線維芽細胞成長因子21(FGF21)は、エネルギーバランス、グルコースホメオステアシス、脂質代謝に対する強力な効果を持つ代謝ホルモンです。 2000年代初頭に発見されたFGF21は、主に肝臓によって分泌されますが、それはまた、脂肪組織、膵臓、および骨格筋で表されます。 麻痺するような免疫疾患の働きは、葉巻線維芽細胞の細胞として、FGF21は、主に消化管組織の促進や免疫疾患の働きを促進し、免疫疾患の働きを促進します。

FGF21の理解: 構造、受容体および生産

FGF21は、ヒトの22人のメンバーを含む繊維芽成長因子(FGF)ファミリーに属する181-アミノ酸タンパク質です。 FGF21は、ヘパリン結合ドメインの欠如であり、細胞外マトリックスおよび行動的には、その疑いを免れる。 FGF21は、従来のFGF21の受容体(FGFR1c、FGFR2c、またはFGFR3c)およびβ-Krecepter-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-

FGF21の肝生成は、高速化、飢餓、または高脂肪食などの栄養課題に対する応答の期間の間に劇的にアップ規制されます。この規制は、トランスクリプション係数の多様な増殖剤によって駆動されます-活性化受容体α(PPARα)、FGF21遺伝子プロモーターに結合します。さらに、PPARγやレチノイドX受容体を含む他の核受容体は、FGF21の正常性低下症度が低下する状態を変化させると、FGF21 GF21遺伝子の発現が低下する状態が変化します。

肝臓を超えて, FGF21 はまた、白と茶色の脂肪組織で生成されます, 膵臓, そして、骨格筋. 肥満とタイプ 2 糖尿病, 循環 FGF21 濃度は、多くの場合、白と茶色の脂肪組織よりも 3 倍の高, 健康な個人. この高度は、代謝ストレスに対する有能な応答を表すと考えられています, しかし、それはまた、FGF21 抵抗の開発を信号します。-ターゲット組織が、低濃度は、成長ホルモンと効率を向上するために反応することが欠かせません. FGF21 バランス 効果が向上と 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果 効果

FGF21とエネルギーホメオステアシス:エネルギーの支出と脂質代謝への影響

FGF21の最もよくcharacterizedアクションの1つは、エネルギー支出を増やす能力です。動物モデルでは、FGF21の投与は、主に白脂肪組織の褐色を介してメディア化された効果が、酸素消費と熱生産の重要な上昇をもたらします。ブラウンは、エネルギーを貯蔵する白脂肪細胞の変形をベージュまたは無糖タンパク質1(UCP1)を発現する有毒な脂肪細胞に言及し、脂肪細胞を活性化させるだけでなく、FCP1は、その遺伝子を活性化させるだけでなく、FGF21は、その遺伝子を活性化させるだけでなく、FGF21は、その遺伝子を活性化させるだけでなく、FGF21は、その遺伝子を活性化するだけでなく、FGF21は、その遺伝子を活性化する。

FGF21 はまた、肝臓および脂肪組織の脂肪酸酸化を促進します。 断食中、高架 FGF21 は、肝臓が脂肪組織の脂肪分解から得られる脂肪酸の β 酸化を増加させる信号を信号します。 このプロセスは、ケトン体(アセトアセテートおよびβ ヒドロキシブチルト)を生成し、脳および他の組織の代替燃料源として機能します。 肥満動物では、FGF21 治療は、肝硬化症および脂肪酸を減少させ、脂肪酸および脂肪酸を増加させます。

さらに、FGF21 は、非常に低密度リポタンパク質(VLDL)のクリアランスを強化し、コレステロール合成を削減することにより、脂質トラフィックに影響を与える。 FGF21 アナログを用いたヒトの研究は、一貫してトリグリセリドと LDL コレステロールの減少を実証し、HDL コレステロールの増加とともに増加しています。 増加エネルギー支出の組み合わせ、脂肪酸化を強化し、脂質プロファイルの上昇は、FGF21 は、肥満症に対する強力な抗力強化剤として、FGF21 を実証しました。

中央神経系におけるFGF21の役割

FGF21は、血液脳の障壁を横断し、脳に直接作用することができます, 特にエネルギーバランスに関与する低血球およびヒンドバイン領域. FGF21の中央管理は食欲を抑制し、エネルギー支出を高める. 驚くべきことに, しかしながら, 周辺機器FGF21管理は、しばしば人間のマークされた拒食症につながることはありません; 代わりに, エネルギーバランスの主な効果は、増加した熱生分解を介して表示されるだけでなく、エネルギー摂取量を削減する. ない 脳の動作に, ストレス, GF21 ストレスが、それは、ストレスを抑制するなどの効果をもたらすことができます.

肥満におけるFGF21抵抗のパラドックス

肥満のFGF21レベルが上昇するが、予想される代謝の利点は頻繁に鈍っています。この現象は、FGF21抵抗として知られ、タイプ2糖尿病で見られる十分に確立されたインシュリンの抵抗を映します。抵抗力がある状態では、白いアドポーズのティッシュのようなターゲット ティッシュおよびレバーは高い循環の集中にもかかわらずFGF21に十分に応答しなかったりします。FGF21の抵抗を基づかせている精密なメカニズムは複雑で、多様体的であり、不規則な、不規則な、調整の徴候および調整の調整の細胞の調整の調整の徴候は---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

抵抗の分子機構

1つの主要なコントリビューターは、脂肪組織におけるβ-クロトホ式での減少です。 β-クロトホは、FGF21の義務的な共受容体です。 それなしで、FGF21はFGFRに効果的に結合することはできません。 肥満マウスとヒトでは、β-クロトフmRNAおよびタンパク質レベルは、FGF21信号を制限し、副皮下および粘膜副組織で減少します。 さらに、FSF21信号を注入するインプレッションやFGF21 / 2 / 2 / 2 / 2 / 2 / 3 / 5 / 6 / 5 / 5 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 8 / 8 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 8 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 8 / 8 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 6 / 8 / 8 / 8 / 8 / 8 / 6 / 8 / 8 / 8 / 6

[Inflammation]は、FGF21抵抗の別のキープレーヤーです。肥満は、高騰腫瘍性結腸因子α(TNF-α)、インターロイキン6(IL‐6)、および他の炎症性シトキネの慢性低度の炎症の状態によって特徴付けられます。これらのシトキネは、F21信号経路、特に、免疫機能障害物(JK)およびF21GF21GF21(F)および炎症性シトキネシスを阻害する可能性があります。

FGF21 抵抗の存在は、治療のための重要な意味合いを持っています。単に FGF21 レベルを上げるだけで、サプリメントや遺伝子治療は、ターゲット ティッシュが反応しなくなる場合に効果が生じる可能性があります。これは、効力、長半減期、および抵抗機構を迂回する能力を高める FGF21 アナログおよび変種の開発を駆動しました。いくつかの設計されたバージョンは、確立された抵抗のモデルでも有効性を示している、おそらく彼らは FGFR またはβ β β と相互作用するより広い範囲に結合する可能性があるため。

FGF21 と グルコース 代謝: 糖尿病の合併症

FGF21 は、グルコースのホメオステアシスに顕著な効果を発揮します。, 糖尿病治療のための有望なターゲットを作る. ホルモンは、インスリンの感度を改善します。, 周辺組織のグルコースの摂取を刺激します。, 肝の調整された信号を介して投与され、, 脂肪組織, 膵臓.

肝臓への影響

肝臓では、FGF21 は、リンペピルビン酸カルボキシキナーゼ (PEPCK) やグルコース - 6 リンパス (G6Pase) などの主要な酵素の発現を減らすことによってグルコネジェネシスを抑制します。この効果は、ERK1/2 パスの活性化と、CREB およびFoxO1 トランスクリプション活性の下流阻害によって部分的に仲介されます。FGFlucluc21 は、糖合成を促進し、これらのglucose を摂取し、これらのglucose を摂取して、これらの副作用を促進し、これらのglucose 効果を促進します。

さらに、FGF21は、インシュリン抵抗と非アルコール脂肪肝疾患(NAFLD)にしばしば関連している肝性食欲を低下させます。脂肪酸酸化とデノボの脂質形成を減少させることにより、FGF21は肝脂肪蓄積を緩和します。 肝脂肪の含有量と減少の減少は、FGF21 のアナログによる臨床試験では、肝脂肪含有量の増加と肝疾患の発疹の低下が著しく低下し、NAF21 は、NAFGF21 の肝疾患および肝疾患の増殖の増殖を促進します。

適応ティッシュへの影響

FGF21は、グルコーストランスポータータイプ4(GLUT4)のトランスロケーションを介して、脂肪組織のグルコースの摂取を細胞膜に刺激します。 この効果は、インシュリンに依存せず、FGF21は、特に重度のインシュリン抵抗の状態で価値があります。 白いアディポーズ組織では、FGF21は、いくつかの条件下で脂肪分解を抑制し、それ以外の場合は、インシュリン抵抗を悪化させる(液体の消化管)脂肪組織と脂肪組織を増加させる、脂肪組織は、脂肪組織と脂肪組織を増加させる。 脂肪組織は、脂肪組織の活性化します。

パンクレアスへの影響

FGF21 受容体と β-クロトーは、 α および β 細胞を含む膵離型入口細胞で表現されます。動物実験では、FGF21 は、グルコリポ毒性、酸化ストレス、および内視鏡下再活性化によるアポトーシスから β-セルを保護します。また、効果は、インスリンの分泌を刺激しますが、インプレットのホルモンと比較して、影響が適度である。 重要な成分は、FGF21 の分泌物および排卵剤を抑制する。

治療的開発:FGF21 臨床試験のアナログ

幅広い代謝の利点を与えられた、いくつかのFGF21アナログは、人間の臨床試験で開発およびテストされています。 これらのアナログは、薬理学を改善するように設計されています。ネイティブFGF21は、約1〜2時間の短い半減期を持ち、効力を高めるために。 ほとんどのアナログは、抗体Fcドメインへの溶融、またはアミノ酸置換を組み込んで、プロテオリシスを低下させ、受容体結合を改善します。

ピーグルベルフェミン(BMS-986036)

Pegbelferminはブリストル・マイアス・スクイブによって開発されるpegylated組換えの人間のFGF21のアナログです。非アルコール性ステアトヒーパチブ(NASH)およびタイプ2の糖尿病、ペグベルフェミンはレバーの脂肪分をかなり減らしましたり、線維症のマーカーを改善し、HbA1cおよび留められたグルコースを下げました。患者はまた脂質のプロフィールの減量そして改善を経験しました。しかしながら、ある種の試験は慣性が注入された副作用および副作用を常に確認しました。

Efruxifermin (AKR-001、旧AMG 876)

Efruxiferminは、Akero Therapeuticsによって開発されたFc-FGF21融合タンパク質です。 フェーズ2b試験NASH(HarMONY研究など)では、Fruxiferminは、線維症を悪化させずにNASH分解の重要な率を達成し、肝臓の脂肪、HbA1c、および体重を改善しました。 週1回投与が良好に許容され、軽度から中程度の消化管効果が向上しました。 今度はNASHは、NASHの成功を期待する3GF21GFは、NASHの成功の成功を示唆しています。

開発中の他のアナログ

いくつかの他のFGF21 ベースの療法は、以前の段階にある. [LL ‐F22] (長作用 FGF21) LG Chem の (長効果 FGF21) 動物モデルの約束を示している. []]NNC0194‐0499[]]]は、肥満とタイプ 2 糖尿病でテストされたノボノドリスクから、FGF21 アナログを長期作用する。 結果は、減量および副作用の有効性を向上させることができる.

チャレンジと未来の方向性

FGF21 ベースの療法の約束にもかかわらず、いくつかの課題は残っています。まず、肥満の FGF21 抵抗 - β クロトロンホ式、慢性炎症、または受容体降水によるかどうか - ほとんどの代謝に妥協する患者の外因性 FGF21 アナログの有効性を制限します。一部の研究では、FGF21 アナログは、持続的な受容体活性化とより高い効力のウイルスによる耐性を克服することができますが、長期的耐久性は確認される必要があります。

] 副作用は別の懸念です。 臨床試験における最も一般的な有害事象は、一般的に軽度であるが、コンプライアンスに影響を与える可能性がある消化管(吐き気、下痢、嘔吐)です。 さらに、FGF21は、骨のミネラル密度の減少を引き起こす可能性がありますが、この効果は、ヒトの試験では明らかに行われていません。 心血管疾患の転帰に対する長期的安全データが骨の減少を予防し、骨の健康を必要としている前に、骨の健康が広く使用されています。

[投与と投与]]も問題を引き起こす。 ほとんどのFGF21アナログは、経口薬と比較して患者にあまり魅力的ではない週単位の皮下注射を必要とする。 長期作用バージョンまたは経口配信製剤の開発(例えば、強化された安定性またはナノキャリアを持つペプチドを使用して)は、利便性を改善し、遵守することができます。

将来の方向は、組み合わせ療法を探索することを含みます。 FGF21の補完的なメカニズムをGLP-1受容体アゴニスト、GIPアゴニスト、およびthiazolidinedionesに与え、共同administrationは、減量と血糖制御に相乗効果をもたらす可能性があります。 げっ歯類の予備的な研究は、GLP-1アゴニストとFGF21アナログを組み合わせたことで、より大きな減量とより良いグルコースを組み合わせることが示されている 人体力よりも優れている 人体調剤 そのような試みは、単に組み合わせることです。

さらに、FGF21 シグナル伝達の の tissue 固有の規制 を理解することで、より標的された療法を可能にすることができます。例えば、周辺組織に影響を与えずに脳内で FGF21 アクションを強化すると、骨の損失なしで食欲を減らすことができます。同様に、特定の FGFR サブタイプを優先的に活性化する偏見アゴニストを開発することで、望ましくない副作用から有益な代謝効果を分離できます。

最後に、心血管疾患、慢性腎臓病、非アルコール性脂肪肝疾患などの他の疾患におけるFGF21の役割は積極的に調査されています。 ホルモンの炎症抑制および抗アポトティック特性は、代謝障害を超えてそのユーティリティを拡張する可能性があります。 今後数年間は、FGF21ベースの治療薬のフルポテンシャルと制限を明確にする臨床データの波が表示されます。

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線維芽細胞成長因子21は、エネルギーバランス、グルコースホオステアシス、脂質代謝を統合する重要な代謝ホルモンです。肝臓、脂肪組織、膵臓、脳内のその作用は、全身の代謝のユニークな強力な規制となります。肥満とタイプ2糖尿病では、FGF21抵抗は課題を気孔しますが、エンジニアのアナログは肝脂肪を減らすための印象的な能力を示し、インシュリン感受性を高め、副作用を促進します。しかし、このような副作用は、副作用や免疫機能が促進されます。