디아베트는 전 세계적으로 수백만 명의 사람들이 매일 혈액 포도당 모니터링 및 인슐린 관리의 잔류 한 부담을 겪고 있습니다. 인슐린 아날로그 및 배달 장치에서 사전에도 빈번한 갑상선이 식각적 인 도전을 유지하지 않고 꽉 글리세라이드 제어를 달성했습니다. 나노 기술의 최근 획기적인 것은 패러다임 교대를 제공합니다. 스마트, 인슐린 응답 약물 전달 시스템은 이러한 치료에 대한 비중적으로 변화하는 물질의 비율을 더 정확하게 예측하는 데 도움이되는 것입니다.

당뇨병과 혁신의 필요

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의약품의 나노 물질의 기초

나노 물질은 1과 100 나노 미터 사이의 최소 1 차원과 구조입니다. 이 규모에서 재료는 비공식적 인 특성 - 높은 표면 - 지역 - 투 - 볼륨 비율, 다능한 표면 화학 및 양자 효과 - 그것은 생체 의학 응용 분야에 탁월한 유용하게 만듭니다. 약 배달에서 나노 입자는 치료제 캡슐화 할 수 있으며, 조기 분해에서 그들을 보호하고 특정 stimuli에 대한 응답 시간 또는 응답을 제어 할 수 있습니다.

insulin 납품에서 사용된 nanomaterials의 일반적인 종류는 다음을 포함합니다:

  • Polymeric nanoparticles – poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA), chitosan, poly(에틸렌 글리콜)(PEG)과 같은 생분해성 폴리머를 캡슐화하여 확산 또는 폴리머 부식을 통해 방출할 수 있습니다.
  • Liposomes – 인슐린을 포함한 친화성 및 소수성 약을 모두 수행 할 수있는 인 지질 비스듬한 비스듬한 덩굴과 표면 조절 될 수 있습니다.
  • Mesoporous 실리카 나노 입자 (MSNs) – 고하 용량의 다공성 무기 입자; 그들의 사기는 높은 포도당의 존재에 열광하는 포도당 응답 “gatekeepers”로 캡핑 될 수 있습니다.
  • Hydrogels – 환경 cues에 응답하거나 수축하는 교차 결합 중합체 네트워크; 포도당 응답 하이드로젤은 포도당 산화 또는 phenylboronic 산 moieties를 통합할 수 있습니다.
  • 골드 나노 입자 – 캐리어로 사용하거나 광열 방출에 대한 방아쇠로 사용하지만, 인슐린 시스템에서는 종종 포도당 과민한 분자로 작용됩니다.

나노 물질의 선택은 원시 방출 프로필, 생체 호환성, 관리의 경로 및 고용되는 특정 포도당 감지 메커니즘에 따라 다릅니다. 잘 설계 된 나노 카리어는 위산 (또는 구두)에서 인슐린을 보호해야합니다, 또는 골절 조직의 proteolytic 효소에서, 포도당 수준 상승 때 급속하게 방출을 허용하는 동안.

Smart Insulin-Responsive Systems의 설계 원칙

스마트 인슐린 배달 시스템의 심장은 포도당을 감당하고 인슐린의 비례 방출으로 신호를 변환하는 능력입니다. 이것은 포도당 바인딩에 구조적 또는 화학 변화를 겪는 나노카리어를 가진 포도당 감각 성분의 통합을 요구합니다. 디자인은 견고하고, 뒤집을 수 있고, 빨리 hypoglycemia로 겹쳐 쌓이기 없이 hyperglycemia를 막기 위하여 충분히 빨리.

Glucose-Sensing 메커니즘

포도당 감지의 두 가지 넓은 범주는 nanomaterial 기반 시스템에서 사용됩니다. enzymatic 및 non-enzymatic.

Enzymatic 감지기

Glucose oxidase (GOx)는 가장 일반적인 효소입니다. GOx 촉매는 포도당의 산화를 포도당에, 과산화수소를 일으키고 국부적으로 PH를 낮추는 수소를 일으키. 이 PH 하락은 PH 응답 nanocarriers에서 인슐린 방출을 방아쇠하기 위하여 사용될 수 있습니다. 예를 들면, GOx와 인슐린을 포함하는 하이드로겔은 약을 풀어 놓는 낮은 PH에 swell 또는 degrade 할 것입니다. 도전은 GOx가 산소를, 궤란하는 경우에, 몇몇 궤란하는 것은, 궤란한 궤란한 궤란한 간에, 궤란할 수 있습니다.

비 효소 센서

Phenylboronic 산 (PBA) 및 그것의 유래물은 포도당 분자에 있는 디올 그룹에 역동적으로 묶습니다. 바인딩에, PBA는 부정적으로 위탁되고, 중합체 복합물의 hydrogels 또는 연관에 있는 팽윤을 일으키는 원인이 됩니다. 이 기계장치는 산소 의존하 고 장기 주입을 위해 매력적으로 만드는 유독한 부산물이 생성하지 않습니다. 또 다른 비 효소 접근은 concanavalin A 같이 포도당 묶음 단백질을, 겪을 수 있습니다, 임상 적정성 물질을, 그러나 연구한 표면은 더 확고하게 한 번식합니다.

인슐린 캡슐화를위한 나노카리어 아키텍처

포도당 감지 요소는 안정된 형태로 인슐린을 집으로 운반대에 결합되어야 합니다. 몇몇 건축술은 개발되었습니다:

  • Glucose-responsive hydrogels – 이 3차원 폴리머 네트워크는 GOx 또는 PBA를 통합했습니다. 높은 포도당에서, 젤 swells (cationic polymers are used) 또는 degrades, insulin을 해제하십시오. 한 우아한 디자인은 GOx, catalase 및 insulin을 포함하는 하이드로겔을 사용합니다; PH의 하락은 아민 그룹의 protonation, repelling chaining 사슬 및 확장을 일으키는 원인이 될 수 있습니다. 이 패치는 네트워크로 나타낼 수 있습니다.
  • Polymer vesicles (polymersomes) – amphiphilic block copolymers에서 한 빈 구체. 막은 PBA-modified 세그먼트를 통합하여 포도당 과민성으로 만들 수 있습니다. 포도당 묶을 때, 막은 침투성, 인슐린을 풀어 놓는. 고적 적재 능력을 제안하고 느린 맥박이 뛴 방출을 위해 설계될 수 있습니다.
  • 문자 - 메소포니칼 나노 입자는 인슐린으로로드되며, 포뮬러는 PBA-modified sugar complexes 또는 효소-substrate gatekeepers와 같은 포도당 반응형 “캡”으로 차단됩니다. 고글루로스에서는, 캡 detaches를 사용하여, 인슐린을 디퓨즈할 수 있습니다. 이 제품은 “강화”을 제공하고, 누출을 최소화합니다.
  • Insulin-loaded microneedles – 피부로 눌러질 수 있는 생체적합 폴리머로 만든 작은 바늘 (롱)의 배열. 포도당 응답 하이드로젤 또는 나노 입자로 로드할 때, 그들은 무통, 진피 전달을 제공합니다. 몇몇 연구 그룹은 인슐린과 GOx를 포함하는 microneedle 패치가 당뇨병에 있는 hypergtic 응답에 있을 수 있다는 것을 설명했습니다.

피드백 제어 릴리스 Kinetics

글루코오스가 임계값(예: 200 mg/dL)을 초과할 때 이상적인 스마트 시스템의 급속한 온셋을 전시하고, 글루코오스가 정상화할 때 급속한 차단(예: 120 mg/dL). 이 검사는 센서 응답 시간 및 캐리어의 방출 운동의 주의적인 조정을 요구합니다. 많은 현재 시스템은 15-30 분의 지연 시간을 가지고 있으며, 이는 분대 통제에 허용되지만, 여러 가지 요소가 있습니다. (예: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

나노카리어는 인슐린과 사전 로드되고 하위 컷 저장소로 관리되는 "인젝스-투-스폰스"시스템입니다. 이 저장소는 인공적인 췌장으로 작용합니다. 포도당 상승이 방출되면 인슐린이 방출됩니다. 포도당이 떨어지면 방출 중지가 중지됩니다. 원칙적으로 단일 주사는 일 또는 부담 주간에 대한 글리세라이드 제어를 제공 할 수 있으며, 주입을 크게 감소시킵니다. Preclinicalclinical은 10 일 동안 막대를 유지하거나 10 일 동안 막대를 유지하거나 10 일 동안 막대를 유지 할 수 있습니다.

전통적인 치료에 열쇠 이점

Nanomaterial 기반 스마트 인슐린 시스템은 기존 주입 및 펌프에 여러 잠재적 이점을 제공합니다.

  • Glucose-responsive dosing – Insulin은 포도당이 높을 때만 풀어 놓고, hypoglycemia의 위험을 감소시킵니다. 이것은 많은 환자에 있는 낮은 혈당 한계 공격적인 인슐린 치료의 두려움으로 가장 변형적인 이익입니다.
  • 수출된 주입 주파수 – 긴 행동 저장소는 단일 주사로 여러 일일 샷을 매일 또는 주마다 교체할 수 있으며, 고착과 삶의 질을 향상.
  • 약용의약품] – 나노카리어는 효소 분해에서 인슐린을 보호하고, 더 예측할 수 있는 일관된 혈액 수준에 지도하는 흡수를 강화할 수 있습니다.
  • 사용자 오류의 제거] – 자동화된 방출은 탄수화물 계산, 활동, 인슐린 감도에 근거를 둔 복용량을 산출하기 위하여 환자를 위한 필요를 제거합니다, 이는인지적인 불균형 또는 아이들을 위해 개인을 위해 특히 도움이 되는.
  • ]치료제 – 동일한 플랫폼은 더 낮은 혈당 위험을 감소시키기 위하여 co-deliver glucagon 또는 다른 반대 규칙 호르몬을 공동 납품할 수 있고, beta 세포 기능을 개량하기 위하여 항염증제 약 같이 추가 대리인을 전달합니다.

이러한 장점에도 불구하고 벤치에서 침대 옆으로의 전환은 아래 논의 된 것과 같은 중요한 장애물을 극복해야합니다.

현재 연구 및 촉진 후보자

전세계의 수많은 연구 그룹은 글루로스 반응형 나노카리를 개발하는 역할을 합니다. 대부분의 고급 시스템은 사전 진료 및 초기 임상 단계에 있습니다.

동물 모델의 Vivo 연구

MIT 박사 Daniel Anderson의 실험실에서 온 한 가지 탁월한 예로는 인슐린과 글루로스 응답 vesicles로로드 된 microneedle 어레이를 사용하여 "스마트 인슐린 패치"를 개발했습니다. 2015 [[FLT : 0]]PNAS[FLT : 1)] 연구에서 정상적인 혈액 포도당을 단일 응용 프로그램 후 최대 9 시간 동안 정상적인 혈당을 정상적인 연구합니다. 최근 수십 년 동안 지속 가능한 나노 혈당을 유지하면서 혈당의 위험에 대한 즉각적인 응답을 갖게되었습니다.

다른 혁신적인 접근법은 포도당 산화 및 인슐린으로 기능된 금 nanoparticles를 이용합니다. 포도당이 현재 있을 때, GOx는 pH를 낮추고 표면에 인슐린을 풀어 놓는 골금 나노 입자를 생성하는 포도당 산을 일으킵니다. 이 “nano-ratchet” 체계는 당뇨병을 일으키는 원인이 없는 혈액 포도당을 감소시키기 위하여 당뇨병 쥐에서 시험되고 보였습니다.

임상 번역 Efforts

몇몇 회사는 인간적인 예심을 향한 nanomaterial 근거한 인슐린 체계 이동하고 있습니다. 예를 들면, ] a 단계 I 예심은 포도당 대답한 인슐린 정립 (MK-2640)의 예심은 Merck에 의해, 결국 부족하게 급속한 온셋 때문에 중단되었습니다. 그러나, 개량한 중합체 화학을 사용하는 더 새로운 정립은 발달에서 입니다. 또 다른 시작, ] [SmartFluggen]는, 그 후에 수력한 반감기에 있는 반감기가 있는 반감기에 있는 반감기 반감기가 있는 반감기에 있는 반감기가 있습니다.

Microneedle 패치는 다른 약물에 대한 임상 테스트를 입력했으며 인슐린로드 버전은 평가됩니다. [[FLT : 0]]의 최근 연구는 생물 의학 공학 [[FLT : 1]]에 대한 인슐린 비례 모델에 출시 된 포도당 반응형 나노 입자를 함유 한 용해 가능한 미세 바늘 패치를 설명했습니다. 이 기술은 이제 단계 I 평가에 대한 스케일링되었습니다.

임상적 조언에 대한 도전

결과 유망한에도 불구하고, 몇몇 장애물은 이 체계의 앞에 남아 있을 수 있습니다 광대한 사용을 위해 찬성될 수 있습니다.

  • Biocompatibility and long-term safety – 많은 nanomaterials, 특히 무기 하나, 조직에 축적 될 수 및 만성 염증을 트리거. PLGA와 같은 생물 분해성 중합체는 일반적으로 안전, 하지만 그들의 탈질 제품 (전술 및 글리콜 산) 로컬 pH 변화를 일으킬 수 있습니다. 발암성, 면역성, 장기 독성에 대한 엄격한 테스트.
  • 면역성분을 갖는 면역성분입니다. 면역성분을 감소시키기 위한 캡슐화 또는 뮤테이션은 반복적인 사용을 위해 필요합니다. PBA와 같은 효소 시스템은이 문제를 피하지만 민감성이 낮을 수 있습니다.
  • ]Precise control over release kinetics – 현재 시스템은 종종 낮은 포도당에서 인슐린의 느린 온세트 또는 뜻깊은 "leak"을 가지고 있습니다. 누설은 스마트 시스템의 목적을 물리 치고, 저혈압을 일으킬 수 있습니다. 희생 속도없이 날카로운 임계값을 엔지니어링하는 것은 주요 기술적인 도전입니다.
  • ]제조 확장성 – 연속 크기, 적재, 그리고 가늠자의 응답성 나노카리를 합리화 시키는 것은 어렵습니다. 규제 기관은 이러한 매개 변수에 대한 엄격한 통제를 요구하고, 많은 나노 물질은 연구에 대한 작은 배치에서만 생산됩니다.
  • Long-term 안정성 – 인슐린은 엽서 단백질입니다; 그것은 시간 이상에 응집하거나 훈제 할 수 있습니다. 나노카리어는 장기간의 디포로 예정된 달 동안 인슐린 안정성을 유지해야합니다. 냉동 및 연고 최적화는 탐구됩니다.
  • Regulatory pathway – Smart insulin 시스템은 승인을 준수하는 (drug + device +ibly biologic)의 조합 제품입니다. FDA는 포도당 응답 인슐린에 대한 가이드라인을 발행했지만, 제품도 아직 승인되지 않았습니다. 회사는 표준 관리에 대한 안전과 효능을 입증하는 광범위한 임상 시험을 수행해야합니다.

미래 지향

이 필드는 빠르게 진화하고 있으며, 여러 신흥 추세가 진행을 가속화 할 것이라고 약속합니다.

] 연속 포도당 모니터 및 폐쇄 루프 알고리즘을 사용하여 통합.] 완전 자율 나노카리어는 독립적으로 작동하지만 전자 CGM을 사용하여 백업을 제공하고 나노카리어 감도의 적응 조정을 허용 할 수 있습니다. 예를 들어, 스마트 폰 앱은 환자의 일상 활동에 따라 릴리스 임계 값을 측정 할 수 있습니다.

Biodegradable 및 이식 장치. 리서버는 인슐린과 글루로스 응답 막의 리서치가 포함된 임플란트를 설계하고 있습니다. 이 모든 몇 달을 대체할 수 있습니다. MIT의 Smart Insulin Implant는 글루코오스에 대한 응답에 swells를 사용하며, 내부 저장소에서 인슐린을 풀어 놓는 하이드로겔을 사용합니다.

Personalized nanomedicine.] 식 타이밍, 인슐린 감도, 라이프 스타일과 같은 환자 별 요인은 사용자 정의 나노 카리더를 설계하기 위해 사용될 수 있습니다. 예를 들어, 식사 후 급속 포도당 스파이크가있는 사람이 빠른 행동 정립에서 혜택을 누릴 수 있지만, 느린 물질 대사가 긴 행동 디포가 필요할 수 있습니다. 기계 학습은 폴리머 구성을 최적화 할 수 있습니다.

다른 호르몬과의 결합. 낮은 포도당에 응답에 있는 co-deliver 인슐린 그리고 포도당이 더 낮은 혈당 위험을 감소시킬 수 있는 이중 방출 체계. 그런 “bihormonal” 인공적인 판crease는 전자적으로 시험되었습니다; nanomaterial 근거한 버전은 지금 탐구됩니다.

Oral Delivery. glucose-responsive oral insulin을 사용하여 위장을 생존하고 포도당 흡수에 대한 장에 인슐린을 방출하는 나노 입자를 사용하여 포도당 반응은 탄탈 목표입니다. 몇몇 그룹은 포도당 수준 상승 때 작은 장에서 열리는 nanoparticle-coated 캡슐에 작동하고 있습니다.

재료 과학의 병렬로 진보는 빠른 응답 시간과 더 나은 생체 호환성을 가진 새로운 포도당 응답 중합체를 일으키고 있습니다. 나노 기술, 합성 생물학의 융합은, 인공 지능은 곧 주요 시간 동안 준비되어 있는 제품을 산출할지도 모릅니다.

의약

이 플랫폼은 수많은 연구와 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발 및 개발 및 개발, 연구 및 개발 및 개발 및 개발 및 개발, 연구 및 개발 및 개발 및 개발 및 개발 및 개발 및 개발 및 개발.