみリリースされます。 これは、多くの患者で積極的なインスリン療法を制限する低血糖の恐れとして、最も変形的な利点です。
  • ] 誘導噴周波数 - 長時間作用のデポは、数日または数週間に複数の毎日のショットを単一の注射で交換することができ、寿命の付着と品質を向上させることができます。
  • 医薬品改良 – ナノキャリアは、酵素分解からインスリンを保護し、吸収性を高め、より予測可能で一貫性のある血流レベルにつながることができます。
  • [] ユーザエラーの排除 – 自動リリースは、特に認知障害や子供のために個人のために有用である炭水化物カウント、活動、インスリン感度に基づいて用量を計算する患者の必要性を削除します。
  • ]コンビネーション療法 - 同じプラットフォームは、低血糖リスクをさらに減らすために、コダイバーグルカゴンまたは他の抗調節ホルモンが、またはベータ細胞機能を改善するために抗炎症薬などの追加のエージェントを届ける可能性があります。

これらの利点にもかかわらず、ベンチからベッドサイドへの移行は、以下に議論するように重要なハードルを克服する必要があります。

現行の研究開発と有望な候補者

世界的な数多くの研究グループが、グルコースレスポンシブナノキャリアを開発しています。 最先端のシステムのいくつかは、非臨床および早期臨床段階にあります。

動物モデルのヴィボ研究

著名な例は、ミクロネドル配列を使用して「スマートインシュリンパッチ」を開発したMITのダニエル・アンダーソン博士の研究室から来ています。インシュリンとグルコースレスポンシブのベジクル。 2015年]]PNASの勉強では、パッチは単一のアプリケーションの後9時間糖尿病性マウスで正常化された血液グルコースを、グルコースの課題に対する迅速な対応で作成しました。 最近では、ノースジェクシスは、ナノグラムの反応を促進し、ノースジェクシスが期待しています。

もう一つの革新的なアプローチは、グルコース酸化物とインシュリンで機能化金ナノ粒子を使用しています。グルコースが存在する場合、GOxはpHを下げ、金ナノ粒子を集約し、表面からインシュリンを解放する原因となるグルコニック酸を生成します。この「ナノラチェット」システムは、糖尿病ラットでテストされ、低血糖を引き起こしずに血糖を減らすことが示されています。

臨床翻訳の努力

複数の企業は、ナノマテリアルベースのインシュリンシステムを人間の試験に向けて動かしています。例えば、[]の相性インシュリン製剤(MK-2640)の相性I試験は、メルクによって行なわれていましたが、それは最終的に不十分迅速なオンセットのために中止されました。しかし、改良されたポリマー化学を用いた新しい製剤は開発中である。別のスタートアップ、をHTCLで測定する]は、次のレベルの成功を報告しています。[FLTFLT:]

マイクロニードルパッチは、他の薬の臨床検査にも入っており、インシュリンロードバージョンの評価も行っています。[]の最近の研究では、自然医学工学]は、グルコースレスポンシブナノ粒子を含む溶融マイクロニードルパッチを小さな粒子モデルで分別に放出しました。この技術は、フェーズI試験のためにスケールアップされています。

臨床導入への道の課題

有望な結果にもかかわらず、これらのシステムが広範な使用のために承認することができる前に、いくつかの障害物は残っています。

  • バイオパシビリティと長期的安全 - 多くのナノマテリアル、特に無機のもの、組織に蓄積し、慢性炎症をトリガーすることができます。 PLGAのような生分解性ポリマーは、一般的に安全ですが、それらの劣化製品(乳およびグリコール酸)は、局部pH変化を引き起こす可能性があります。 発がん性、免疫性、および臓器毒性の厳しいテストが必要です。
  • 免疫反応 - 真菌のグルコース酸化酵素は免疫系です。免疫力を減らすカプセル化または突然変異は繰り返しの使用のために必要です。 PBAなどの非酵素系はこの問題を回避するが、より低い感度を有する可能性があります。
  • [リリースキネシス[]を上回るコントロールを予感させる - 現在のシステムは、多くの場合、低グルコースでもインスリンの遅いオンセットまたは重要な「リーク」を持っています。 リークアジは、スマートシステムの目的のために敗北する低血糖を引き起こす可能性があります。 犠牲の速度なしで鋭いしきい値応答をエンジニアリングすることは、主要な技術的な課題です。
  • スケーラビリティを製造する - 一貫したサイズ、ローディング、およびスケールでの応答性を備えたナノキャリアを再現する再発性は困難です。規制当局は、これらのパラメータを厳密に制御する必要がある場合があり、多くのナノマテリアルは研究のための小さなバッチでのみ生成されます。
  • 長期安定性 - インスリンは、脆弱なタンパク質です。 それは時間をかけて集約または劣化することができます。 ナノキャリアは、長時間作用のデポとして意図されている場合、数か月間、インスリンの安定性を維持しなければなりません。 凍結乾燥と過度の最適化が探求されています。
  • 規制経路] - スマートインシュリンシステムは、承認を複雑にしている組み合わせ製品(ドラッグ+デバイス+おそらく生物学的)です。 FDAは、グルコースレスポンシブインシュリンのためのガイドラインを発行しましたが、製品はまだ承認されていません。 企業は、標準ケアに対する安全性と有効性を実証するために、広範な臨床試験を実施しなければなりません。

今後の方向性

フィールドは急速に進化しており、進行を加速するいくつかの新しいトレンドの約束がいくつかあります。

連続グルコースモニターとクローズドループアルゴリズムとの統合。[] 完全に自律的なナノキャリアが独立して機能している間、電子CGMと組み合わせることで、バックアップを提供でき、ナノキャリア感度の適応調整を可能にします。例えば、スマートフォンアプリは、患者の毎日の活動に基づいてリリース閾値を調整することができます。

[生物分解性およびインプラント対応装置。[研究者は、インシュリンおよびグルコース反応膜の貯水器を含むインプラントを設計しています。これらは数か月ごとに交換することができます。 ]]の最近の作業は、MITのスマートインシュリンインプラント]はグルコースに反応して膨潤するハイドロゲルを使用して、インシュリンを小さな内部貯蔵から解放します。

[ パーソナライズされたナノメディシン。[ 食事のタイミング、インシュリン感度、ライフスタイルなどの患者固有の要因は、カスタムナノカリエを設計するために使用できる。例えば、食事後の迅速なグルコースのスピークを持つ人は、より遅い代謝を持つ人は、長時間作用するデポを必要とするかもしれませんが、食後の迅速なグルコースのスピークを持つ人は、食後のアスレチック処方に利益をもたらすかもしれません。マシンの学習は、ポリマー組成を最適化するのに役立ちます。

他のホルモンとの結合。[低グルコースに対する共送インシュリンおよびグルカゴンがさらに低血糖リスクを減らすことができるデュアルリリースシステム。 このような「bihormonal」人工膵臓は、電子的にテストされています。ナノマテリアルベースのバージョンは、現在探索されています。

経口配信。]] 胃を生き残すナノ粒子を使用してグルコース反応経口インシュリンとグルコース吸収に対する腸内のインスリンは、タンタライズの目標です。 グルコースレベルが上昇したときに小腸で開くいくつかのグループはナノ粒子コーティングカプセルで働いています。

並列して、材料科学の進歩は、より迅速な応答時間とより良いバイオコンパティビリティで、新しいグルコースレスポンを生産しています。ナノテクノロジー、合成生物学、および人工知能の収斂は、すぐにプライムタイムの準備が整った製品をもたらすかもしれません。

コンテンツ

ナノマテリアルに基づくスマートでインスリンレスポンシブな薬物送達システムは、糖尿病管理への変革的なアプローチを表しています。膵臓の能力を模倣し、リアルタイムでインスリンを解放することで、これらのプラットフォームは注射の負担を軽減し、低血糖を最小限に抑え、全体的な血糖制御を改善することを約束します。バイオコンパチビリティ、リリースキネティック、製造に関する重要な課題は、研究のペースが加速されます。数か月間、糖尿病の検査は、数千万回後に変化する可能性があります。 糖尿病の実験は、糖尿病の有効性を迅速に調整する必要があり、数が増大します。