糖尿病患者における非アルコール脂肪肝疾患(NAFLD)を改善する経口Semaglutideの可能性

非アルコール脂肪肝疾患(NAFLD)は、世界中で最も流行している慢性肝疾患の1つです。 型2糖尿病の個人にとって、糖尿病患者の最大70パーセントがNAFLDの程度を持っていること、そして、その予防接種は、細胞内における過剰な脂肪蓄積によって特徴付けられ、非アルコール性皮膚炎(NASH)、線維症、および癌性疾患の症状が増大する可能性があります。 がん、およびがん性疾患は、がん、がん、およびがん性疾患およびがん性疾患の症状が増大症、およびがん性疾患の症状が増大する可能性があります。

糖尿病の経営への影響とNAFLDの理解

NAFLDは、重要なアルコール消費によって引き起こされるものではない肝臓の状態のスペクトルを伴います。 透磁率は肝硬変症です。 脂肪は5パーセント以上の肝臓体重を増加させます。 その良性形態では、単純な発熱症は安定しているかもしれませんが、患者の実質的なサブセットでは、炎症と肝細胞の傷害が発症します。 NASHは線維症を加速し、肝硬変および肝障害につながることができます。 状態は、中央の退管症を発症させ、肝硬変を発症に関与させない、中枢症および肝障害を引き起こす可能性があります。

疫学と臨床負担

世界的なNAFLDは、一般的な人口の25〜30パーセントに影響を与えます。 2型糖尿病のそれらの中、速度は55〜70パーセントに上昇します。 関係は二方向性です:NAFLDは、インシュリン抵抗を悪化させ、血糖制御をより困難にし、糖尿病の悪化は脂肪蓄積と炎症を増加させます。 両疾患患者は、心臓疾患(CVD)、慢性疾患、および全体的な死亡率のリスクの増加に直面しています。 実際には、NAFLDは、肝臓の肝疾患の増殖因子を克服する患者は、NAFLDは、毎年100億人を超える患者です。

糖尿病の外傷への影響

NAFLDは、糖尿病のケアをいくつかの方法で複雑にします。 上昇した肝臓の酵素、特にアラニンのaminotransferase (ALT)は、グルコース代謝を妨げる進行中の肝炎を示し、経口性血漿薬の有効性を低下させる可能性があります。 高度な線維症の存在は、低血症および心臓血管の悪い結果の高いリスクに関連しています。 NAFLDは、単に糖尿病の検査や診断薬の検査にのみ適用されません。 糖尿病の検査は、糖尿病および糖尿病の検査の検査の検査の検査の検査の検査にのみ適用されます。 [FLTFLT:]

NAFLDの現状管理:制限とアンメットニーズ

最近まで、NAFLDのケアの基準はライフスタイルの変化をしています:7～10パーセントの減量、栄養的変化(例えば、地中海ダイエット)、および身体活動の増加。これらの介入は、肝臓の脂肪を減らし、組織学を改善することができますが、長期的に維持することは困難です。薬局は限られています。ピオグリタゾン(アゾリジンジオン)とビタミンEはNASHの利益を示している間、それらの使用は副作用によって消耗されるが、ビタミンEは、ビタミンEが長期的にはビタミンE(ビタミンE)、ビタミンEが不足している可能性があります。

薬物はまだNAFLDまたはNASHのために特にFDAの承認を受けていません。 このギャップは、効果的で、十分に許容される治療のための緊急の必要性、特に糖尿病と肝臓病の両方に同時に取り組むべきものに焦点を当てています。 GLP-1受容体アゴニストを入力し、NAFLD病因に暗示されるいくつかの主要な代謝経路をターゲットにします。

セルマグルチド:注射から経口処方まで

Semaglutideは、IncretinホルモンGLP-1を模倣するGLP-1受容体アゴニストです。それはインシュリン分泌を刺激し、グルカゴンのリリースを抑制し、胃の空に遅れ、そしてsatietyを促進します。当初は週1回分分光注射として開発(ブランド名:糖尿病のためのOzempic、肥満のためにWegovy)、semaglutideは、血糖制御および皮脂質低下に対する有利な効果を実証しました。

経口処方: 利便性のゲームチェンジャー

2019年、FDAは2型糖尿病(第1経口GLP-1受容体アゴニスト)の経口セマド(Rybelsus)を承認しました。製剤は、吸収増強剤ナトリウムN-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリレート(SNAC)を使用して、ペプチドの全身的伝達を有効にします。SNACは、胃の前立腺の副分解から皮脂質を保護し、経口投与を促進します。 経口投与は、14mg-Falt-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-Fal-F

薬学・投薬戦略

経口皮脂質は、水(4オンス以上)の小さなシップと少なくとも30分前に、最初の食事、飲料、または他の経口薬を摂取しなければなりません。 糖尿病の最大の推奨用量は14 mgの日です。 臨床試験では、経口皮脂質が最大1.0〜1.3%減少し、26週間以上4〜6 kgの体重減少につながります。 重要なことに、全身の曝露は14mgの摂取量または、NASの摂取量が増加するという結果が、NASの摂取量が増加するの低下が、NASの摂取量が約0.5mgの摂取量が増加するという点で、および、この摂取量が増加する。

核種に対する経口殺虫剤の潜在的な利点:行動のメカニズム

NAFLDで血漿液を使用するための合理は、グルコース制御を超えて拡張します。 いくつかのメカニズムは、肝硬化症および炎症の病理学を直接ターゲットにしています。 最近の非臨床作業は、Kupffer細胞および肝微小環境内で直接の抗炎症作用および抗炎症作用を示唆する細胞のGLP-1受容体も識別しました。

  • の重量削減:] GLP-1受容体アゴニストは、食欲およびカロリー摂取量を減らすことによって、重要な減量を促進します。 控えめな5〜10%の体重減少でさえ、最大30〜50%の肝臓の脂肪を減らすことができます。 Semaglutideは、経口皮脂質を14mgで達成し、6〜12ヶ月以上で5〜6 kgの損失を達成する他のGLP-1アゴニストよりも大幅に体重減少を生成します。
  • [インシュリン感度:]を改良し、肝性ブドウ糖の生産を下げ、周辺グルコースの摂取量を高めることにより、血漿液は肝性デノボ脂質を誘導する多発性血症およびインシュリン抵抗を減らします。インシュリン感度を改善し、肝臓に無料の脂肪酸フラックスも低下させます。
  • 肝細胞の直接作用:[ 肝中のGLP-1受容体活性化が脂質合成を低下させ、AMPK信号による脂肪酸酸化を増加させ、酸化ストレスおよび炎症を減少させることを示す。 GLP-1は、脂質下垂体のオートファギーを促進する可能性がある。
  • 肝酵素の還元:[ 注射性皮質による臨床試験は、ALTおよびASTレベルにおける重要な減少を実証しています。これは、ベースラインから30〜40%まで減少する肝細胞傷害から発生します。経口皮脂は、PIONEERプログラムのポストホック分析における同様の酵素低下効果を示しています。
  • 心臓血管の利点:[セマルトルチドは、タイプ2糖尿病患者における主要な悪性心血管イベント(MACE)のリスクを低下させます。 CVDはNAFLDの死の主な原因であるため、これは重要な補助的な利点です。 SELECT試験(肥満のための週刊2.4 mg)は、減量の独立MACEの20%の減少を示した。

ナフLDとNASHにおけるSemaglutideの臨床証拠

ほとんどのデータは注射可能な皮脂質の研究から来ていますが、その発見は経口製剤に非常に関連しています。また、同じ有効成分と同等の曝露における同様の薬理的プロファイルを共有しています。最大のカボチャは、最も高い経口用量(14mg)が、0.5mg注射可能な線量のみを推定するということです。NASH分解能は、注射可能な週に0.4mg(より高い曝露)注射可能な用量で見られたが、経口投与は0.4mg以下です。 線量は、NASHは、0.5mg注射可能な用量よりも0.5mgの摂取量が0.5mg以上である必要があります。

注射可能なSemaglutideの主試行

ランドマーク LEADER 試験 は、血漿中の安全と利点を実証しましたが、特に肝臓の結果を調べませんでした。 しかし、サブアナライズは、ALT および gamma-グルタムイル転移(GGT) レベルの減少を示しました。 より直接的な証拠は、から来ています。 Newsome et al. (2021)[FLT および BIG3: が投与された場合には、NAS および PD (NAS) および PD (NAS) および PD (NAS) および PD) 投与された場合には、F) 投与は、F3 および 投与された患者は、NAS および 投与された。

  • 線維症を悪化させないNASH解像度: 0.4mg線量の患者の59%で達成されたとプラセボ(p<0.001)で17%。 0.2mg用量でさえ49%の解像度を示した。
  • 線維症の改善:[ より大きい割合は、少なくとも1つの段階の改善(22–24%対13%プラセボ)を示し、最も高い線量(p = 0.13)のために統計的に有意に重要ではないが、。 これは、血漿液がより長い治療や組み合わせ療法が著しい結果に影響を与える必要があることを示唆しています。
  • 肝脂肪含有量を削減: MRI-PDFFは、用量依存効果で、血漿中のグループで30〜40%の相対的な減少を示した。
  • 減量:]] 体重の13%の平均を失った患者は、体重(placebo:1%)。 体重減少は、NASH解像度に強く関連しています。

これらの結果は、NASHの皮脂質の有効性を強く支持します。 研究は、最も高い用量(14 mg)で皮下投与、経口皮下剤を使用して、0.5 mg注射可能な用量への同様の全身曝露を達成します。これは、有意な代謝作用を示した。 しかし、それは、ニューサムな試験で使用される0.4 mg注射可能な用量は0.5mg未満であるため、経口14mg曝露は大体比較可能である可能性があることに注意することが重要です。

経口セマジドおよびNAFLDに関するデータ

核種内経口血漿液の専用試験は進行中です。第2相研究(NCT04596592)は、MRI-PDFFの患者で測定された肝脂肪分(14 mgの日)の経口皮脂質(14 mg)の影響を評価し、型糖尿病およびNAFLDの患者で測定されます。 予備結果は、肝臓(EASL)2023議会の研究のための欧州連合(EASL)で示された結果は、腫瘍脂肪の有意減少を24週間後に示した(BO-10%-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L

また、リアルワールド観測データとポストホック分析(])から、PIONEER試験(オーラルセマチルドの3プログラム)が、ALTおよびGGTの一貫した削減を、さまざまな患者サブグループ全体で示しました。PIONEER 5(適度な腎障害を持つ患者)では、ALTは、ベースラインのversusから7.5 U / Lが減少し、さらなる効果を発揮しません。これらの効果は、保護します。

経口Semaglutide対NAFLDのためのその他のGLP-1アゴニスト

いくつかのGLP-1受容体アゴニストは、白化物およびexenatideを含むNAFLDで調査されています。 Liraglutideは、小さなフェーズ2試験(LEANスタディ)で、ナスの解像度は、プラセボの39%対9%で示しました。 しかし、血漿液は、より大きな体重減少と肝臓の組織学におけるより顕著な改善をもたらすようです。 経口製剤は、ピルの利便性を高め、長期の遵守を向上させる可能性があります。 頭皮下痢や免疫疾患に対する副作用は、または免疫疾患の低下を引き起こす可能性があります。

臨床医のための考察と実践的影響

NAFLDの経口セマル化物を受け取るべき誰?

現在の証拠に基づいて、経口セマルチドは、ダイエットと運動に補助剤として2型糖尿病のために示されます。 同時NAFLD患者の場合、それはいくつかの利点を提供します。

  • 血糖値低下症のリスクを増加させることなく、血糖値の制御を改善しました(硫酸またはインシュリンを使用していない場合)。
  • 肝硬化症を直接減らし、NASHを改善する重要な減量。
  • 初期データでサポートされている肝酵素や組織学における潜在的な改善。
  • 心臓血管のメリット、全体的な死亡リスクを削減します。

太りすぎや肥満(BMI ≥27 kg/m2)であるNAFLDおよびタイプ2糖尿病の患者は、高騰した肝臓酵素(ALT>30 U/L)を持ち、または心血管のリスク因子を持つ患者は理想的な候補です。経口性腺腫は、注射可能な治療法を開始したり、針葉を有する人にとって特に有用であるかもしれません。NASHおよび中毒性のある線維症を有する患者は、肝検査(F-F3)を阻害するのは、必ずしも必要ではないか、または、肝斑点検査を検査する可能性があります。

潜在的な欠点と副作用

経口皮脂質は制限なしではありません。 一般的な副作用は、胃腸症状(吐き気、嘔吐、下痢、便秘)を含むが、患者の最大5〜10%の中止につながることができます。 薬は、厳密な条件(高速、最小限の水、他の経口薬が30分以内に不便である)の下で服用されなければならない。 費用および保険の補償も障壁のままである - 経口皮脂質は、一般的には、NAF-PAG-MAGINZAGINZAG-AL の症状が認められている可能性があります。 それらは、NAFAL-FAGINZAGINZAGINAL-MAGINZAGINZAGINZAGAL - の患者に最も高い検査を受けているかどうかを判断する可能性があります。

戦略と監視の実行

経口皮脂質は、毎日3mgで開始する必要があります。 30日間に一度にGIの不耐性を最小限にし、毎日7mgに増加します。 追加の血糖制御が必要な場合は、用量は、別の30日後に14mgに毎日エスカレートすることができます。 14mgの用量は、試験で見られる用量応答性関係をNAFLDに好まれます。 監視には、HbA1cの定期的な評価、体重、腎機能(semaglutideは、重症検査結果が、または乳液検査後に半球状に使用されます)、または乳液状検査結果が30%以上であると考えられます。

未来の方向: 組み合わせ療法の一環として経口セマジド

NAFLD/NASHの多因子病因を与えられた組み合わせ療法は標準になる可能性が高いです。経口性腺は、次のような他のエージェントと対抗することができます。

  • FXRアゴニスト(例えば、obeticholic acid):)は、胆汁酸代謝と炎症をターゲティングする。 血漿液+肥満酸の組み合わせは、フェーズ2試験で探している。
  • PPARアゴニスト(例えば、elafibranor、saroglitazar):]インスリン感度と脂質代謝を改善。 サオロリタザール、デュアルPPAR-α/γアゴニストは、NASHのためのインドで承認され、GLP-1療法を補完する。
  • 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト(例、レセメチロム):]直接、肝脂肪酸酸化を増加させる。 ResmetiromはMAESTRO-NASHフェーズ3試験で正の結果を示し、セマジュルチドと組み合わせることができる。
  • [抗繊維薬(例、風光明媚薬、C-C化学療法受容体タイプ2および5アタゴニスト):[具体的に線維症を標的。

GLP-1 のアゴニストと他の分子と組み合わせる試験は、既に進行中です。 地下化物のような経口剤の利便性は、多薬の養生を簡素化する可能性があります。 さらに、高用量経口皮質製剤(最大 25–50 mg)は、体重減少の調査下にあり、NAFLD 結果がさらに向上します。

コンテンツ

NAFLDは、タイプ2糖尿病の人口における主要な治療薬の必要性を表しています。 GLP-1受容体アゴニストが特に皮脂を減少させ、NASHを解決し、線維症が治療するのを改善するという証拠は、重要な障壁を取り除きます。 経口製剤の発症は、開始と付着力が大幅に低下します。 一方、NAFLDの経口皮質症のフェーズ3試験は進行中、注射可能な研究および予備投与または転移性疾患の投与から既存のデータが、この肝臓の投与を強く示唆する可能性があります。

臨床医は、グルコース低下薬としてだけでなく、NAFLDのための潜在的な疾患修飾療法として経口皮脂質を考慮する必要があります。 基礎となる代謝要因に対処することによって、肥満、インシュリン抵抗、炎症 - 経口皮質化物は、糖尿病患者に「 NAFLDを必要とされる包括的なケアと合わせるデュアルアクションアプローチを提供しています。 これらを凝固させる研究として、NAFLDは、NAFLD(NAFLT:1)の予防措置を適応させる可能性があります。 最近の研究は、NAFLD(NAFLD)のガイドラインおよび適応症例)を改良する可能性があります。

[免責:この記事は情報提供を目的としており、医療アドバイスを構成していません。 患者は、新しい薬を開始する前に、医療提供者に相談する必要があります。]