Fibroblast 성장 인자 21 (FGF21)는 에너지 균형, 포도당 homeostasis 및 지질 물질 대사에 유력한 효력을 가진 대사 호르몬입니다. 초기 2000s에서 발견해, FGF21는 간에 의해 주로 비밀됩니다, 또한 아드레날린 조직, pancreas 및 골격 근육에서 표현됩니다. 많은 fibroblast 성장 인자와는 그것의 신진 대사에 있는 그것의 표적에 있는 그것의 표적에 있는 그것의 표적에 있는 그것의 표적을 통해, FGF21 기능, 그리고 그것의 표적에 있는 그것의 표적에 있는 그것의 표적에 있는 그것의 표적에 있는 급속한 변화에 있는 증가한 증가한 증가를 통해, FGF21 기능.

FGF21 이해 : 구조, 수용체 및 생산

FGF21는 인체에 22명의 일원이 포함되는 섬유 폭발 성장 인자 (FGF) 가족에 속하는 181 ‐ 아미노 산 단백질입니다. FGF21 아part는 heparin binding 도메인의 그것의 부족, 여분 세포막 및 행동 체계적으로 침착을 피할 수 있는 허용하. 전통적인 FGF 수용체 (FGFR1c, FGFR2c, 또는 FGFR3c, 또는 FGFR3c, 또는 FGFR2c, 또는 FGFR2c, β-Burkylaltos의 특정한 조직에 FGF21 신호를 통해서 FGF21 신호는 조직의 특정한 조직에, ‐ ‐ β-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α----------------------------------------------------------------------------

FGF21의 Hepatic 생산은 급속하게, 전분의 기간 도중 극적으로, 또는 높은 ‐지방식이식과 같은 식이요법에 응답하. 이 upregulation는 FGF21 유전자 승진기에 묶는 FGF21 유전자 승진기와 같은 식이요법에 의해 몰아집니다. 게다가, 다른 핵 수용체는, PPARγ 및 retinoid X ipral의 빠른 정현을, FGF21 유전자 승진기로 묶는 FGF21의 낮은 농도에 있는 FGF21의 낮은 농도에 있는 FGF21의 낮은 농도를, 효율하는 FGF21의 낮은 농도를 지원할 수 있습니다.

FGF21은 간을 넘어 흰색과 갈색 지방 조직, pancreas 및 골격 근육에서 생산됩니다. 비만과 유형 2 당뇨병, 순환 FGF21 농도는 종종 린보다 3 배 더 높은, 건강한 개인입니다. 이 해발은 대사 스트레스에 대한 비강성 응답을 나타내는 것으로 생각되지만, 대상 조직이 호르몬에 덜 반응되는 FGF21 저항의 개발을 신호합니다. FGF21의 효과는 생산 효율이 향상되고 생산 효율이 향상됩니다. FGF21의 효율성은 생산 효율이 향상되고 생산 효율이 향상됩니다.

FGF21 및 에너지 Homeostasis : 에너지 지출 및 립식 Metabolism에 미치는 영향

FGF21의 가장 잘 충전 된 행동 중 하나는 에너지 지출을 증가시키는 능력입니다. 동물 모델에서 FGF21의 관리는 산소 소비 및 열 생산에 중요한 상승으로 이어졌으며, 백색 지방 조직의 갈색을 통해 주로 매체로 전환됩니다. 브라운은 에너지 흡진 흰색 adipocytes의 변환을 베이지 또는 브리트피부에 흡진 단백질 1 (UCP1)을 표현하는 단백질 1 (UCP1)을 자극합니다. UCP1은 신경계, 뇌성 및 뇌성 뇌성 세포의 활성을 통해 에너지의 영향을 최소화 할 수 있습니다.

FGF21은 간과 지방산 산화를 촉진하고 조직을 돕습니다. 빠른 동안, FGF21는 간을 증가시키는 β 효소 조직 lipolysis에서 파생된 지방산의 산화를 증가시키기 위하여 간을 신호합니다. 이 과정은 뇌와 다른 조직을 위한 대안 연료 근원으로 봉사하는 ketone 몸 (acetoacetate와 β ‐hydroxybutyrate)를 생성합니다. 비만 동물에서는, FGF21 처리는 치질성 지방산의 증가를 감소시키고, 지방산의 증가를 감소시킵니다. (Agrollystics)는, 지방산의 증가를 감소시킵니다.

FGF21는 매우 낮은 밀도 지방 단백질 (VLDL)의 정리를 강화하고 콜레스테롤 종합을 감소시켜 지질 트래픽을 영향을 미칩니다. FGF21 아날로그를 가진 인간 연구는 HDL 콜레스테롤에서 증가와 함께 트리글리세라이드와 LDL 콜레스테롤에서 지속적으로 감소를 입증했습니다. 증가 된 에너지 지출, 강화 된 지방 산화 및 향상된 지질 프로필 위치 FGF21은 비만 헌혈증에 대한 강력한 대리인으로 개선되었습니다.

중앙 신경계에서 FGF21의 역할

FGF21은 뇌에 혈액 ‐ 뇌 장벽을 교차하고 직접 행동 할 수 있으며 특히 에너지 균형에 관련된 hypothalamus 및 힌두교 지역. FGF21의 중앙 관리는 식욕을 억제하고 에너지 지출을 향상시킵니다. 놀랍게도, 그러나 주변 FGF21 행정은 종종 인간에 표시 된 anorexia로 이어지지 않습니다. 대신, 에너지 균형에 대한 기본 효과는 섭취량보다 감소 된 열 발생을 통해 증가 할 것으로 보인다. 그러나, 불쾌한 음식은 신경의 순환을 감소시키고, 신경의 순환을 감소시키기 위해, 이식의 농도는 신경의 농도를 감소시키고, 신경의 농도를 감소시킵니다.

비만에 FGF21 저항의 Paradox

FGF21 수준은 비만에서 상승하지만, 예상된 대사 혜택은 종종 블리치됩니다. 이 현상은 FGF21 저항으로 알려진, 높은 순환 농도에도 불구하고 FGF21에 적절하게 반응하지 못합니다. FGF21 저항의 정확한 메커니즘은 백색 지방 조직과 간과 같은 표적 조직이며, 높은 순환 농도에도 불구하고 FGF21에 적절하게 반응하지 못합니다. FGF21 저항의 정밀 메커니즘은 복잡하고 다발성, 대조성, 비대체 및 비대체의 불균형성, 불균형성 및 불균형성 불균형성 불균형성 불균형과 관련된 복합성입니다.

내성의 분자 메커니즘

1개의 중요한 기여자는 β ‐ klotho 표식에 있는 감소입니다. β ‐ klotho는 FGF21를 위한 obligate co ‐ 수용체입니다; 그것 없이, FGF21는 FGFRs에 효과적으로 묶을 수 없습니다. 비만 쥐 및 인간에서는, β ‐ klotho mRNA와 단백질 수준은 subcutaneous와 visceral adipose 조직에서 감소되고, 제한 FGF21 신호. 또한, 만성적인 노출은 FGF21의 내부 자극을 승진시키기 위하여, FGF21의 과 같은 β α ‐ klotho 및 단백질 수준이 감소될지도 모릅니다.

인화은 FGF21 저항의 또 다른 키 플레이어입니다. 비만은 높은 종양 necrosis Factor‐α(TNF‐α), interleukin‐6(IL‐6), 다른 염증성 세포질의 상태에 의해 특징입니다. 이 세포질은 FGF21 신호 경로, 특히 활성 c‐Jun N‐21(FLT), FGF21(FLT), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F(F), FGF21(F(F)), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F(F), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F(F), FGF21(F), FGF21(F), FGF21(F

FGF21 저항의 존재는 치료에 중요한 영향을 미칩니다. 단순히 FGF21 수준을 보충 또는 유전자 치료로 더 증가시키면 즉시 작용할 수 있습니다. 이것은 FGF21 아날로그와 변종의 발달을 강화한 힘이, 더 긴 반감기 있고 저항 기계장치를 우회하는 능력이 있는 상태에서 몰아졌습니다. 몇몇은 설치된 저항의 모형에서 조차 efficacy를, 가능하게 하고 FGFR1의 넓은 범위에 묶기 때문에, 가능하게 β-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

FGF21 및 포도당 대사 : 당뇨병에 대한 징후

FGF21는 포도당 homeostasis에 대한 확산 효과를 발휘하여 당뇨병 치료를위한 유망한 표적을 만듭니다. 호르몬은 인슐린 감도를 향상시키고 주변 조직에서 포도당 섭취를 자극하며, 치열한 포도당 생산을 억제합니다. 이 행동은 간, 지방 조직 및 창아에서 조정 신호를 통해 유포됩니다.

Liver의 효과

간에서 FGF21는 phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK)와 glucose‐6‐phosphatase (G6Pase)와 같은 중요한 효소의 표식을 감소시켜 포도당을 억압합니다. 이 효력은 CREB Fox와O1 transcriptional 활동의 ERK1/2 통로 및 하류 금지의 활성화에 의해 부분적으로 중재됩니다. FGF21는 또한 glycogen 종합을 승진시키고, 이 포도당을 감소시키기 위하여, 이 포도당을 감소시키기 위하여 뼈를 감소시키기 위하여, 그리고 포도당을 감소시키기 위하여 뼈를 감소시키기 위하여.

FGF21은 인슐린 저항과 비 알콜성 지방 간 질환 (NAFLD)과 관련되어있는 간염을 감소시킵니다. 지방산 산화 및 감소 감소로 인해 간 지방 축적을 완화하고 간 지방 축적을 완화합니다. FGF21 아날로그의 임상 시험은 간 지방 함량과 노화의 상당한 감소를 보였습니다. 이 치료는 두 가지 유형의 지방 감소 (NAFLD)와 같은 두 가지 유형의 지방질을 감소시킵니다. FGF21 아날로그의 임상 시험은 간 지방질 함량과 노화의 증가에 대한 심각한 감소를 보였습니다.

Adipose Tissue에 미치는 영향

FGF21는 포도당 수송기 유형 4 (GLUT4)의 세포 막에 포도당 통풍관을 통해 지방 조직에 있는 포도당 통풍구를 자극합니다. 이 효력은 인슐린의 독립, 가혹한 인슐린 저항의 국가에서 FGF21 특히 귀중한 입니다. 백색 아드레날린 조직에서는, FGF21는 또한 약간 조건 하에서 lipolysis를 억압하고, 다른 인슐린 저항 (질성으로 알려진 현상)를 감소시킬 것입니다. , 혈당한 신장에서 혈당하는 혈당을 증가하는, 혈당과 같은 혈당을 증가하는 혈당을 증가할지도 모릅니다.

Pancreas 효과

FGF21 수용체와 β ‐ klotho는 α와 β 세포를 포함하여, 췌장 이체 세포에 표현됩니다. 동물 연구에서는, FGF21는 포도당 중독성, 산화 응력 및 endoplasmic reticulum 긴장에 의해 유도된 apoptosis에서 β ‐ 세포를 보호합니다. 그것은 또한 hyperglycemia의 조건 하에서 인슐린 분비를 자극합니다, 효력은 incretin 호르몬과 비교되더라도, α α ‐ β ‐ β α α α α α β α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α α

치료 개발: 임상 시험에 있는 FGF21 아날로그

FGF21 아날로그는 다양한 대사 이점을 주기 위하여, 몇몇 FGF21 아날로그는 인간적인 임상 시험에서 개발되고 시험되었습니다. 이 아날로그는 약 1~2 시간의 짧은 반감기를 비치하고 힘의 강화하기 위하여 디자인됩니다. 대부분의 아날로그는 피질화와 같은 수정을 통합합니다, 항체 Fc 도메인에 fusion, 또는 proteolysis를 감소시키기 위하여 아미노산 대용구 또는 수용체 바인딩을 개량하기 위하여.

페그벨 페르민 (BMS-986036)

Pegbelfermin은 브리스톨 ‐Myers Squibb에 의해 개발 된 pegylated 재조합 인간 FGF21 아날로그입니다. 비 ‐alcoholic steatohepatitis (NASH) 및 유형 2 당뇨병, pegbelfermin는 간 지방 함량, 향상된 섬유 마커 및 낮은 HbA1c 및 빠른 포도당을위한 단계 2 평가판. 환자는 또한 의 프로파일에 체중 감량과 개선을 경험했습니다. 그러나 일부 시험은 항상 ‐ shepatitis의 부작용을 포함하지 않았습니다.

Efruxifermin (AKR‐001, 이전 AMG 876)

Efruxifermin는 Akero Therapeutics에 의해 개발된 Fc-FGF21 주입 단백질입니다. NASH (예를들면, HARMONY 학문)를 위한 단계 2b 예심에서는, efruxifermin는 더 나쁜 섬유질 없이 NASH 해결책의 뜻깊은 비율을 달성하고, 또한 간 지방, HbA1c 및 체중을 개량했습니다. 일단 ‐ 주당 복용량은 온건한 위장 효력에 온화한과 더불어, 잘 어울립니다. Akero는 지금 임상 시험의 3 단계가 되었습니다.

다른 아날로그 개발

다른 FGF21 기반 치료는 이전 단계에 있습니다. ]LL‐F22 (LG Chem의 긴 행동 FGF21) 동물 모델에 약속을 보였습니다. NNC0194‐04]는 비만 에이전트 및 유형 2 당뇨병에 테스트 된 Novo Nordisk에서 오랜 행동 FGF21 아날로그입니다. 결과적으로, GLP21의 효능과 결합 된 대사를 위해 이러한 효과를 입증 할 수 있습니다.

도전과 미래 방향

FGF21 기반 치료의 약속에도 불구하고, 몇몇 도전은 남아 있습니다. 우선, FGF21 저항은 감소된 β 퀴로호 표정, 만성 염증, 또는 수용체 탈감에 있는 증가, 또는 mA 수용체 탈감성 - 가장 신진 대사 손상된 환자에 있는 exogenous FGF21 아날로그의 효능을 제한합니다. 몇몇 학문은 FGF21 아날로그가 그들의 지속적인 수용체 활성화의 virtue에 의해 저항을 극복할 수 있다는 것을 건의합니다, 그러나 장기적인 응답의 긴요한 필요는 확인되어야 합니다.

Side effect은 또 다른 관심사입니다. 임상 시험에서 가장 일반적인 불리한 사건은 위장 (나스사, 설사, 구토), 일반적으로 온화한 그러나 수락에 영향을 미칠 수 있습니다. 또한, FGF21은 이 효력이 날짜에 명확하게 관찰되지 않은 인간적인 예심에 있는 뼈 무기물 조밀도에 있는 감소를 일으키는 원인이 될 수 있습니다. 심장 혈관 결과에 장기 안전 자료 및 뼈 건강은 넓은 사용의 앞에 필요로 합니다.

Dosing and Administration 또한 폐사 과제를 해결합니다. 대부분의 FGF21 아날로그는 주간 피하 주입을 필요로 하며, 구강 약물에 비해 환자에게 덜 매력적일 수 있습니다. 더 긴 행동 버전이나 구두 배달 제형의 개발(예: 강화된 안정성 또는 나노 캐리어를 가진 펩티드를 사용하여)는 편리하고 고착력을 향상시킬 수 있습니다.

GLP ‐1 수용체 주작동근, GIP 주작동근 및 thiazolidinediones에 대한 미래 방향은 탐구 조합 치료가 포함됩니다. GLP ‐1의 보완 메커니즘을 제공 할 수 있으며, 공동 ‐administration은 체중 감량과 글리세라이드 제어에 대한 시너지 효과를 일으킬 수 있습니다. Rodents의 예비 연구는 GLP ‐1의 전신 결과와 FGF21 아날로그를 결합하여 에이전트가 혼자서 더 나은 포도당 공차를 제공합니다. 인간적인 항생제의 치료는 그러한 항생제의 조합입니다.

또한, FGF21 신호의 tissue-specific Regulation는 더 많은 표적 치료법을 허용할 수 있었습니다. 예를 들어, 주변 조직에 영향을 미치지 않고 뇌에서 FGF21 작용을 강화하면 뼈 손실없이 식욕을 줄일 수 있습니다. 마찬가지로, 선호하는 비스듬한 전신을 개발하는 것은 특정 FGFR subtypes를 분리할 수 있습니다. 부작용이 적지 않은 부작용에서 유익한 대사 효과를 나타낼 수 있습니다.

마지막으로, 심장 혈관 질환, 만성 신장 질환 및 비 알콜성 지방 간 질환과 같은 다른 질병에서 FGF21의 역할은 적극적으로 조사되고 있습니다. 호르몬의 항 염증 및 항 균광 특성은 대사 장애를 넘어 유틸리티를 확장 할 수 있습니다. 다가오는 년은 FGF21 ‐ 기반 치료제의 전체 잠재적 및 한계를 명확하게하는 임상 데이터의 물결을 볼 수 있습니다.

의약

Fibroblast 성장 인자 21는 에너지 균형, 포도당 homeostasis 및 지질 물질 대사를 통합하는 중요한 대사 호르몬입니다. 간, 지방 조직, pancreas 및 뇌에 있는 그것의 활동은 전체적인 몸 물질 대사의 독특하게 강력한 규칙을 만듭니다. 비만과 유형 2 당뇨병에서는, FGF21 저항은 도전을 포위하고, 그러나 설계한 아날로그는 간 지방을 감소시키기 위하여 인상적인 능력을 보여주고, 인슐린 감도를 개량하고, 임상의 체중 감소를 승진시킵니다. 이 치료는 장기적인 효력으로, 이 치료의 장기적인 효력이 되고, GF21의 급속한 효력은 계속할지도 모릅니다.