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導入:タイプ1糖尿病の免疫の起源
タイプ1糖尿病(T1D)は、インシュリンプロダクティブβ細胞の選択的破壊によって特徴付けられる自己免疫状態です。タイプ2糖尿病とは異なり、インシュリン抵抗、T1Dが免疫システムが体自身の組織を誤って攻撃するときに、症状が現れる前に数年が始まるプロセスが現れます。早期および正確な診断は、糖尿病症(DKA)を防ぎ、免疫疾患の疾患を予防し、遺伝子検査を予防する必要不可欠です。
T1Dのグローバル発生率は、世界中で病気にかかわる推定1.1万人の子供と青年を増加させ続けています。経済の負荷と健康への影響は、早期に公衆衛生上の優先順位を調べることです。HLAのタイピングは、多くの場合、Autoantibodiesが出現する前に、スクリーニングプログラムと予防研究の基礎をつくっています。
HLAのタイピングとは?
HLA はヒトの白血球抗原遺伝子の変形を識別します。, 人間の主要な彼と互換性の複合体をエンコードします。 (MHC). これらの分子は、ほぼすべての核細胞の表面に座って、免疫認識に集中しています: 彼らは、病原体や自己タンパク質から T 細胞にペプチドの破片を提示します。, 適応免疫反応をオーケストラ. T1D では、特定の HLA の変異体は、異種が異種から自己抗原発を自己免疫細胞に認識するために免疫システムを前方体を発します。, 異物は、異物細胞を異物から異物攻撃します。
HLA 型付けは、シーケンス固有のオリゴナクルトプローブ(SSOP)、シーケンス固有のプライミング(SSP)、または次世代シーケンスシーケンスシークエンシング(NGS)などの技術を使用しています。 モダン NGS ベースのタイピングは、T1D における正確なリスク評価のために不可欠である高解像度アレルレベルデータを提供します。 臨床的に、I(HLA‐A、‐B、‐C)およびクラス(HLA-D-C)をクラスに分類し、HLA-D-QR-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-
低解像度と高画質のタイピングの違いを理解することは、臨床医にとって不可欠です。低解像度のタイピングは、広範なセロロジックの等価(例えば、DR4)を報告するだけでなく、高解像度タイピングは特定のアレル(例えば、]DRB1*04:01)を識別する高リゾルタイピングとの違いを意味します。この区別は、高リスクと中立的な保護の異なるリスクと異なる種類の異なるリスクと異なる種類の異なるリスクと異なるリスクの差を意味することができます。
型糖尿病におけるHLAの役割
遺伝子と疫学的研究は、T1Dの有力リスクの約40～50%の染色体6p21アカウントのHLA領域が確立する。最も一貫した組織は、 ]HLA-DRB1、[[FLT‐:2]] - DQA1]、および - DQB1 - [FLT:] - - - - [DRB] - [DRB] - [DRB] - [DRB1[[[FLT - [[FLT - [DRB] - [DRB] - [DRB] - [DRB] - [DQ&D] - [DRB] - [DRB] - [DRB] - [DR - [DR - [DR - [DR - [DR - [DR - [DRB] - [DRB] - [DRB1 - [DR - [DR - [DR - [DR - [DRB] - [DR - [
HLAの変異剤が感受性を高める方法
HLA-DQ分子の構造的特徴は、高リスクアレルによってエンコードされ、T細胞に提示された自己ペプチドの反復に影響を及ぼします。例えば、DQ8分子は、ペプチドの9位置でプロリンを支持する特定の結合ポケットを持っています。これは、プレプロインシュリンやグルタミン酸デカルボキシルゼのようなキーベータ細胞オートアレイゲンで見つかったモチーフです。この優先的なプレゼンテーションは、Terre TALT1、およびTALTELL1FELL(自己免疫細胞)をターゲットに表示するオートマルティゲンを促進します。
最近の研究では、分子機構がペプチドの提示を超えて拡張されることが確認されています。 いくつかの高リスクHLAの変種は、自動反応性T細胞が免疫開発中に削除をエスケープできるようにします。 他の人は、HLA分子の発現レベル自体に影響を及ぼし、リスクの増加による高い表面密度の相関性を高めます。 これらのニュアンスは、特定のアレルが中立または保護中である間、なぜ特定のアレルが優勢なリスク要因であるのかを説明しています。
HLA協会の人口多様性
DR3とDR4ハプロムナートは、カカカイザーンのドロタイプが似ていますが、他の人口は異なるリスクプロファイルを示しています。 東アジアでは、DR4サブタイプ(特にDR4-DQ4)とDR9-DQ9はより一般的です。 アフリカは、DR3やDR7の組み合わせを含むリスクハプロムの多様性を大きく表示します。 保護アレルも異なる: DQB1*06 人口は、HLA:[F]が、より厳しい状況下にあるように、HLAは、より詳細な範囲で、より詳細な情報を参照する必要があります。
これらの民族の格差は、多様なゲノムデータベースの必要性を強調しています。 []]JDRF]]]および他の組織は、人口のHLAの変動をマッピングするために、グローバルコンソーシアをサポートし、リスクアルゴリズムが世界中で公平かつ適用可能であることを確認しています。
遺伝的素因:家族の歴史を超えて
T1D の個人の最初の度親戚は、一般的な人口の 0.3-0.5% と比較して、疾患を発症する 5-15% の寿命リスクを持っています。 HLA のタイピングは、家族の中で最高の遺伝的感受性を持つ人々 を識別することができます。高リスクハプロムと共有する兄弟は、30-40% に近づいているリスクを持っています。 のような大規模なスクリーニングプログラム]若い (TEDDY) [FLT] 臨床検査の対象者をトリガーする [FLT] および [FLT] は、高レベルの臨床検査を検査する可能性がある [FLT] [FLT] を検査する [FLT] [F] と [F] 試験] 試験は、 に合格する可能性があります。 [FLT: [F] [FLT: [F] [F] または [F] [F] または [F] [F] [F] または [F] または [F] または [F] 試験は、 試験を検査対象物質を検査対象物質を検査対象を検査対象を検査対象に、または [F] [F] [F] [F] [
低い浸透および付加的なマーカーの必要性
リスクは、高リスクHLAハプロロタイプを持つほとんどの個人はT1Dを開発しません。 DR3 / DR4遺伝子型進行で臨床疾患にのみ3〜7%が増加します。 HLAタイピングが分離で診断されていない低浸透下スコアは、抗体プロファイリングと臨床的に有用な代謝検査と組み合わせなければならない強力なリスクストラテライズツールです。 HLAと非HLA遺伝子の相互作用は、LTF[F]と[F]は、なぜですか? [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F]] [F]] [F] [F]] [F]]] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F] [F
種別1糖尿病の病態
2015年、JDRF(JDRF)、内分泌協会、American Diabetes Association(American Diabetes Association)は、HLAリスクを融合したT1Dのステージング分類を提案しました。 ステージ1は、多発のアイレットオート抗体とノルモグリセミア、ダイ糖血症による複数のオート抗体、および臨床発症によるステージ3の2によって定義されています。 HLAタイピングは、ステージ1と2の個人を識別するのに役立ちます。 臨床検査や試験の段階の予防および試験の段階の試験の試験を有効化したり、または試験の試験の段階を有効化したりすることができます。
診断におけるHLAタイピングの予測値
臨床的慣行では、T1Dは、多重症、多重症、無機体重減少、および高血糖およびケトンリアなどの実験室の調査結果に基づいて診断されます。しかし、非定型機能(例えば、負のオート抗体、インシュリン依存症)を持つ成人のオンセット糖尿病などのあいまいな症例では、HLAのタイピングは、他の形態からT1Dを区別するのに役立ちます。
オート抗体検出でHLAを結合
T1Dの進行のための最も強い予測モデルは、アイレットのオート抗体の測定とHLAのgenotypeを結合します:インシュリンのオート抗体(IAA)、グルタミン酸のデカルボイラーゼ抗体(GADA)、インシュリンマによって評価される抗原2 - オート抗体(IA2A)、および亜鉛トランスフォーマー8オート抗体(ZnT8A)。 それ以外の場合は、HLAの高リスクおよびZnT1の試験を増加させると、ZnT8Aは、テストを2つのテストを試みる必要があります。
事例: 典型的なプレゼンテーションでHLAタイピング
35歳児の患者は、軽度の高血症、肥満なし、およびT1Dの家族歴で提示します。初期のオート抗体検査はマイナスです。 HLAタイピングは、DS3 / DR4の異性性性ゴジリティを明らかにし、膿性オート抗体にもかかわらず、自己免疫糖尿病の診断を強力にサポートします。最大10%の症例で見られる現象。 この結果は、潜在的な評価およびHLAの試験を防止するために、さらなる専門家センターに継続インシュリン療法と紹介を正当化し、このクラスを研究から保護します。
患者・研究者のインプリケーション
患者様・家族様へ
一つ知っている HLA ステータスは、監視戦略を通知することができます。 T1D の子供の親のために、別の子供が保護ハプロタイプ(例えば、DQB1*06:02])を運ぶことを知っていることは、不安を減らすことができます。逆に、高リスクの結果は、定期的なオート抗体スクリーニングを促します。TripleNet や FR1DA (ドイツ) などのプログラムは、遺伝的疾患の予防措置を伴って、遺伝子の危険性を予防するという結果をもたらします。
研究者向け: 予防と治療のロック解除
HLA のタイピングは、臨床試験に不可欠です。ランドマーク ]Teplizumab 予防試験 (2019)は、HLA と autoantibody の両方のステータスで定義されたステージ 1 T1D で高リスクの親戚を登録しました。この研究は、疾患の修正経路に関する 2 年間の臨床オンセットの遅延を実証しました。HLA ガイド療法が免疫療法に注入できるかどうかを調べ、HLA は、HLA の早期に特定の薬を処方する危険を事前に確認します。
[UK Biobank]や[]]NIDDKリポジトリは、HLAデータを縦方向の結果と遺伝子型をリンクし、特定のハプロタイプがオンセットで年齢にどのように影響するか、ベーターセルの低下率、およびnephropathyやretinopathyなどの合併症のさらなる合併症を調べるために使用されます。 そのような状況は、HLAの状況を分析するためにより迅速に変化する可能性があることを明らかにする。
疾患のサブタイプをクリアするクリティカルな役割
HLA の型付けは、MODY(成熟オンセットの糖尿病)や、リーン個人で2型糖尿病から T1D を区別するのに役立ちます。2022 件の研究では、 糖尿病性]] で公表された 2022 件の研究では、研究者は、HLA リスクスコアを診断アルゴリズムに組み込むことで、若い成人で 15% の誤分類を削減しました。この精度は、または薬物使用などの不適切な治療を避け、または自動調剤を防止し、病気を予防します。
HLA Typingのメソッド: 生理学的から次世代へ
歴史あるHLAは、アオティエラのパネルを使用して、病理学的アッセイに頼りにしました。これらは低解像度であり、多くのアレルレベルバリアントを区別できませんでした。2000年代以降、分子方式は、最初のPCR‐SSPと、シーケンス固有のプローブとリアルタイムPCRが、---カム規格に準拠しています。今日、次世代シーケンスシーケンス(NGS)は、最高解像度を提供し、HLA遺伝子全体を同時にシーケンスし、すべての遺伝子を識別し、すべての遺伝子を識別すると同時に、N-GS-S-S-S-を識別するすべての遺伝子は、ますます。
標準化・品質保証
HLA 型研究所は、組織が「]]」のような有能な試験プログラムに参加しています。ヒストコパチビリティと免疫遺伝学(ASHI)または免疫遺伝学(EFI)の欧州連合(EFI)。 T1Dリスク評価では、T1D リスクに関するガイドラインは、<DRB1]、 :4QA]:4D 臨床検査(HLAF)、および [FLT]:4] および [FLT] が、および [FLT] が、および [F] が、および [F] の対象の長期間の医療施設は、または [[FLTF] または [[FLT] または [[F] または [[F] または [[F] または [F] または [[F] または [[F] または [[F] または [[F] または [[F] または [[F] の対象の対象の対象の対象: [[F]
通訳の決断のレベル
台風の被害は、高等度(高等位)、高等度(高等位)、高精細(高等位)、高解像(高等位)、高解像(高等位)、高解像(高解像)、高解像(高解像)、高解像(高解像)、高解像(高解像)、高解像(高解像)、高解像(高解像)、高解像(高解像)、高解像(高)、高解像(高解像)、高解像率(高)、高解像)、高解像)、高解像(高)、高解像)、高解像(高解像)、高解像)、高解像)、高解像率(高解像)、高解像)、高解像率(高解像率(高解像率(高)、高解像)、高解像)、高解像)、高)、高解像率、高解像)、高(高解像率、高解像度(高解像)
制限事項と倫理的考慮事項
パワーにもかかわらず、HLA のタイピングは重要な制限があります。 浸透が低く、高リスクの結果は不必要な恐怖や誤った安心を引き起こす可能性があります。 保護アレルは免疫を保証しません。 T1D の小数の割合は、保護ハプロタイプで発生し、他の遺伝子(例えば、インシュリン遺伝子VNTR、]PTPN22[FLTLT][FLT][FLT]:[FLT]、および[FLT][F]:[FLT]:[F]]]、および[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[
倫理的問題は、事件の発見を扱うことを含みます. 例えば, HLA‐B27テスト (無脊椎炎と関連した) 不変な報告されるかもしれない. 遺伝カウンセリングは、テストの前と後、特にマイナーがスクリーニングされるとき、テスト後に必須である. 世界保健機関]]と糖尿病の基礎は、遺伝子スクリーニングは、研究のコンテキストでのみ提供されなければならないことを強調し、または臨床利益にリンクされたとき, そのような証拠の予防措置の有効性などの.
心理社会的影響
遺伝的リスクを知ることは、精神的健康と家族的ダイナミクスに影響を与えることができます。 TEDDYコホートの研究は、高リスクの子供が不安を報告する両親が、これはしばしば適切なカウンセリングで時間をかけて減少することを意味します。 逆に、低リスクの結果は、早期発見のための逃された機会を引き起こし、警戒につながる可能性があります。 ヘルスケアプロバイダーは、HLA検査を提供するときに、これらの要因のバランスをしなければなりません。 アメリカン糖尿病協会は、小児におけるHLAベースのスクリーニングは、小児における糖尿病対策の標識に関する教育を伴うことをお勧めしています。
アクセスにおける健康障害
HLA のタイピングへのアクセスは地域や社会経済の状況によって変わります。低資源の設定では、コストは障壁を残します。しかし、例えば、いくつかの国際取り組み()、国際糖尿病連盟[])、基本的な糖尿病ケアパッケージに遺伝子スクリーニングを組み込むように取り組んでいます。乾燥血斑を使用して人口ベースの新生児スクリーニングは、フィンランド、ドイツ、カナダでパイロットされ、HLA をユニバーサルタイピングする目的で、早期に利用できる子供を識別するために、HLA を識別するために利用可能なすべての人脈動を構成する目的で作成する目的で行われます。
今後の方向性
HLA 型を組み込む多発性リスクスコア(PRS)は、HLA 型と並んでいる非HLA型を組み入れ、予測を改善しました。大型HLAデータセットで訓練された機械学習モデルは、早期免疫調節療法療法で恩恵を受けることができる、非常に高いリスク(例えば、>50% 10年)で個人を識別することができるでしょう。
HLA‐ペプチドテトラマー技術は、糖尿病関連エピトップスに特異なっている自動反応性T細胞の検出と活性化を可能にし、治療反応の早期診断とモニタリングを可能にします。HLA型乾燥血斑を用いた人口減少‐ワイド新生児スクリーニングは、フィンランド、ドイツ、カナダの部分でパイロット化されています。このようなプログラムがDKAの発生率を劇的に減らすことができれば、このプログラムでは、DKA-aの学習をDiaes Care[FLT][FLT]を[FLT]に変換する[F][FLT]を[F]に変換する]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F
電子健康記録との統合
HLA のタイピングはより一般的になります, 決定支援ツールで電子健康記録に結果を統合することは、高リスク遺伝学患者が軽度の高血糖を開発するときに臨床医に警告することができ, 早期のオート抗体検査を促す. この積極的なアプローチは、遺伝子リスクと臨床行動の間のギャップを閉じる可能性があります. 学術医療センターでのパイロットシステムは、既に自動アラートは、初期自動自動抗体スクリーニングの率を増加させることが実証されています 35% リスクの人口で.
新興防止戦略
Teplizumabを超えて、いくつかのHLAガイド防止戦略は調査中である。 経口インシュリン試験は、高リスクHLAとオートアンティボダイと相殺許容を誘発することを目的としています。 HLAにマッチしたペプチドのエピトープを含むワクチンは、第2相臨床試験にあります。 究極の目標は、個々のHLA定義リスク軌跡に基づいて、適切なタイミングで適切な介入を提供することです。 精密薬として、HLAに有効な抗ピンチは、遺伝子組み入れを予防する危険性を伴います。
コンテンツ
HLA 型は、型 1 糖尿病の診断、予測、および研究の基本的なツールを残します。それは、自己免疫リスクが構築される遺伝子フレームワークを提供します。家族から予防試験の設計にすべてを指導します。スタンドアローン診断テストではなく、Autoantibody と代謝プロファイリングによる相乗効果は、現代の糖尿病ケアに不可欠です。技術が向上し、コストが減少すると、HLA 型は、糖尿病プログラムの定期的なコンポーネントになる可能性があり、これは、臨床検査の段階から、臨床検査の段階を切る前に、この疾患を切るの目標は、単に理解することではありません。