生体関節膵臓装置の開発は、タイプ1糖尿病の治療における有望なフロンティアを表しています。この条件に住んでいる何百万人もの人々のために、血糖モニタリング、インシュリン注射、および低血糖または高血糖の一定の危険性は、排出し、危険である可能性があります。伝統的な膵臓または隔離は、機能的治療を提供することができますが、これらのオプションは、ドナー不足や免疫組織の変容を伴うために、これらのオプションは、免疫組織の方向を変化させるための重要な要素です。

生体的膵臓装置とは何ですか?

バイオアートフィニシャル膵臓装置は、通常、インシュリンセクレティングセル - 合成材料と頻繁に電子コンポーネントと血液グルコースを自律的に調整するハイブリッドシステムです。 コア原則は、ユーザー介入を必要としないインスリンの継続的なフィードバック制御供給を提供することです。 完全に機械的な人工膵臓とは異なり(連続グルコースモニター付きクローズドループインスリンポンプ)、生物的レベルの生物学的レベルの生物学的レベルは、適切に生きた細胞を生成し、植物学的レベルの生物学的レベルの生物学的レベルの研究を研究する。

生物的空間のパンクレアの成分

典型的なバイオアートフィニシャル膵臓は、次の3つの主要な要素で構成されています。

  • [インシュリン生成細胞: これらは通常、寄贈されたヒト膵臓からの入口細胞ですが、幹細胞、動物源(xenotransplantation)、または遺伝的に設計された細胞線から得られることもあります。 これらの細胞は、グルコースが高くなると、グルコースが弱くなるときに分泌を抑えることによって周囲のグルコースレベルに反応します。
  • カプセル化材料:[]]]細胞は、受信者の免疫システムからそれらをシールドする半透過性膜内で封じられています。抗体、T細胞、およびその他の免疫成分による攻撃を防ぐため、グルコース、インシュリン、酸素、および栄養素が通過できるようにします。 これは免疫抑制薬の必要性を避けます。
  • [] 移植プラットフォーム:[]] カプセル化されたセルは、マクロスコープチャンバー(フラットシートまたはチューブ)またはマイクロスコープカプセルとして配置することができます。一部のデバイスには、外部監視用の統合されたグルコースセンサーまたは無線通信モジュールも含まれています。

カプセル化の種類

カプセル化戦略は、マクロカプセル化とマイクロカプセル化の2つの広いカテゴリに分類されます。マクロカプセル化では、複数のセルが単一のチャンバーまたは足場内に設置されます。このアプローチは、必要に応じて簡単に検索でき、酸素供給を改善するために血管化することができます。例えば、バイコートPEC-Directデバイスは、多孔膜が直接血管を増殖させ、数千万個の細胞が保護する、および、PEC-Encapは、このようなカプセル化剤を、より少なくするなどの抗がん剤を含有する。

生体関節膵臓の働き方

生体関節膵臓の生理学的機能は、β細胞の固有の能力に依存して、GLUT2トランスポーターとグルコキナーゼ酵素を介してグルコース濃度を感知します。 血糖が上昇すると、ベータ細胞は数分以内にインシュリン分泌を増加させます。 カプセル封入膜は、デバイスとインシュリンの急速な拡散を血液流に許さなければなりません。 ほとんどのデバイスは、注入されたサブスプリートされるように設計されており、体内には、体内に十分な粘液や粘液が及ぶことがあります。 体内には、体内には、体内には、体内には、体内には、または体内には、体内には、体内には、または体内には、体内には、または体内には、体内には、または体内には、または体内には、体内には、または体内には、または体内には、または体内には、または体内には、または体内には、または体内には、または体内には、または体内には、または体内には、または体内には、または体内には、または、または体内には、または体内には、または体内には

一部の高度なプロトタイプは、別の酸素生成層を組み込んだり、酸素キャリアを使用して細胞の生存性を維持したりします。 近年、研究者は、生理学的信号に反応する「スマート」材料を開発しました。例えば、グルコースレベルに反応したり、契約したりするハイドロゲルは、より迅速にインスリンを解放する。 これらの革新は、グルコースの上昇とインスリンリリースの間のラグタイムを短縮することを目指しています。

従来のトランスプラント上の利点

免疫抑制の排除

生体関節膵臓デバイスの最も重要な利点は、生涯免疫抑制薬を避けるための可能性があります。 全身膵臓移植または隔離移植は通常、強力な免疫抑制が必要です。これにより、感染、悪性症、腎毒性、およびその他の副作用のリスクが増加します。 体的に免疫システムからの移植細胞を隔離することにより、カプセル化は、現在、小児および小児に適用される小児および小児の転移を含む多くの人口にアクセス可能な治療を可能にします。

ドナー不足の対処

ドナーパンクレアスの希少性は、主要なボトルネックです。 現在のアイソレットの移植は、故人ドナーから臓器に依存し、2,000未満の膵臓移植は、米国で毎年実施されます。 生体認証装置は、幹細胞由来のベータ細胞(幹細胞由来の細胞、またはSC-隔離)、遺伝子工学的タンパク質の豚肉または胎児細胞が、これらの細胞を大量に処理できる限りの代替細胞ソースを、または体内に変える可能性があります。 むしろ、これらの細胞が、これらの細胞を大量に処理できる限り、または体内に処理できる限り、または体内に処理することができます。

最小侵襲的インプラント

全身膵移植は、血管合併症、接脂性膵炎、および拒絶を含む重要な罹患率を有する主要な外科的処置です。 点入口移植は、より少ない侵襲的(ポータル静脈への注入)ですが、それはまだ開口部を必要とし、出血やポータルの高血圧などのリスクを運ぶ。 ほとんどの生体関節膵臓装置は、単純な皮下注射または局所的な治療を低下させるか、または局所的な治療を抑制する可能性がある。

生活の質とメタボリック制御の改善

A fully functional bioartificial pancreas would provide glucose-responsive insulin delivery around the clock, freeing the patient from the constant need to calculate insulin doses, count carbohydrates, and anticipate exercise or stress events. Studies of islet transplantation have shown that successful grafts lead to insulin independence and normalization of HbA1c. The bioartificial approach aims to achieve similar metabolic outcomes while eliminating the need for immunosuppression, potentially offering a net improvement in quality of life.

現状の課題と障壁

酸素供給と細胞の可燃性

最も重要なハードルの1つは、カプセル化された細胞に十分な酸素の配達を保証することです。 ネイティブの膵臓では、アイレットは毛細血管の密なネットワークから酸素を受け取ります。 カプセル化された細胞、特に大きなチャンバーに配置されたものは、約200〜300マイクロメートルの深さに限られている拡散だけに依存します。 堅牢な血液供給なしで、デバイスの中心の細胞は数週間以内に低酸素化され、数か月以内に死ぬことができます。 研究者は、このような細菌を分離したり、バイオマスを生成したりするなどの要因を克服したりします。

免疫反応と線維症

カプセル封入しても、異物反応は問題を引き起こす可能性があります。免疫システムは、デバイス自体を攻撃するかもしれません。これは、グルコースとインスリンの拡散をさらに制限する密なコラーゲンカプセルです。多くのマイクロカプセルで使用されるアルギン酸塩は、より新しい化学的に変更されたアルギン酸塩(例えばトリアゾール変更アルギン酸塩)が動物モデルの線維化反応を低下させることを示しています。同様に、動物実験装置およびタンパク質の活性化は、長期的に使用されるかかかわらず、マクロファーマジネーションは、マクロファーマジキュアミン酸を低減します。

グルコース規則の精密

カプセル化されたベータ細胞は、その本質的なグルコースセンシング能力を保持しますが、遅延する可能性があります。 自然アイレットでは、イントラ・アイレット通信と急速なマイクロ循環は、迅速な対応を可能にします。 人工装置では、グルコースの拡散をカプセルおよびインシュリンアウトすることができます、潜在的にポストプルガングリセミアを引き起こします。 さらに、生存可能なβ細胞の総数は慎重に較正する必要があります。 いくつかの酸化物は、細胞を増殖させるか、またはそれらが不適切な反応を増加させるには、細胞の細胞を増殖する可能性があります。

長期耐久性と反復性

理想的には、生物的動脈性膵臓は、交換なしで何年も機能するでしょう。しかし、ベータ細胞は有限の寿命を持ち、アポトーシスや排気を時間をかけて受ける可能性があります。カプセル封入材料は劣化したり、浸透性が低下したりする可能性があります。デバイスが故障した場合は、特に腫瘍性または問題になる可能性がある生きた細胞が含まれる場合、それは再帰的でなければなりません。マクロカプセル化装置は、手術を除去する方が簡単です。特に、それらは、より悪性が困難である場合は、それらはより厳しい。

セルソース: ドナーから幹細胞へ

生体関節膵臓の理想的なセルソースは、十分に利用可能である, 安全, 耐久性, グルコースレスポンシブ, 両方のインスリンや他のホルモンを生成することができます (例えば, グルカゴンとソマトスタチン) 精密なグルコース制御. 重症の人間のアイレットは、金規格であります, しかし、供給は厳しく限られています. 研究者は、いくつかの選択肢を追求しています.

幹細胞由来のベータ細胞

ヒト胚細胞(hESC)および誘発性分泌幹細胞(iPSCs)は、インシュリン生成細胞に区別することができます。ViaCyte社は、インプラント細胞を注入した後に機能ベータ細胞に成熟するhESCから膵プロジェニト細胞を開発した。そのPEC-Encap装置は、非多孔膜を使用し、初期の臨床試験を完成させ、インシュリン生成(C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-Encapes-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-

ゼノトランスプラント

豚は、同様のブドウ糖規制を持っているので、Porcineは有望な選択肢であり、それらの小冊子は、多数の数で分離することができます。 主な障壁は、α-Galのエピトープに対する前例の抗体によって媒介される過度の拒絶反応です。 遺伝子組み込まれた豚はα-Gal(例えば、GTKO豚)を欠いて、人間の免疫保護タンパク質を発現することは、拒絶を大きく減らすことができます。 このようなオオシミは、遺伝子組み込まれた結果が、ロシアでは、遺伝子組み込まれているが、遺伝子組み込まれていると、彼らは、遺伝子組み換えに関与しているか、遺伝子組み換えに関与しています。

β細胞ラインをイモータライズ

科学者たちは、文化の中で無期限に拡張することができる、偶発的な人間またはマウスのベータ細胞ラインを開発しました。マウスインシュリンマ(MIN6)細胞ラインは、しばしば研究で使用されますが、腫瘍学の潜在能力は、細胞が制御不能に成長し始めると活性化することができる自殺遺伝子と結合しない限り、臨床使用のために不向きになります。エンデックβH1などのヒトベータ細胞線は、フランスのバイオテクノロジー会社から入手可能です。それらは、さらに、生理学的安全が必要です。

臨床試験と現実世界的進歩

複数の人間の試験が完了するか、または進行中です。マクロカプセル化された装置の最初の臨床試験はViaCyteによって行なわれました:PEC-Encap (VC-01)装置はタイプ1の糖尿病の患者で潜水的に注入されました。結果は、細胞が数か月間生き残ってC--ペプチッドを産生することを示しましたが、装置は低酸素症による細胞の死を防ぐ蒸気を非孔質な膜が、発生します。従って、PEC-C----ペプチッドは、ある特定の細胞が、ある特定の細胞が、またはそれによって作り出されるようにより多くの細胞を増加させます。OVCC-C--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

マイクロカプセル化試験も実施されています。同社のリビングセルテクノロジー(現Diatranz)は、ニュージーランドとロシアでヒトの患者にカプセル化された新生児オオオナタルオリンシスを試験しました。一部の患者は、インシュリンの要件を減らし、長期生存が限られているにもかかわらず、血糖安定性を改善しました。 最近では、ダイベレス研究所(DRI)の研究者は、オメンタルに注入され、現在臨床検査結果が認められている「生物学的ハバファフォールド」を開発しています。 早期に、バイオマスキュアは、生物学的検査結果が認められています。

具体的な試験の詳細については、 [] 臨床実験.gov データベース] および [ の出版物を参照してください。 糖尿病研究所 ].

テクノロジーとの統合

純粋に生体的膵臓とハイブリッドクローズドループシステム間のラインは、ブルーリングです。 一部の次世代デバイスには、連続グルコースセンサーとワイヤレストランスミッタが組み込まれています。 たとえば、デバイス内のアイレットは、リアルタイムグルコース読み取りに基づいてインシュリンデリバリーを調整する外部アルゴリズムによって補うことができます。特に、セルラーコンポーネントが反応する速度が遅い場合。 そのような「バイオニック」パンクレアは、バイオリンのデバイスとバイオリンの動作を組み合わせることにより、他のデバイスや酸素の維持速度を低下させることができる(電子タバコの維持)、および電子タバコの維持を低下させることができるなどの機能も必要です。

カプセル化されたグラフの無線監視

1つの課題は、注入されると、細胞の生存率が直接観察できないことです。いくつかのグループは、移植性健康の指標として、酸素消費量、インシュリン解放、または細胞代謝を測定するインプラントセンサーを開発しています。ワイヤレスインターフェイスは、このデータを外部受信機に送信することができます。これにより、新しいデバイスを注入したり、薬物を調節したりするなどの早期介入ができるようになります。

未来の方向と革新

3Dバイオプリンティングとティッシュエンジニアリング

3Dバイオプリンティングを使用して、研究者はベータ細胞、内膜細胞(血管形成を促進する)を含む足場細胞を作成でき、細胞のマトリックスコンポーネントをサポートすることができます。この目標は、注入することができる完全血管系オルガノイドを構築することです。バイオプリンティングは、さまざまな細胞の種類と血流のためのチャネルの作成の正確な配置を可能にします。まだ前臨床段階では、この技術は、疫病装置が現在のデバイスを傷つける拡散限界を克服することを約束します。

免疫の蒸発のための遺伝子の編集

CRISPR‐Cas9遺伝子の編集とカプセル封入の組み合わせは、強力な相乗効果をもたらします。幹細胞は、主要なヒトコパチビリティコンプレックス(MHC)クラスIとIIクラス分子を削除し、PD‐L1などの免疫調節因子を発現するために編集することができます。これらの「対称」細胞は、免疫認識の危険性や自然キラー(NK)細胞からの攻撃の危険性が残っているが、あらゆるカプセル化せずに使用することができます。免疫細胞の中に置かれると、より長い細胞が、そのような細胞を保護することができます。

代替インプラントサイト

亜cutaneous スペースは最小限に侵略的であるので魅力的ですが、それはほとんど血管拡張性が悪いです。 不完全な空間はより優れた栄養素の供給を持っていますが、限られた酸素と線維症の潜在的な可能性があります。 有望な代替物は、軟骨、容易に腹腔鏡下にアクセスできる高度に血管化された脂肪組織です。 軟骨法を使用した臨床試験は、アイレットの優れた凝集を示しています。 もう1つは、アミノ酸またはアミノ酸下層の細胞下で、より免疫組織が形成されるか、さらには、免疫細胞下層の細胞下にあるか、より複雑な細胞下層の細胞下にあるか、または、または免疫細胞下層の細胞下にあるか、または免疫組織です。

グルカゴン・Secreting Cellsの組み込み

タイプ1 糖尿病は、ベータ細胞だけでなく、すべてのアイレット細胞タイプの破壊から結果をもたらします。 理想的な装置には、アルファ細胞がグルカゴンを生成し、低血糖症を防ぐことができます。 一部の生体的膵臓は、アイレット細胞の混合物を含み、または異なる細胞タイプの共同培養を可能にするように設計されています。 アルファ/ベータ細胞デバイスと動物における予備的な研究は、より良い相殺と低血症を示しています。

経済・規制の検討

市場への生体的膵臓をもたらすことは、科学的成功だけでなく、規制機関による有利な経済と経路を必要とします。特に、過給幹細胞から派生した場合には、製造のカプセル化された細胞のコストは、現在非常に高いです。これは、患者ごとに数千ドルの推定10分の1です。スケールアップと自動化は、コストを削減するために必要なものです。FDAのような規制機関は、既存の医療機器と既存のフェーズを組み合わせる「デバイスベースの組み合わせ製品」のフレームワークを作成しました。さらに、FDAは、長期的には、より詳細な試験機器が承認されるようにします。

これらの組み合わせ製品に関するFDAガイダンスの概要については、【] FDAコンビネーション製品ページを参照してください。

コンテンツ

生体的膵臓装置は、タイプ1糖尿病の治療における本物のパラダイムシフトを表しています。 生体細胞の生理学的知能を活用し、エンジニアリング材料で免疫システムからそれらを保護することにより、これらの装置は、100万人の患者のために永続的な、インシュリンフリーの存在を提供する可能性を持っています。 従来の全器または隔離の移植に対する利点 - 免疫抑制の排除、事実上無制限の細胞供給、および最小限の侵襲性物質が、はるかに多くは、これらの問題に対する影響が重要であり、この傾向は、より著しい、長期的かつ重要な問題が起こります。

現在の臨床試験は、幹細胞の差別化、遺伝子の編集、バイオマテリアル、およびデバイス工学における重要なデータと革新を生成しています。 公共および民間のセクターからの持続的な投資により、臨床的に承認された生体的膵臓は、次の10年間で入手可能になる可能性があります。 世界的な糖尿病コミュニティのために、これは単なる増量改善ではなく、変化する飛躍を表します。毎日のインシュリン注射が単一のインプラントによって絶えず交換され、代謝を継続的に回復する世界。

最新開発に更新されるためには、【】JDRF(Juvenile Diabetes Research Foundation)のウェブサイト[]は、機械的および生物的プラットフォームを含む人工膵の研究の包括的な概要を提供しています。