줄기세포의 발전과 발전을 위한 줄기세포의 발전

당뇨병에 있는 Beta-Cell 실패의 끝 도전

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출처를 재정의: 플루리포넌트 줄기 세포를 시작점으로

Embryonic 줄기 세포 및 유도 된 플루리포넌트

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Reprogramming 및 제조 도전

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차별화의 예술과 과학: Pancreatic 개발 재조정

pluripotent 줄기 세포에서 기능적인 beta 세포를 생성하는 의정서는 태아 pancreatic organogenesis 도중 생기는 복잡한 신호 케이케이드를 mimicking 발달 생물학의 현저한 업적입니다. 이 과정은, 2 십년간 이상 세련해, 30에서 50 일 이상 적용된 성장 요인 그리고 작은 분자의 정확한 적시 순서 포함합니다.

단계별 차이 로드맵

현재 금 표준 프로토콜, ViaCyte에 의해 크게 개척하고 Vertex Pharmaceuticals 및 학술 그룹에 의해 광범위하게 최적화, 6 개의 명백한 단계를 통해 진행:

Definitive Endoderm (DE) (Days 0-3):] Activin A와 Wnt3a의 높은 농도는 정의 endoderm 지방을 향해 pluripotent 줄기 세포를 구동, SOX17 및 FOXA2의 표현에 의해 특징. 이것은 pancreas가 등장하는 기초 germ 층입니다.
Primitive Gut Tube (Days 3-6): FGF7 (KGF)를 가진 처리는 primitive gut 관을 형성하는 endoderm를, 그리고 HNF1B 표정을 유도합니다.
Posterior Foregut (Days 6-9):] retinoic acid (RA)의 조합으로, posteriorizing 신호를 제공하고, sonic hedgehog (SHH) 경로 억제제 (SANT-1 또는 KAAD-cyclopamine와 같은)는 PDX1 표식에 의해 표시된 posterior 위조를 지정하는 것이 중요합니다. Inhibiting SHH는 그것이 유전자 표현으로 근본적입니다.
패널 프로젠터 (일 9-14):] 세포는 다중포넌트 플래커티드 프로젠트로 추가된다. PDX1 및 NKX6-1. 이 단계는 FGF10과 뼈 변성 단백질 (BMP) 억제제 (LDN-193189)을 방지하면서 황체 풀을 확장하는 것이 특징입니다. Achieving ai1 셀의 높은 비율은 PD-1-C1 셀의 높은 비율을 나타냅니다.
Endocrine Progenitors (Days 14-21):] 노치 신호는 endocrine 지방질에 세포를 풀어 놓기 위하여 DAPT 또는 XXI 같이 감마secretase 억제물 억제물 억제물 금합니다. 성장 인자 beta (TGF-β) 수용체 억제물 (Alk5 억제물)를 전달하는 것은 또한 endocrine 명세를 승진시키기 위하여 이용됩니다. 이 단계는 NEURO2 NK3와 세포를 표현하는 세포를 생성합니다.
Immature Beta-Cells와 Maturation (Days 21-35+):] 세포는 세포 세포 세포 상호 작용을 승진시키기 위하여 3D 클러스터로 집계됩니다. 그들은 그 때 nicotinamide, GLP-1 수용체 주작동근 (Exendin-4), 그리고 갑상선 호르몬 (T3)를 포함하는 높 포도당 매체에서 배웁니다. 이 환경은 인슐린, MAGC-FA, MAGC-PLUMA, MAGC-PLUMA, MAGC-PLUMA, MAGC-PLUMA, MAGC-PLA, MAGC-CELL의 표백을 승진시킵니다.

성숙 병목 : 태아에서 성인 베타 셀에

이 우아한 프로토콜에도 불구하고, 주요 도전은 지속적 인 존재를 나타냅니다. 세포는 종종 태아 나 신생아 베타 셀과 비슷합니다. 그들은 폴리 호르몬, 포도당 또는 소마토 스타틴과 공동 압출 인슐린이되고, 포도당 자극 *in vitro*에 대한 blunted first-phase insulin 응답을 전시합니다. 이 "매화 병목"은 현재 연구에 대한 핵심적인 영향을 줄 수 있습니다. (예 : 췌장) *in vitro*에 대한 blunted first-phase insulin 응답은 매우 중요한 요소입니다. (예 : 췌장) *in vitro*의 혈증이 더 큰 영향을 줄 수 있습니다.

임상 번역: 인간의 개념을 만들기

Vertex VX-880 : 물가 파업

VX-880의 Vertex Pharmaceuticals의 임상 시험에서 예비 데이터의 출시와 함께 2021 년 변혁 시대에 들어갔다. 이 제품은 전통적인 Edmonton 프로토콜과 유사하여 경향적 인 포털 정맥으로 이식되는 완전히 차별화 된 인체 줄기 세포 파생 된 이식 세포 (ESC-derived)로 구성됩니다. 이 연구는 임상 시험의 가장 빠른 속도가 증가하여 환자의 생존율이 감소하고, 환자의 생존율이 감소하고, 환자의 생존율이 감소하는 것을 막기 위해 임상 시험의 가장 빠른 속도가 증가하는 것을 목표로합니다.

차세대 접근법: VX-264 및 Hypoimmune 엔지니어링

VX-880의 효능은 현명하고 체계적인 면역 억제제의 요구는 감염, 악성, 악성, 및 장기 독성의 증가 위험 때문에 광범위한 응용성을 제한합니다. Vertex의 다음 제품, VX-264, 이러한 주소는 고유 한 매크로 캡슐화 장치에서 동일한 이물질을 캡슐화하여 수신자의 면역 체계에서 세포를 격리 할 수 있습니다. 이 임상의, 항진균성 및 항진균성, 항진균성 및 항진균성, 항진균성, 항진균성 및 항진균성에 대한 면역 체계적인 접근을 유발할 수 있습니다.

연구의 강력한 파인은 유전 공학을 통해 "hypoimmune"세포를 만드는 데 중점을 둡니다. CRISPR Therapeutics 및 Sana Biotechnology와 같은 기업은 유전자 편집을 사용하여 면역 시스템에 보이지 않는 유전자를 렌더링합니다. 주요 전략은 다음과 같습니다.

HLA Class I의 파업:] B2M 유전자를 파는 것은 세포 표면에서 HLA 클래스 I 분자를 제거하고 CD8+ 세포 독성 T 세포에 의해 인식을 방지합니다.
HLA-E 또는 HLA-G의 고속:] 이 비 classical HLA 분자는 NK 세포 활동을 금하고, HLA 클래스 I의 부재에서 그렇지 않으면 발생되는 NK-mediated lysis를 방지합니다.
]Immune Checkpoint Proteins의Expression:] PD-L1 또는 CD47와 같은 분자를 소개하는 것은 지역 "내를 먹지 않는"또는 "동일하지 않는" 신호를 순환 면역 세포에 전달하여 보호의 추가 층을 제공합니다.

이 생성된 "우주 도우미"세포는 궁극적인 목표를 나타냅니다: 면역 억제 및 장치가 필요없는 오프 - shelf 제품, 잠재적으로 간단한 주입 또는 주입을 통해 전달할 수 있습니다. 이 접근을 위한Preclinical 자료는 급속하게 축적하고, 장기 면역성 탐사 및 면역성 동물 모델에 있는 지속적인 기능을 보여주는.]

긴 수명: 안전, 내구성, 면역 체계

안전: Teratoma 위험

pluripotent 줄기 세포 치료의 가장 두려움된 합병증은 잔여 비중 세포에서 teratomas의 형성입니다. 엄격한 품질 관리 측정은 근본적입니다. 현재 전략은 흐름 세포 측정 또는 자기 구슬 분류를 포함합니다. 다른 세포 인구를 정화하기 위하여, pluripotent 세포가 남아 있다는 것을 보증합니다. 또한 "suicide 유전자" 체계로 활동적인 연구가, 이식한 세포가 어떤 포괄적인 임상 시험에 있는 임상 시험에 있는 임상 시험에 있는 임상 시험에 있는 임상 시험에 있는 겪을 수 있습니다.

면역력: 이중 위협

T1D는, 면역성 도전은 두 배입니다: 외국 세포의 고전적인 allogeneic 거절 및 환자의 사전 확증 autoimmune 기억의 반환은 원래 자신의 beta 세포를 파괴. 심지어 hypoimmune 기술설계도, T1D에 있는 특정하고 공격적인 autoimmunity에 대하여 보호는 뜻깊은 유해한입니다. 체계적인 immunosuppression는, 그것의 자신의 독성을 가져옵니다. 캡슐에 넣는 장치는 (뇌성) 세포의 특정한 그리고 공격적인 면역성에, 그리고 비만성 면역성 면역성 면역성에 영향을 미칠 수 있습니다.

긴 폭풍 내구성 및 기능 안정성

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Path Forward: 수평선의 기능적인 치료

줄기세포 기술의 선두주자인 줄기 세포 생물학, 유전 공학 및 바이오 소재 과학은 당뇨병의 기능 치료에 대한 경로를 가속화합니다. 이 분야는 줄기 세포 파생물이 작동 할 수 있는지 더 이상 묻지 않습니다. 그러나 안전하게 전달하는 방법, durably, 그리고 그 필요로 수백만에 접근 할 수 있습니다. 다음 10 년은 여러 주요 전략의 성숙을 볼 수 있습니다.

개량 캡슐화: 우수한 산소 및 영양분 수송을 가진 장치, 반대로 fibrotic 코팅과 결합해, 점점 성숙하고 강력한 beta 세포로 켤 것입니다.
Hypoimmune Cell Banks:] 범용 호환되는 유전자 편집 iPSC 라인은, "off-the-shelf" 세포 소스를 제공하여 사용자 정의 또는 immunosuppression을 필요로합니다.
타지 않는 보호: 그라프에서 직접 immunomodulatory 분자의 국부적으로화된 납품, 또는 엔지니어한 면역성 단백질을 가진 세포를 보호하는 것은, 체계적인 부작용을 극소화할 것입니다.
Benchmarking Success: 임상 endpoints는 신진 대사 제어, 삶의 질, 당뇨병 합병증의 감소에 강력한 복합적인 측정에 간단한 "insulin independence"에서 진화합니다.

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VX-880에서 이미 혜택을받은 환자는 가능한 한 강력한 glimpse를 제공합니다. 이 도전은 이제 정제, 단순화하고, 이 혁신적인 접근 방식을 확장하기 때문에 인슐린 의존성 당뇨병으로 생활하는 수백만 명의 사람들이 치료뿐만 아니라 건강과 자유의 지속적 회복을 제공 할 수 있도록합니다.