Autoimmune Beta Cell Destruction를 진단 Marker로 이해

소개: Autoimmune beta 세포 파괴의 임상 수입

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T1D의 발현은 매년 약 3 %로 상승하며, 5 세 미만의 어린이에서 가장 큰 증가가 관찰되었습니다. ] Fr1da Bavaria와 TEDDY] (영의 당뇨병의 환경 함)과 같은 인구 기반 검열은 20 년 동안 임상 진단을 겪고 있습니다. (이후의 진단은 20 년 동안 임상 진단을 겪을 수 있습니다.)

Beta 셀은 무엇입니까? 인슐린 공장

랑카르의 쇠약에 있는 beta 세포는, 췌장의 주위에 흩어져 endocrine 세포의 송이를 떠납니다. pancreas가 그것의 exocrine 기능에 제일 알려져 있는 동안 - 소화 식품 - 그것의 endocrine 부분, 조직의 단지 1 –2%, 호르몬을 통해서 물질 대사를 통제하는. beta 세포는 그것의 세포의 대략 60-80%를 차지하는 입구에 있는 가장 풍부한 내구 세포 유형입니다. 그들의 1 차적인 기능은, 췌장에 있는 혈장에 있는 혈장에 있는 혈장에 있는 혈장에 있는 반응의 종합적인 방출입니다.

인슐린 생산 및 비밀

인슐린은 선구자 preproinsulin에서 표백한 2개의 사슬 (A와 B)로 이루어져 있는 펩티드 호르몬입니다. 안쪽 beta 세포는, 인슐린과 C ‐ 펩티드로 개조되는 비밀 과립으로, proinsulin 포장됩니다. 포도당이 GLUT2 수송기 및 그 후에 물질 대사를 통해 감명될 때, beta 세포 탈극은, 인슐린과 C ‐ 펩티드의 exocytosis를 방아쇠를 쇠를 허용하는 칼슘 인플루엔드를 허용하. 이 점막은 C ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

베타 셀 질량 및 Homeostasis

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Type 2 Diabetes와 비교

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Autoimmune 과정: 몸이 스스로 공격하는 방법

Autoimmune beta 세포 파괴는 전형적으로 진단의 앞에 년을 시작된 복잡한 다발성 과정입니다. 그것은 특정한 표적 islet 항원을 위한 각자 민감하는 면역 세포의 채용 그리고 활성화를 지도하는 면역력에 있는 고장에 의해 몰고 있습니다.

유전적 변화

HLA-DR3‐DQ2 및 HLA‐DR4‐DQ8 haplotypes에 가장 강력한 유전 위험 요소가 있습니다. 이 클래스 II 분자는 T 림프구에 대한 이식 항원을 포함합니다. 운반 모두 모두의 개인은 가장 높은 위험이 있습니다. INS] [[[FLT:]]] [[FLT:]]] [FLT:]] [FLT:]]] [FLT:]]] [FLT:]]]] [FLT:]]] [FLT:]]] [FLT:]]]] [FLT:]]]]] [FLT:]]]] [FLT:]]]] [FLT:[FLT:]] [FLT:]]]] [FLT:] [FLT:] [FLT:]] [FLT:] [FLT:]]]] [FLT:] [FLT:] [FLT:] [FLT:]] [FLT:]]] [FLT:]]]

환경 트리거

세포 및 분자 메커니즘

autoimmune 공격은 인산염과 적응성 면역 시스템을 모두 포함합니다. 췌장 림프 노드 프로세스의 헌혈 및 병변이와 출석은 험악한 T 세포에 항원을 나타냅니다. 이 활성화는 다음과 같습니다.

CD4+ 헬퍼 T 셀는 interferon γ과 종양 necrosis 인자 α와 같은 pro- 염증성 세포를, 세포 독성 응답을 승진시키는 은닉합니다.
CD8+ 세포 독성 T 셀는 베타 셀 표면에 HLA 클래스 I 분자에 의해 제시된 펩티드를 인식한 후 직접 베타 세포를 죽이는 세포를 죽입니다. 이 세포는 불합성 침투를 지배합니다.
B cell 는 autoantibodies를 생성하고 T 세포 응답을 증폭시키는 항원 존재 세포로 작용할 수 있다. 그들의 역할은 rituximab의 부분적인 성공에 의해 확인, 항체를 depleting 항체를 depleting.
Regulatory T cell (Tregs) 함수 또는 숫자는 종종 T1D에 결함이 있으며, autoimmune 응답을 억제하지 못했습니다. Treg 기반 치료는 조사 중입니다.

이 면역 세포는 이식성 세포가 ]인슐륨]라는 조건을 갖는다. - 세포의 방출이 어디, 퍼포린, 그리고 granzymes는 베타 세포 apoptosis 및 necrosis로 이어진다. 이 과정은 파괴적이고 진보적이지만 공격과 재발의 파도에서 발생할 수 있습니다. 흥미롭게도, 베타 세포는 HLA 클래스 I 표현과 화학적 증식에 의해 기여할 수 있습니다.

Autoimmune Beta Cell 파괴의 감적

autoimmune 과정이 분자 흔적을 남긴 때문에, 몇몇 감적은 hyperglycemia가 나타나기 전에 긴 검출될 수 있습니다. 이들은 진단과 예측 공구로 봉사합니다.

섬트 Autoantibodies

Autoantibodies (AAbs)는 가장 설치되고 널리 이용되는 감적자입니다. 그들은 진단을 통해 임상 onset 그리고 persist의 앞에 달을 나타납니다. 중요한 표적은:

글루탐산데카실라세 65 (GAD65) 항체] – 60-80%의 새로운 ‐에셋 T1D 환자의 존재. 그들은 가장 일관되게 측정된 오토클레이브체이고 GAD65‐Alum 백신 시험에서 사용됩니다.
인슐린마 ‐소유 항원 ‐2 (IA‐2) 항체 – 약 60-70%의 경우에 발견; 더 젊은 온스셋에서 일반.
Zinc 운송업자 8 (ZnT8) 항체 – 60-80 %의 환자에서 확인; 특히 젊은 아이들과 때로는 처음 나타나는 데 유용합니다.
Islet cell antibodies (ICA) – 여러 개의 대상을 검출하는 전통적인 그러나 적은 특정 immunofluorescence 분석실험. ICA‐positivity는 원래 상영 도구였다.

연구원들은 질병 위험에 대한 위험이 매우 유대합니다. 2 개 이상의 AAbs가있는 개인은 10-15 년 내에 임상 T1D를 개발하는 데 약 80 %의 위험을 가지고 있습니다. AAbs의 연속 모니터링은 Presymptomatic T1D의 노화를 허용 : 1 단계 (≥2 AAbs, normoglycemia), 2 단계 (≥2 AAbs dysglycemia) 및 3 단계 (진료 진단). 표준 검사는, 이러한 표준 검사는, 즉, Autolabal 연구원 (SP)에 대한 추가적인 상호 작용을 보장 할 수 있습니다.

유전적 감적

HLA는 ‐HLA 유전자 변형을 검출하고 비 ‐HLA 유전자 변형을 식별 할 수 있습니다. 유전적 감적은 혼자서 진행되는 autoimmunity를 진단하지 않는 동안, 그들은 연구 및 검사에 사용되어 높은 ‐risk 신생물과 가족을 양성 모니터링 할 수 있습니다. HLA‐DR3/DR4 플러스 가족 역사의 조합은 초기 검출 프로그램에 강력한 풍부 전략을 제공합니다. 100 단일 ‐nucleotide-demorphism의 100 개 단일 ‐nucleotide-deism의 값이 0.8-deactism의 비율을 달성하는 폴리겐 위험 점수.

Immune Cell ‐ 기반 감적

MHC-tetramers를 사용하여 가장 효과적인 T 세포를 직접 감지하는 것을 목표로하는 더 많은 최근 접근 방식은 인슐린 별 또는 GAD65 ‐ 특정 CD8 + T 세포를 혈액에 할당 할 수 있습니다. 이 T-cell 응답은 종종 autoantibody 상태와 질병 활동으로 변합니다. 그러나, 그들은 기술적으로 까다로운이며 아직 임상 연습에서 일상적인 일이 아닙니다. Flow cytometry 패널 측정 T 세포 활성화 감적 (예 : CD25, CD154)은 T 세포의 주요 목표가 될 수 있습니다. T 세포의 주요 목표는 T 세포의 주요 목표가 T 세포의 주요 목표가 결정하는 것을 예측할 수 있습니다.

화상 및 기능 Markers

베타 세포 질량의 비침습적 이미징은 도전을 유지한다. 무선 라벨을 이용한 Positron 방출 투광 (PET) ‐ 4 (targeting GLP‐1 수용체) 베타 세포를 시각화 할 수 있지만, 해상도 및 정량은 여전히 진화된다. 자기 공명 이미징 (MRI) 일부 경우에 감염을 감지 할 수 있지만 민감도가 제한됩니다. 임상 설정에서 C ‐펩티드 레벨:]:[FLT:]]:]:]:[FLT:]]:]:[FLT:]:]:]:[FLT:]:]:[FLT:]:]:]:]:[FLT:]:]:[FLT:]:[FLT:[FLT:]:[FLT:]:]:[FLT:]:[F:[[FLT:]:]:]:[F:]:]:]:]:[[F:[F:]:]:]:]:[F:[[[[[[[

Emerging Biomarkers의 장점

개발의 잉글 마커는 베타 세포 스트레스, exosomes 나르는 베타 세포 단백질 및 DNA 메틸화 서명을 반영하는 순환 마이크로RNAs를 포함합니다. 예를 들어, unmethylated 인슐린 유전자 (]INS) DNA는 beta 세포 죽음 후에 혈액에서 검출될 수 있습니다, 지속적인 파괴의 직접적인 측정을 제안하십시오. 이 “liquid biopsy” 접근은 결국 autoantibody 테스트를 보완할지도 모릅니다.

진단 Significance 및 검열 신청

islet autoantibodies의 탐지는 증상이 나타나기 전에 T1D 진단을 할 수있는 능력을 변형했습니다. [[FLT : 0]]]TrialNet[[FLT : 1]과 같은 대규모 상영 프로그램 및 [FLT : 2]Fr1da[FLT : 3]] 독일에서 이제 ‐risk 상대와 심지어 일반 대중 어린이에 테스트합니다. 목표는 다음과 같습니다.

초기 개입을 위한 T1D 단계 (1과 2)를 미리 식별합니다.
진단에 당뇨병 ketoacidosis (DKA)를 방지하십시오.
예방 치료의 임상 시험에 대한 기회를 제공합니다.
모니터링 및 관리에 대한 교육 가족.

갑상선, 측정 autoantibodies (최소 GAD65, IA‐2 및 ZnT8)를 가진 환자는 진단 작업의 일부입니다. 1개 이상 AAbs의 존재는 autoimmune 외과학을 확인하고 유형 2 당뇨병, 미량성년자에 있는 아데나 당뇨병, 또는 단독성 모양에서 T1D를 구별합니다. 이 명백은 처리 paradigms가 대리인이 다른 drastically 변화하기 때문에 중요합니다; Tsulin는 다른 처음 형태와 더불어, 또는 다른 처음 관리될지도 모릅니다.

미국 당뇨병 협회, 소아과 청소년 당뇨병 (ISPAD)의 국제 사회, 그리고 세계 보건기구는 모두 의심의 여지없이 당뇨병, 특히 어린이, 비 ‐부동 성인, 그리고 가족 역사와 함께 새로 진단 된 개인에 대한 자동 항체 테스트를 권장합니다. 진단에 여러 autoantibodies의 발견은 또한 급속한 베타 세포 손실 및 조기 인슐린 요구 사항을보다 높은 likelihood를 신호합니다. 또한, 2 개의 세포 (LADA)의 자동 항체의 존재는 비정상적인 기능 (LADA)의 비정상적인 기능을 보존해야 할 수 있습니다.

스크리닝 비용 효과적인는 autoantibody 분석실험이 더 싼 다수 되기 때문에 개량됩니다. Fr1da 학문은 나이 2에서 스크리닝을 보고했습니다 – 5 년은 감소된 DKA를 고려하고 조기 진단에서 질의 개량한 질 ‐의 생활은 비용 효과적입니다.

치료 및 미래 방향에 대한 징후

autoimmune beta 세포 파괴는 치료에 대한 합리적 기반을 형성하거나 공정을 느리게. 지난 10 년 동안 주요 발전을 보았다.

Immune-Modulating 치료

T1D onset을 지연시키는 유일한 승인된 치료는 teplizumab, 반대로 CD3 단클론항체입니다. TN‐10 재판에서는, teplizumab의 단 하나 14 ‐ 일 과정은 2 3 년의 매체에 의해 3 T1D를 단계로 전환을 연기했습니다. 그것은 변조 effector T 세포에 의해 작동하고 규제 T 세포를 확장합니다. 다른 개발에는 다음이 포함됩니다.

Abatacept (CTLA‐4–Ig) - T 세포의 공동 자극을 차단; 새로 진단 된 환자에서 C 펩타이드의 가장 보존을 보였다.
Rituximab (anti-CD20) - B 셀을 depletes; 일시적으로 느려진 베타 셀 감소.
Alefacept (LFA‐3–Ig) - 대상 메모리 T 셀; 더 이상 사용할 수 있지만, 성공의 증거 ‐.
Low-dose interleukin‐2 – 규제 T 셀을 높일 수 있는 것을 목표로 한다; 단계 II 시험은 생물가 변화에 보여줍니다.
Antigen은 특정 치료) 또는 GAD65-alum과 같은 공차를 유도하기 위해 설계된. 최근 예방을위한 구두 인슐린의 큰 단계 III 재판은 그 결점에 실패하지만, 하위 그룹 분석 가이드 미래 연구.
Baricitinib – interferon-gamma 신호를 차단하는 JAK-inhibitor; 새로 진단된 T1D에 있는 단계 II 예심은 C-peptide 보전을 설명했습니다.

이 개입은 너무 많은 베타 세포 질량이 손실되기 전에, presymptomatic 또는 새로 진단된 창에서 일찍 사용될 때 가장 효과적입니다. 이 밑줄은 검열과 autoantibody 탐지를 위한 중요한 필요를 주의합니다.

Beta 셀 재생 및 교체

조합 치료 및 정밀 의학

IL‐2 또는 verapamil (베라벤 세포 스트레스를 줄이기)와 같은 항-CD3를 가진 항-CD3를 대상으로 한 현재 연구는 IL‐2 또는 verapamil (베라벤 세포 스트레스를 줄이는)와 같은 대사 대리인과 같은 여러 경로로 표적 치료법을 탐구하고 있습니다. 또한, 생체 인식 ‐ 구동 된 stratification (예 : autoantibody 유형, 유전적 위험, 또는 T-cell 프로파일)는 미래의 개인적 접근 방식을 허용 할 수 있습니다. 예를 들어, abata는 ‐-te-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-

결론: 도로 머리

Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF)은 심사 및 연구에 우수한 자원을 제공합니다. American Diabetes Association] 가이드라인에는 autoantibody Testing 권고, TrialNet]은 T1LT ]의 상대를 위해 무료 상영을 제공합니다. ]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]][FLT