Proteinuria의 미래 치료를위한 줄기 세포 치료의 잠재력을 이해

Proteinuria는 무엇이며 왜 매트입니까?

단백질은 특히 소변에서 과잉 단백질의 존재를 설명합니다. 건강한 신장은 정확한 필터로 작용하며, 혈류에 활력을 유지하면서 폐기물 제품을 통과 할 수 있습니다. glomeruli이 신장 내의 작은 필터링 유닛이 손상되면, 그들은 소변에 spill을 허용하는 단백질이됩니다. 이 조건은 질병이 아니라 신장 부상의 중요한 감적이 아닙니다.

Chronic Proteinuria는 당뇨병성 신경병, 고혈압, glomerulonephritis 및 루푸스 신경염을 포함하여 다양한 질환과 관련이 있습니다. 좌절되지 않은 경우, 지속성 단백질 누설이 신장 손상을 악화하고, glomerular filtration rate (GFR)의 감소를 가속화하고, 최종 단계 신장 질환 (ESRD)의 위험을 높이는 데 도움이되는 것입니다. 또한, 단백질은 심각한 질병의 위험이 가장 큰 영향을 미칩니다. 특히, 특히, 특히 만성 질환의 위험이 가장 큰 영향을 미칩니다.

이 약은 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류, 혈류,

현재 처리 조경: Kidneys를 고치지 않고 증상을 관리

RAAS 억제제가 단백질 관리의 코너스톤을 유지하면서, 그들의 효과는 제한됩니다. 추가 개입은 지난 10 년 동안 출현했지만, 아무도 nephron 질량 또는 유성 스카링의 기본 손실을 해결하지 않습니다.

Sodium ‐ 포도당 cotransporter‐2 (SGLT2) 억제제] (예:, dapagliflozin, empagliflozin)는 포도당 낮추기의 독립적인 renoprotective 이익을 설명했습니다. 그들은 불임압을 감소시키고 당뇨병 없이 CKD 환자를 위해 지금 추천됩니다.
Immunosuppressive Agent (corticosteroids, calcineurin 억제제, mycophenolate mofetil)는 루푸스 중염 또는 혈관염과 같은 염증성 경화증에서 사용됩니다. 그들의 효능은 변화하고 장기 사용은 상당한 부작용을 나타낸다.
식이 수정 의 저단백식, 소금 금지, 인산 바인더는 진행을 늦추지만 종종 유지하기가 어렵습니다.
Endothelin 수용체 길항근] atrasentan 같이 조사하고 당뇨병 신장 질병에 있는 앨리타 감소에 있는 약속이 보였습니다.
Mineralocorticoid 수용체 길항근] (finerenone)는 또한 추가적인 단백질uria 감소 제안하는 유형 2 당뇨병에 있는 CKD를 위해 찬성되었습니다.

이 옵션에도 불구하고, 환자의 큰 하위 세트는 단백질리카의 적절한 감소를 달성하지 않습니다. 또한,이 치료법의 아무도 손상된 글로메렐리를 수리하거나 손실 된 네프론을 교체하지 않습니다. 이것은 특정 환자의 재생 의약품 및 줄기 세포 치료의 기생충이 근본적으로 다른 접근 방식 : 증상을 관리하지 않고 적극적으로 신장 구조와 기능을 회복합니다.

줄기 세포 치료: 뇌관

줄기 세포는 자체 재생할 수 있는 비등상 세포 및 전문화한 세포 유형으로 차별화할 수 있습니다. 신장 질병에 있는 줄기 세포 치료의 목표는 손상된 세포를 대체하고, 염증을 조절하고, 조직 수선에 미생물을 개조하는 미생물을 창조하는 것입니다. 단일 분자 통로를 표적으로 하는 전통적인 약과는 달리, 줄기 세포는 세포 보충 근원과 방어적인 요인을 위한 납품 체계 둘 다 행동하는 다수 유리한 효력을 동시에 발휘할 수 있습니다.

연구에 사용되는 줄기 세포의 유형

Mesenchymal 줄기 세포 (MSCs): 뼈의 화살, 부패 조직, umbilical 코드, 또는 치과 펄프에서 파생되는. MSCs는 그들의 강한 immunomodulatory 및 항 염증성 재산, 낮은 immunogenicity 및 고립의 상대적인 용이성 때문에 신장 질병에서 가장 널리 공부됩니다. 그들은 세포 생존, 억제물, 그리고 endogens를 승진시키는 기생충 인자를 은밀하게 하고, MSCs는 MSCs를 위해 추가한 문화를 위해 사용될 수 있습니다.
인화 된 pluripotent 줄기 세포 (iPSCs): 성인 초음파 세포는 배아 같은 상태로 재생합니다. iPSCs는 podocytes, 황체 튜플 셀, 또는 복잡한 신장 기관과 같은 신장 세포 유형으로 무한하게 확장 될 수 있습니다. 그들은 배아 줄기 세포와 관련된 많은 윤리적인 우려를 일시적으로 중단하고 유전 적 형성과 유전자의 위험을 수행 할 수 있습니다.
Embryonic 줄기 세포 (ESC): blastocysts의 안 세포 질량에서 파생된 플루리포넌트 세포. 매우 다재다능하면서, 그들의 사용 얼굴 윤리적인 장애물 및 잠재적인 면역 거부. 대부분의 현재 연구는 이러한 도전 때문에 MSC 또는 iPSCs로 이동했다.
Renal progenitor cell: 신장 자체 내의 주민 줄기 세포, 급성 부상 후 수리에 역할을하는 생각. 그들의 치료 잠재력은 더 적은 특징 유지, 그러나 그들은 더 많은 대상 접근 방식을 제공 할 수 있습니다.

Proteinuria의 행동 메커니즘

줄기 세포, 특히 MSC, 여러 개의 융합 통로를 통해 단백질리아를 전투. 각 메커니즘의 상대적 기여는 세포 유형, 질병 단계 및 배달 경로에 따라 다를 수 있습니다.

Anti-chlorobenzene effect: MSCs 억제 프로-염증성 세포 (TNF‐α, IL‐6, IL‐1β) 항 염증성 세포 (IL‐10, TGF‐β)를 촉진하는 동안. 이것은 종종 루푸스 신경염 또는 IgA nephropathy와 같은 조건에서 유독성 부상을 구동하는 면역 ‐mediated 손상을 감소시킵니다.
Immunomodulation: MSCs는 T-cell proliferation를, 해독하는 dendritic 세포 성숙을 금하고, 규제 T 세포 (Tregs)를 유도합니다. autoimmune glomerulonephritis에서는, 이것은 신장 조직에 공격을 훔치고 포용력을 승진시킬 수 있습니다.
Antifibrotic 활동: matrix metalloproteinases (MMPs)를 비밀로 하고 TGF ‐β 신호의 통제해서, 줄기 세포는 여분 세포막 증착을 감소시키고 glomerulosclerosis를 방지할 수 있습니다. MSCs는 또한 myofibroblasts의 활성화를 금합니다, 신장 섬유의 주요 운전사.
Paracrine 지원 및 angiogenesis: MSCs 방출 성장 인자 (VEGF, HGF, IGF‐1) 팟세포를 보호하고, 미생물을 강화하고, 기존 신장 세포의 생존을 지원합니다. 이 요인은 또한 수리에 참여하는 내인성 genitor 세포를 자극합니다.
] 신장 세포로의 차이: 어떤 연구에서, MSCs 또는 iPSCs는 glomerular 구조로 통합되고, 직접 잃은 세포를 대체하는 표현 podocyte 감적기로 표시되었습니다. 그러나, 기능적인 개선에 직접적인 차별화의 기여는 탈바르게됩니다; 기생 효력은 대부분의 출판된 모형에서 지배적 이다.

진료과목 및 진료과

CKD의 동물 모델에서 단백질을 감소시키고 신장 기능을 개선 할 수 있음을 입증 한 전 클리닉 작업의 큰 몸은 줄기 세포 치료가 단백질을 줄일 수 있음을 입증했습니다. 예를 들어, 당뇨병 신경 신경증의 쥐 모델에서 MSCs의 체계적인 주입은 CKD의 50% 이상 감소 된 glomerular hypertrophy 및 적은 podocyte 손실과 함께 제어에 비해 더 많은 urinary Albumin excretion의 urinary 주입을 낮추는 urinary의 모델에보고되었습니다. 비슷한 결과는 focalalalal ulos의 모델 (Surinosis), MSCs의 s의 s의 sssssssssss의 s의 s의 s의 s의 s의 s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s

인간 임상 시험은 여전히 초기 단계에서이지만 예비 데이터는 만족스러운 것입니다. CKD에 대한 MSC 치료와 관련된 14 가지 평가판의 2020 체계적인 검토는 단백질uria 또는 eGFR의 개선에 대한 대부분의 연구가 증가했지만, 효과 크기가 다양합니다. 한 가지 주목할만한 단계 I / II 평가 임상 시험은 당뇨병 신장 질환 환자의 모든 균성 MSC를 평가하고 [[FLT : 0]]] 의문이 감소되었지만, MSC의 약물 치료에 대한 이론적 인 연구는 최근의 연구에 비해 약 12 % 감소했습니다.

그러나 이러한 시험은 작은 샘플 크기, 블라인딩 부족, 그리고 이질 환자 인구에 의해 제한됩니다. 날짜에 가장 큰 평가 - NEPHSTROM 연구 (EU 자금) - 현재 CKD 단계 3b‐4에 MSC 치료를 평가하기 위해 환자를 등록하고 있습니다. 결과는 2025-2026에서 예상됩니다. 다른 진행 시험은 MSC ‐ 파생 된 세포 세포 세포 세포 및 세포 세포를 탐구하고 있습니다.

오버컴에 도전

약속에도 불구하고, 벤치에서 단백질을 곁들인 줄기 세포 치료는 단백질을 형성하는 장애물을 직면합니다.

안전한 우려: pluripotent 줄기 세포 (iPSCs, ESCs)에 특히 종양성, 특히를 위한 잠재적인. 비록 MSCs 조차, 일반적으로 안전한 고려하더라도, 희소한 경우에 있는 ectopic 조직 대형과 관련되었습니다. 엄격한 preclinical 검열 및 차별화 의정서는 근본적입니다.
면역 주사: Allogeneic MSCs는 면역 privileged로 간주되지만, 이것은 절대적이다. 반복 복용량은 면역 반응을 유발할 수 있으며, 효능을 감소시킵니다. Autologous 세포는이를 피하지만, 같은 병리학 때문에 만성 질환 환자에서 면역성이있을 수 있습니다.
Delivery method: Systemic intravenous infusion은 신장에 도달하는 작은 분수와 더불어 대부분의 세포의 폐기 각체로 이끌어냅니다. Renal Artery로 Intra-arterial Injection은 engraftment를 개량하고 더 침략적입니다. Biomaterials, hydrogels 및 비계는 부상의 위치에 세포를 유지하고 수명을 개량하기 위하여 탐구됩니다.
세포내의 지속력과 engraftment: 대부분의 주입된 MSC는 손상된 조직의 기성 미생물 미생물, 염증 및 산화 스트레스의 기성 미생물에 의한 일 안에 죽는다. 미리 조절(hypoxia, 성장 인자) 또는 유전 공학(overexpressing pro‐survival genes)를 통해 생존력은 연구의 활동적 영역입니다.
Scalability and standardization: 일관되게 제조하고, 고품질 줄기 세포 제품은 도전적입니다. 문화 조건, 통행 수 및 기증기 근원에 있는 변이는 힘의 변화할 수 있습니다. 긴급하게 학문의 맞은 결과를 지키는 표준 분석실험 및 규제 기구가 필요합니다.
Ethical and Regulator issues: ESCs의 사용은 많은 관할권에 대한 논쟁을 남용합니다. iPSCs 및 MSCs의 경우, cell-based 의약 제품으로 규정은 마케팅 허가를 위한 비용과 긴 임상 시험이 필요합니다. 또한, 재투자 경로는 무효가 입증된 경우에도 환자 접근을 지연시킬 수 있습니다.

미래 지향

연구자들은 이러한 장애물을 극복하고 임상 번역을 가속화하기 위해 여러 전략을 추구하고있다.

조합 치료

줄기 세포는 기존 약물과 결합 될 때 가장 효과적인 일 수 있습니다. SGLT2 억제제, RAAS 차단제, 또는 항 ‐ fibrotic 대리인과의 공동 관리는 synergistic 이익을 제공할 수 있었습니다. 예를 들어, 낮은 복용량 rapamycin을 가진 MSC를 결합하는 전임상은 강화한 autophagy 및 더 나은 podocyte 회복을 보였습니다. Finerenone를 가진 MSC를 결합하는 것은 조사의 밑에 또 다른 avenue입니다.

유전자 ‐에디트 줄기 세포

CRISPR/Cas9 기술은 줄기 세포 재산을 강화하기 위하여 사용될 수 있습니다. MSCs는 항염증제 세포 (IL ‐ 10)를 과압하거나 면역성이 있는 인식을 방아쇠를 끄는 유전자를 밖으로 두기 위하여 설계될 수 있습니다. Alport 증후군 또는 polycystic 신장 질병과 같은 유전 신장 질병을 위해, 환자에서 파생된 iPSCs는 autologous 이식을 위한 건강한 신장 세포로 변화하기 전에 전 비보를 교정될 수 있었습니다.

Renal Organoids와 Bioengineered 신장

iPSCs는 podocytes, 황체 튜플 및 수집 덕트를 포함하는 3D 신장 organoids로 차별화 될 수 있습니다. 현재 이식 (밀리미터 규모)에 대한 작은 동안 organoids는 약물 테스트 및 질병 메커니즘 연구에 강력한 모델 역할을합니다. 미래에는 더 큰 organoids 또는 탈주 비계 세포가 손실 중반을 대체하기 위해 임플란트 조직을 제공 할 수 있습니다. 연구자들은 또한 통합 줄기를 개선하기 위해 혈관 조직을 개발하는 것입니다.

Cell‐Free 대안으로 추가 셀 수

MSC의 치료 효과 중 대부분은 단백질, mRNA 및 microRNAs로로드 된 그들의 비밀 - 엑소좀 및 미생물에서 온다. 이 vesicles는 생활 세포 (생성, 면역성 거부)와 관련된 위험없이 격리, 저장 및 관리 할 수 있습니다. 동물 모델의 초기 연구는 MSC의 ‐ 파생 된 추가 세포 vesicles가 효과적으로 CKD 치료에 대한 임상 시험으로 단백질을 줄일 수 있다는 것을 보여줍니다.

의료용

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의약

줄기세포 기술의 선두주자인 Stem Cell Therapy는 단백질과 만성 신장 질환의 치료에 대한 기적 변화를 나타냅니다. 뿌리 원인을 해결함으로써, 증후, 섬유질 및 세포 손실은 단순히 증상을 관리하고,이 접근은 지연 또는 역병 진행을 유발할 가능성이 있습니다. 초기 임상 데이터는 유망하지만 중요한 과학적, 기술 및 규제 과제가 남아 있습니다. 향후 10 년은 크게 중요하며, 통제 된 시험은 환자의 다양한 세포 치료에 대한 안전성과 효능을 결정합니다. 현재 전세계의 세포 치료에 대한 새로운 치료가 될 수 있습니다.

더 읽기를 위해, ]NIDDK 단백질 개요], ]]Nature 리뷰 신경 질환에 줄기 세포에 대한 리뷰 신경학 검토, and ]NPHSTROM 임상시험에 대한 시험.gov.