Donor Islet Cells와 그들의 임상 역할 이해

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Donor Islet 세포는 무엇입니까?

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각 islet은 여러 가지 세포 유형이 포함 된 마이크로 조직입니다.

  • Beta cell은 50 ~ 70 %의 혈소판 세포를 구성하고 인체에 인슐린의 유일한 원천입니다. 그들은 혈당 수준을 감수하고 혈당을 습득하여 혈당 패턴에 잉글리세린을 방출합니다. 식사의 분 안에 급속한 첫 단계는 지루하게 지루하게 지루하게 될 때까지 계속 지속된 두 번째 단계로 이어집니다.
  • Alpha cell glucagon, 간에서 stimulating glycogen 고장에 의해 혈액 포도당을 올리는 카운터 규칙 호르몬을 생성한다. 건강한 알파 세포 기능은 hypoglycemia를 방지하기 위해 필수적입니다.
  • Delta cell secrete somatostatin, 이는 로컬로 이슬린과 글루콘의 방출을 조절하는 것이, 이슬릿 microenvironment 내에서 미세 조정을 제공.
  • PP cell는 식욕조 및 소화기능에 관련된 호르몬을 생성한다.

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섬세함 Isolation 과정

전체췌장은 하나의 옵션이지만 중요한 위험으로 주요 수술 절차입니다. 대조적으로, 아일트 이식은 최소한 침략적인 주입입니다. 그러나, 췌장에서 쇠약을 추출하는 것은 단단히 시간 제약 하에서 완료되어야 기술적으로 까다로운 과정입니다.

이 절차는 pancreas recovery]로 시작합니다. 도우미는 외과적으로 제거되고 인증 된 이슬 시설로 수송됩니다. 콜드 이시니아 시간 - 장기 회복과 고립 사이의 시간 - 운동은 흡입 viability를 유지하기 위해 8 ~ 10 시간 미만 유지됩니다. pancreas는 냉 보전 솔루션과 멸균 용기에 발송됩니다.

이 소화 시설에서, pancreas는 효소 소화 를 겪습니다. 콜라겐아제와 중립 황체는 췌장 덕트를 통해 주입되어 배아 조직 내의 이물질을 붙인 여분의 세포막을 끊기. 이 소화는 현미경의 밑에 주의깊게 감시됩니다; 그것이 지금까지 진행하는 경우에, 틈새 자체는 손상되, 그러나 그것이 무방한 처리에 의해 한 번에 남아 있는 경우에, 이 소화는 대략 30 분이 걸리는 조직에 남아 있습니다.

이식 소화기는 혈소판, 혈소판 세포 및 파편의 혼합물을 포함합니다. ] ]는 조밀도 기온변화도 원심 분리기를 사용하여 달성됩니다. 소화는 혈소판 또는 iodixanol를 사용하여 다변화 조밀도 (일반적으로를 사용하여)의 기온변화도에 층을 깔고 고속에 회전될 수 있습니다. 이슬릿은, exocrine 세포 보다는 더 적은 dense, 특정한 공용영역에 모으고, 80 %를 가진 현대화한 유기체를 제공할 수 있습니다.

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최종 제품 출시에 pancreas 회복에서 전체 프로세스는 6 ~ 12 시간 소요되며 최종 제품은 기증 특성과 고립 효율에 따라 250,000 ~ 1,000,000 IEQ를 포함하는 세포 현탁액입니다. 이 작은 섬은 즉시 수신자에게 주입됩니다.

긴요한 일치 과정

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ABO 혈액 유형 겸용성

ABO는 가장 중요한 요구 사항입니다. Donor는 혈액 그룹 항원을 표면에 운반하고, 인플루언트 항원에 대한 수신자 사전 승인 항체는 분 안에 급성 거부를 유발할 수 있습니다. 이것은 혈액 transfusion 및 단단한 기관 이식을 지배하는 동일한 원리입니다. 유형 O 수신자는 O islets 만받을 수 있으며, 유형 A 또는 유형 O islets를받을 수 있습니다. 유형 B 및 AB 유형의 보조금은 일반적으로 면역성에 대한 가장 적합한 수준으로 증가합니다. ABO는 혈소판 및 혈소판을 사용하여 가장 중요한 프로토콜을 사용하여 가장 중요한 역할을합니다.

HLA 매칭

인간 leukocyte 항원 (HLA) 시스템은 두 번째 주요 호환성 요소입니다. HLA 분자는 T 세포에 항원 파편을 제시하는 세포 표면 단백질이며 면역 체계를 활성화하여 비 자신으로부터 자신을 구별합니다. 키 loci는 HLA-A, HLA-B 및 HLA-DR입니다. 각 사람이 각 유전자의 두 사본을 상속 (각 부모에서 한), 유형이 될 수있는 6 항원으로 최대 6 항원으로 결과.

이 항원은 항원과 수령인 사이의 일치하여 T-cell-mediated rejection의 위험을 줄이고 장기적인 graft 생존을 향상시킵니다. Collaborative Islet Transplant Registry (CITR)의 등록 데이터는 HLA가 더 나은 인슐린 의존률과 상관 관계가 더 높은 것으로 나타났습니다. 그러나 HLA는 신장 또는 골수 이식보다 더 적은 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈적 끈

HLA는 수많은 자원을 보유하고 있습니다. HLA는 수많은 자원을 보유하고 있으며, 이들의 자원을 활용하고, 수많은 자원을 활용할 수 있습니다. HLA는 수많은 자원을 활용하고, 수많은 자원을 활용하고, 수많은 자원을 활용하고, 수많은 자원을 활용하고 있습니다.

Donor-Recipient 크기 일치

아일레트 복용량은 수신자체 무게 (]IEQ/kg) 킬로그램 당 해당됩니다. 인슐린 의존성 달성을 위한 표적 복용량은 적어도 5,000 IEQ/kg이지만 일부 센터는 10,000 IEQ/kg 이상으로 겨룹니다. 70-kilogram 수신자에 대해서는 5,000 IEQ/kg은 단일 기증자에서 350,000 IEQ로 번역합니다. 그러나 많은 수령자는 특히 투여자가 투여하거나 투여자가 투여하는 경우, 투여자가 투여자가 투여하거나 투여하는 데 필요한 경우, 투여자가 350,000 IEQ/kg이거나 투여하는 것이 좋습니다.

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재연성감

이 항체는 항체의 항체를 갖는 환자, 혈액 이식, 또는 전신이 항체를 전형적으로 갖출 수 있습니다. 이 항체는 수신자의 항체가 반응하는 도너 항원의 비율을 측정하는 패널 민감항체 (PRA) 테스트를 통해 검출됩니다. 고도로 민감하는 환자 (PRA 80 % 이상)는 HLA 유형의 광범위한 항체를 가지고 있으며, 호환되지 않는 것을 발견 할 수 있습니다.

HLA는 수많은 항체를 가지고 있으며, 이 항체는 항체를 갖는 항체를 갖는 항체를 식별해야 합니다. 이 항체는 HLA를 사용하여 HLA의 항체를 식별하고 항체를 갖는 항체를 식별해야 합니다. 이 항체 데이터는 이러한 항체를 이용하여 HLA를 오타와 항체의 호환성을 기반으로 하는 가상 횡단 분석 프로토콜을 사용합니다. 일부 경우에, 플라스마페르시스를 사용하여 탈감 프로토콜, 항체를 하거나 혈소화할 수 있는 항체를 줄일 수 있습니다.

추가 매칭 인자

핵심 호환성 요인을 넘어, 다른 여러 고려 사항은 일치 결정에 영향을 미칩니다.

  • ]의 긴급성 – 뇌하수체, 재발성 경혈, 또는 갑각증 류머티즘을 가진 환자는 우선적으로 전형적으로 입니다. 이 환자는 생활 threatening 사건을 직면하고 이식에서 얻는 가장 최대가 있습니다.
  • Waiting time – 할당 시스템은 환자가 대기 목록에 얼마나 오래 된지 고려, 더 긴 대기 증가 우선.
  • 지적 근접 – Islet Cold ischemia time is limited to 8 to 10 hours. 도너와 수신자는 이 창 내에서 이식 센터에 격리된 이식의 수송을 허용하는 거리에 있어야 합니다. 이 제약은 주요 입구 고립 센터 근처의 환자가 더 나은 액세스가 있다는 것을 의미합니다.
  • Donor 건강 검열 – 도너는 감염성 질환 (HIV, 간염 B 및 C, 시모메가로 바이러스, 에프슈타인 - 빌 바이러스), 활성 감염, 암 위험 및 대사 조건을 위해 시험됩니다. 유형의 역사와 함께 기증기 2 당뇨병 또는 불 임 포도당 허용은 적합하지 않을 것입니다.

Immunosuppression 및 거부 예방

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Edmonton 의정서

2000년 이전에는, 입구 이식은 제한적인 성공을, 인슐린 독립을 달성하는 받는 사람의 단지 대략 10 %와 더불어 있었습니다. 그것은 Alberta의 대학에 Edmonton 의정서의 소개로 바뀝니다. 이 정권은 주의깊은 환자 선택 및 고품질 이물질 준비를 가진 스테로이드 자유로운 immunosuppressive 의정서를 결합했습니다. 중요한 성분은 있었습니다:

  • Sirolimus (rapamycin) – 인터렉티브-2 신호와 인터페링하여 T-cell 증식을 차단하는 mTOR 억제제.
  • Tacrolimus - T 세포에서 세포 생산을 억제하는 calcineurin 억제제.
  • Daclizumab – IL-2 수용체 알파 사슬에 대한 단일 클론 항체, 이식 시간에서 활성화된 T 세포를 deplete에 유도 치료로 사용.

에드먼턴 프로토콜은 1 년 동안 80 % 이상의 수의원에 대한 인슐린 의존성을 달성했습니다. 그러나 장기 후속은 도전을 밝혀냈습니다. 이 기능은 시간이 지남에 따라 감소했으며, 많은 환자는 입 ulcers, diarrhea, edema 및 nephrotoxicity를 포함하여 면역 억제제의 부작용을 경험했습니다. 수의 수정은 많은 센터에 mycophenolate mofetil과 함께 사이리 근육을 대체했으며, 일부 비강성에는 더 이상 사용 가능한 비강성가 없습니다. (이렇지 않은 경우)

캡슐화 및 면역 요법

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원칙은 곧바로: 포도당과 인슐린을 허용하는 반 침투성 막에 있는 동봉은 자유롭게 그러나 면역 세포 및 큰 항체를 막기 위하여 입니다. 몇몇 캡슐에 넣는 전략은 발달의 밑에 있습니다:

  • Macroencapsulation – 더 큰 장치, 종종 평면 파우치 또는 디스크를 닮은, 피부 또는 주변 구멍에서 배치 될 수 있습니다. 이 장치는 수천 개의 이슬릿을 제공하며 필요한 경우 재평가할 수 있도록 설계되었습니다. ViaCyte (Vertex Pharmaceuticals의 현재 부분)의 가장 진보 된 마비 캡슐화 장치, 임상 시험에서 테스트되었으며 지원이 제한 된 세포의 생존 수를 가지고 있지만, 제한된 세포의 생존 능력이 제한되어 있습니다.
  • Microencapsulation – 각 islet은 개별적으로 아크릴의 얇은 층에서 코팅되어, 해초에서 파생되는 생체적합성 중합체입니다. Microcapsules (일반적으로 300에서 500 직경의 마이크로미터)는 효율적인 확산을 위해 높은 표면 투-볼륨 비율을 제공합니다. 초기 임상 시험은 microencapsulated islets가 달 동안 면역 억제 없이 생존 할 수 있음을 보여주었습니다, 그러나 장기적으로 섬유 공급에 의해 유지됩니다.
  • Layer-by-layer 캡슐에 넣기 – 충전된 폴리머의 교체 층을 사용하여 이슬릿 표면에 적용되는 나노 스케일 코팅. 이 접근은 코팅의 두께와 침투성을 정확하게 제어하고 확산 거리를 최소화 할 수 있습니다. 그것은 여전히 전임 개발이지만 캡슐 볼륨을 감소시키고 영양소 교환을 개선하는 측면에서 이론적 이점을 제공합니다.

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Broader 응용을 제한하는 도전

이식의 성공에도 불구하고, 현장은 1 형 당뇨병의 주류 치료로 유지되는 실질적인 장애물을 직면. 이러한 도전은 연구가 머리가되는 곳을 감상하기위한 필수적입니다.

기부자 부족

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이 부족은 대체 셀 소스를 찾는 노력이 있습니다. 신뢰할 수있는 기능의 무제한 공급이 생산 될 수 있다면, 기증기 부족은 역동적 인 변형보다 오히려 역사적인 발열이 될 것입니다.

긴 폭풍 초안 내구성

이식이 성공할 때, islet 함수는 시간이 지남에 따라 감소하는 경향이 있습니다. Collaborative Islet Transplant Registry의 등록 데이터는 50에서 70 %의 수당이 1 년 동안 인슐린 의존하지만, 5 년 동안 30 ~ 50 %의 수가 하락합니다. 10 년으로 대부분의 환자는 인슐린 사용의 일부 수준을 재개했지만, 종종 전 트랜스 틱 수준과 비교하여 점차적으로 글리세럼 제어를 유지하면서도 많은 수의 결과를 냈습니다.

이 감소의 이유는 다발성입니다. 만성 alloimmune 거부는 immunosuppression도 발생할 수 있습니다. 재발성 autoimmunity는 이식한 beta 세포를 표적을 수 있습니다. Immunosuppressive 약은, 특히 tacrolimus 같이 calcineurin 억제물, beta 세포에 직접적인 독성 효력이 있고 불기 인슐린 분비를 겪을 수 있습니다. 제한된 islet 질량에 둔한 높은 대사 수요는 beta 세포 및 간질에 지도할 수 있고, 간질은 이식한 산소 요인이 있는, 이식하는 산소를 일으키는 원인이 되는 경우에, 상대적으로 낮은 비교적 긴요법이 있습니다.

미래 지향과 Emerging Technologies

연구의 여러 융합 라인은 기증자 이식의 한계를 극복하고 잠재적으로 유형 1 당뇨병의 치료를 변환 할 것을 약속합니다.

줄기 세포 파생된 Islets

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Vertex는 또한 VX-264를 개발하고, 캡슐화 장치로 줄기 세포 파생한 이슬릿을 결합하여 면역 억제를 위한 필요를 삭제합니다. 이 제품은 초기 단계 임상 시험에서 입니다. 성공하면, 그것은 기증자 가용성에 관계 없이 1개의 당뇨병을 가진 어떤 환자든지에 유효한 변환적인 치료를 대표할 수 있었습니다.

줄기세포의 장점은 크게 중요합니다. 그들은 일관된 품질로 무제한 수량으로 생산할 수 있습니다. 그들은 면역력을 감소하거나 제거하도록 설계 될 수 있습니다. 그리고 그들은 모든 복용량이 기능 세포의 정의 된 수를 포함하도록 표준화 될 수 있습니다. 도전은 장기적 안전성과 효능을 파괴하고, 특히 teratoma 형성 위험에 관한 (재활한 비중 세포에서) 및 기능의 내구성을 유지한다.

유전자 편집 및 유니버설 도우미 셀

CRISPR-Cas9 및 다른 유전자 편집 도구는 항생제를 줄이기 위해 도우미 쇠약과 줄기 세포 파생된 이슬릿에 적용됩니다. 목표는 면역 반응을 유발하지 않고 모든 수신자에게 이식 될 수있는 보편적 인 도우미 세포를 만드는 것입니다. 몇몇 접근법은 조사의 밑에 있습니다:

  • HLA 분자의 크루아웃] – HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자는 T-cell 인식을 방지합니다. 그러나, 이것은 또한 HLA를 인식하는 세포를 자연 살인자 (NK) 세포에 취약합니다. NK-cell 억제제 리간드를 표현하는 추가 엔지니어링이 필요합니다.
  • ] 면역 계면 분자의 표현] – CD47, "내가 먹지 않는"를 거르는 세포 표면 단백질, 잉여 면역 파괴에서 그라프를 보호하는 과압 될 수 있습니다.
  • 보호 트랜스진 – IL-1 수용체 길항근 또는 항생 단백질과 같은 항 염증성 세포에 대한 자신 저항을 생성하는 유전자는 멸균성 이식 환경을 생존하는 것을 도울 수 있습니다.
  • Hypoimmune islets] – 일부 그룹은 HLA 클래스 I 및 II를 동시에 노크, HLA-E (NK 셀을 억제), 과외 CD47를 감독하는 틈새를 설계했습니다. 동물 모델에서는, 이러한 hypoimmune islets는 면역 억제없이 달 동안 살아남습니다.

줄기 세포 기술 및 유전자 편집의 조합은 거절 없이 어떤 환자든지로 이식될 수 있는 보편적인 도우미 절연체 islets를 창조의 약속을 붙듭니다. 이것은 도우미 부족과 immunosuppression를 위해 필요를 삭제할 것입니다, 분야에 있는 2개의 가장 큰 문제를 해결하십시오.

대체 Transplant Sites

간은 Edmonton 의정서의 발달부터 islet 주입을 위한 표준 위치입니다. 포털 정맥은 최소한 침략적인 카테테르 절차를 통해 접근가능하, 간은 islet engraftment를 위한 지지적인 환경을 제공합니다. 그러나, 간은 이상에서 멀리 입니다. 간 sinusoids에 있는 산소 긴장은 비교적 낮습니다, 이는 hypoxia와 세포 죽음을 고립시킬 수 있습니다. 간은 또한 면역 억제물의 높은 농도에 islets를 드러내고, 물질 대사의 첫번째로 또는 물질 대사를 막기 위하여.

연구자들은 이슬릿 생존과 기능에 대한 더 나은 상태를 제공 할 수있는 대안 이식 사이트를 탐구하고있다 :

  • Omentum – 습윤, 복부 지방막은 주요 후보로 출현했습니다. 그것은 매우 혈관화되어, 접근 가능한 태경으로 접근 할 수 있으며 필요한 경우 회복을 허용합니다. 이슬릿은 생분해성 비계에 침몰 할 수 있으며, engraft와 혈관 조직이 될 수 있습니다. 임상 시험 결과는 사이트가 표시된 것으로 나타났습니다.
  • The subcutaneous space – Subcutaneous implantation is a least invasive option, 하지만 사이트 제한 혈액 공급 및 섬유에 대 한 머리. 연구자들은 이식 전에 성장 인자 또는 임시 임플란트를 사용하여 사이트 prevascularize에 접근.
  • 눈의 내부 챔버 – 눈의 내부 챔버는 산소 긴장과 스크래치의 쉬운 시각 모니터링을 가진 면역 계면 사이트입니다. 앞쪽 챔버로 이식되는 것은 초안 함수로 창을 제공하는 microscopy를 사용하여 비 침략적으로 관찰 될 수 있습니다. 이 접근법은 여전히 실험적이지만 임상용으로 연구 및 잠재적으로 독특한 이점을 제공합니다.
  • Bone marrow – 뼈의 화살은 실험적으로 사용 된 또 다른 면역 적분 사이트입니다. 뼈 화살에 주입 된 이슬은 동물 모델의 engraftment 및 기능을 보여 준다.

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임상 결과 및 환자가 기대할 수 있는 것

이식은 환자의 경우, 현실적인 기대는 근본적입니다. 절차는 유형 1 당뇨병을 치료하지 않으며, 극적으로 생활의 glycemic 통제 그리고 질을 개량할 수 있습니다. 제일 결과는 충분한 이식 복용량 (대략 5,000 IEQ/kg)를 받는 환자에서 보이며, 좋은 HLA 일치가 있고, 그들의 immunosuppressive 정권에 고착합니다.

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