약국은 비만과 당뇨병을 변화시키는 방법

이 연구는 임상의학, 임상의학, 임상의학, 임상의학, 임상의학, 임상의학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학, 과학

Pharmacogenomics는 정말 의미

약리학은 약리학 및 genomics의 교차점에 앉아 있습니다. 동일한 진단을 가진 모든 환자를 대우하는 대신, 그것은 단일 핵 polymorphisms (SNPs) [, 유전자 사본 수 변, 및 약물 물질 대사, 수송, 또는 표적 통로를 바꾸는 다른 유전학 다름을 고려합니다. 목표는 약물이 효과적 일지 여부를 예측하는 것입니다, 또는 특정한 사람을 위해 처방되기 전에.

예를 들어, CYP450)의 변형은 얼마나 빨리 많은 약물이 깨어 져 있는지에 영향을 미칩니다. 느린 대사 산물은 표준 용량의 독성 수준을 축적 할 수 있으며, 초래 대사 산물은 약물을 명확하게 할 수 있으므로 치료 농도에 도달하지 못합니다. 유사한 유전적 영향은 신체 공정 포도당 떨어뜨리기 에이전트, 식욕 억제제, 그리고 이러한 위험에 대한 위험이 위험이 있음을 주장합니다.

비만과 당뇨병의 유전 드라이버

두 비만과 타입 2 당뇨병은 강한 헤르티지 구성 요소가 있습니다. 게놈 넓은 협회 연구 (GWAS)는 신체 자원을 색인, 인슐린 저항 및 β ‐ 세포 기능에 기여하는 loci의 수백을 확인했습니다. 주요 유전자는 다음과 같습니다.

  • FTO - 지방의 Variants 및 비만 관련 유전자는 식욕, 더 높은 카로닉 섭취 및 더 큰 BMI 증가에 연결됩니다. 위험 알레르기의 캐리어는 체중 감량 약물에 다르게 반응 할 수 있습니다.
  • TCF7L2 - 이 비문 요인은 인슐린 분비에 영향을 미칩니다. 특정 변형은 2 형 당뇨병의 위험을 두 배로 sulfonylureas의 효능을 감소시킵니다.
  • PPARG - peroxisome proliferator ‐activated 수용체 감마는 thiazolidinediones (TZDs)의 표적입니다. SNPs는 여기에서 TZDs에서 당뇨병과 글리세라이드 개선의 두 위험을 바꾸습니다.
  • KCNJ11 - 이 유전자는 췌장 ATP 과민한 칼륨 수로의 하위 단위를 인코딩합니다. 배아 인슐린 방출에 영향을 미치는 악화는 sulfonylureas에 응답을 예측할 수 있습니다.
  • ADRB2, ADRB3 - 베타 아드레날린성 수용체 다형성에 영향을 미치는 lipolysis 및 에너지 expenditure, 잠재적으로 비만에 beta gonist 또는 antagonist 접근에 응답을 조절.

이 유전적 풍경은 약리학 테스트를 위한 원료를 제공합니다. 도전은 이러한 협회를 행동 가능한 임상 지침으로 번역했습니다.

비만 치료에 있는 Pharmacogenomics

누가 무게를 잃을 것인가? — 그리고 어떤 약물과

환자의 약 60-70 %는 항염증제, 리라클라이드 또는 phentermine-topiramate는 임상 시험에서 임상적으로 의미있는 체중 감량을 달성합니다. 약리학은 갭을 좁힐 수 있습니다. 예를 들어, [[FLT :0]]GLP‐1 수용체 주근 liraglutide[FLT :1]]는 기체 비우기 및 식욕을 감소시키는 근육에 의해 작동한다. 일반적인 변형은 [FLT :] (FLT : 1))과 다른 식이 요법을 잃는 반면에 .[FLT :]는 다른 식이 요법과 다른 식이 요법을 잃습니다. [FLT :]

마찬가지로, phentermine (아드레날린성 대리인)은 간 효소 CYP2D6에 의해 1 차적으로 대사됩니다. 인구의 7~10 %에 관하여 CYP2D6 대사 산물은 있습니다; 그들은 지터 덕, 높은 심장 비율 및 표준 복용량에 불면증에 더 많은 prone입니다. 전처리 pharmacogenomic 시험은 이 개인을 식별할 수 있습니다, 다른 약물을 시작시키기 위하여 선행하는 것을 초래하는 복용량을 초래하는.

다른 유망한 예는 setmelanotide], melanocortin‐4 수용체 (MC4R) 전신은 pro‐opiomelanocortin (POMC), PCSK1, 또는 leptin 수용체 부족 때문에 드문 비만을 위해 찬성된 드문 비만을 위해 찬성했습니다. 유전 테스트 없이, 이 환자는 비싸고 시간 소모 Endocrine workups를 통해서만 진단됩니다. 간단한 패널은 그(것)들을 깨닫기 위하여 그(것)들을 막는 다른 결함을 수 있는 진단을 확인할 수 있습니다.

Polygenic 위험 점수의 역할

비만은 거의 단극적이다. 대부분의 경우 많은 작은 효과 변형의 첨가제 효과를 포함한다. 연구자들은 이제 polygenic 위험 점수 (PRS)[을 사용하여 전반적인 취약성을 예측하고, 점점, 약물 응답. BMI의 높은 PRS는 환자가 시작에서 다 드러지 접근 또는 조합 치료를 필요로 할 수 있음을 나타냅니다, 낮은 PRS는 혼자서 생활 습관을 변경할 수 있습니다. 그러나, 많은 의료 기관은 거의 의료 기관을 참조하는 동안 거의 모든 의료 기관을 참조하는 것이 매우 큰 위험 요소입니다.

체중 감량 약물에 대한 임상 결정 지원

FDA는 항 부형 약물에 대한 약리학 라벨의 핸디를 승인했습니다. 예를 들어, ]orlistat]에 대한 라벨은 유전학에 영향을 미치지 않지만 naltrexone/bupropion에 대한 라벨은 CYP2B6 polymorphism 레코드에 대한 정보가 포함되어 있으며, 이 약물은 더 이상 약물의 처방전을 방지하기 위해 약물의 처방전을 방지 할 수 있습니다. 이 약물은 더 이상 약물의 처방전을 방지하기 전에 약물의 의사 결정에 영향을 줄 수 있습니다.

Type 2 당뇨병 관리에 있는 Pharmacogenomics

Metformin: 모두를위한 Brock 약, 아니

Metformin은 2 형 당뇨병을위한 첫 번째 라인 치료이지만 환자의 30 %까지는 글리세라이드 제어를 달성하지 않으며 5 ~ 10 %는 허용 가능한 위장 부작용을 개발합니다. [[FLT : 0] 무기 식량 운송업자 1 (OCT1) [[FLT : 1]]의 유전 변형은 [[FLT : 2]SLC22A1[FLT : 3] [LT : 2] [LT : 3] [LT : 2] [LT : 2]] [LT : 2]] [LT : 2]] [LT : 2]] [LT : 2]] [LT : 2]]] [LT : 2]] [LT : 2]]] [LT : 2] [LT : 2]]] [LT : 2]]] [LT : 2] [FLT : 2]] [FLT : 2]]] [FLT : 2]]] [FLT : 2] [FLT : 2 [FLT : 2]]]]]] [FLT : 7] [FLT : 2] [FLT : 7]]] [FLT : 2]]]] [FLT : 2]

Sulfonylureas: Genotype ‐Guided Dosing의 성공 스토리

Sulfonylureas는 Pancreatic β ‐cells에 있는 ATP 과민한 칼륨 수로를 닫는 인슐린 분비를 자극합니다. 유전자 KCNJ11는 이 수로의 중요한 subunit를 암호로 합니다. 특정한 변종은, ] KCNJ11 E23K], 더 중대한 인슐린 방출 및 더 높은 위험에 주의깊게 이 환자가 있는 동안, 이 환자는 더 심각한 질병을 일으키는 원인이 될 수 있습니다.

마찬가지로, TCF7L2]은 황소니 루아에 대한 빈번한 응답을 예측합니다. Diabetes Care]에 대한 연구는 TCF7L2 위험 앨레 캐리어가 치료의 6 개월 후 비 카리에 비해 훨씬 HbA1c 감소를 훨씬 더 많이했다는 것을 보여주었습니다. 이러한 환자의 경우, DPP‐4LT 또는 S2G 억제제는 먼저 선택 할 수 있습니다.

DPP‐4 억제제와 GLP‐1 수용체

GLP‐1 통로를 대상으로하는 Incretin ‐ 기반 치료. GLP1R] 유전자 항구 일반적인 SNPs 수용체 기능을 변경합니다. 예를 들어, rs6923761] 변형은 더 큰 체중 감량과 HbA1c 감소와 다른 변형이 혜택을 표시하지 않는 반면, 그 결과에 대한 확률이 높다. ]]의 proLT:1]]의 확률이 높다. ]]]의 GLP]]]의 증가율은 증가에 비해 의 증가했다.

DPP‐4 억제물 (예를들면 sitagliptin, saxagliptin)은 또한 약리학적인 변화를 보여줍니다. DPP4의 다형성, 그리고 ]TCF7L2]의 다형성, 그리고 변형을 변경하는 방법]의 경로를 modulate 하류 incretin 신호. 2022년 메타 ‐PP‐4 억제율은 표준에 따라 15~205%를 초과할 수 있었습니다.

SGLT2 Inhibitors와 Kidney의 역할

SGLT2 억제제 (예 : empagliflozin, dapagliflozin) 낮은 혈액 포도당을 차단하여 renal 포도당 흡수. 유전자 SLC5A2 소변을 인코딩하여 SGLT2 운송업자. 희소한 손실의 ‐ 기능적 mutations SLC5A2[[LCFLT:3] 의 효험은 효험을 유발할 수 있지만, 효험은 효험을 유발할 수 없습니다. 효험은 효험을 유발할 수 있습니다.

인슐린 치료: Emerging 국경

인슐린의 약리학은 몸의 자신의 비밀 기계장치를 우회하기 때문에 더 복잡합니다. 그러나, 에 있는 변이 인슐린 수용체 (INSR) 및 ] 인슐린 신호 경로 유전자 에 있는 변화 (예를들면, IRS1[LT:2]]에 있는 인간적인 복용량은 더 높지 않습니다. 그러나, 인간적인 복용량은 더 높은 감도를 위해, 그러나, 인간적인 복용량에 있는 것을 위해 더 높은 감도를 위해 개발됩니다.

임상적 조언에 대한 도전

Diverse Genetic Data의 부족

대부분의 약리학 연구는 유럽 연합 (EU)의 인구에서 수행되었습니다. 카우걸스 (Cucasians)의 중요 한 Variants는 아프리카, 아시아, 또는 히스패닉 코호트에 다른 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, CYP2C9*2] 및 *3 sulfonylureas에 영향을 미치는 알레르기 물질은 유럽 연합 (EU)의 비판을 제외하지만, 유럽 연합 (EU)의 비판을 예측할 수 없습니다. ]

비용 및 수익

의 비용 genotyping는 대상 패널에 대한 테스트 당 $ 100 미만을 떨어졌다 동안, reimbursement는 일관성을 유지. Medicare 및 많은 개인 보험은 특정 약물 (예를 들어, warfarin, clopidogrel)뿐만 아니라 비만 또는 당뇨병 약물에 대한 약리학 테스트를 다룹니다. Out‐of‐pocket 비용은 $ 200-$500, 낮은 ‐에 대 한 상당한 장벽이 될 수 있습니다. 건강 경제 분석은 그들의 치료에 의해 비용을 절감 할 수 있지만, 더 많은 정보를 절약 할 수 있습니다.

공급자 교육 및 Workflow

대부분의 주요 치료 의사와 내분비학자는 약리학 결과를 해석하는 작은 훈련이 있습니다. 2023 개 설문 조사는 당뇨병 약물에 대한 약리학 시험에 대한 확신적 주문 또는 행동을 결정하는 것으로 나타났습니다. 전자 의료 기록에 대한 임상 결정 지원 통합은 도움이 될 수 있지만 경고는 명확하고 행동해야합니다. 또한 미국 당뇨병 협회 (ADA) 또는 Endocrine Society (Euro)와 같은 주요 조직에서 통합 된 지침이 없습니다. pharmacogenomic pharmacogenomic pharmacogenomic pharmacogenomic pharmacogenomic pharmacogenomic pharmacogenomic pharma.

윤리 및 규제 Hurdles

유전 테스트는 개인 정보 보호 문제를 제기합니다. 결과는 관 정보 비염 방지법 (GINA)이 일부 연방 보호를 제공합니다. FDA는 ]를 명확하게 된 동반자 진단 장치의 목록를 출판했지만, 비만 또는 당뇨병 약물에 특히 없습니다. 이 규제 격차는 많은 약리학 검사가 "inational"으로 시장에 내놓고 있습니다.

미래 지향: Genomically Cared Standard of Care

대형 연구

이 연구는 미국 주요 시행 프로젝트에서 결과를 볼 것입니다. 우리 연구 프로그램]의 모든 것은 백만 명의 다양한 참가자로부터 게놈 데이터를 수집하고 있습니다. 이 코호트의 분석은 현재 ancestral 그룹과 관련있는 당뇨병 및 체중 감량 약물에 대한 소설 약리학 협회를 발견 할 것입니다. 마찬가지로, 영국 바이오 뱅크의 약리학 적 균질병은 이미 수십억 명의 약물의 상호 작용을 확인하는 것으로 입증되었습니다.

Polygenic 위험 점수 및 기계 학습

단일 유전자 테스트 대신, 미래 접근법은 임상 변수 (age, BMI, HbA1c, renal function)과 결합 된 폴리 클로라이드 위험 점수를 사용하여 개인화 된 치료 "보호성 차트"를 생성 할 수 있습니다. 예를 들어, 기계 학습 모델은 환자 A가 phentermine-topiramate와 체중 감량을 달성하는 85 % 기회를 가질 것으로 예측할 수 있지만, liraglutide와 30 %의 기회 만 - 그리고 전염병의 위험이 높을 것으로 예측할 수 있습니다. [F].F.C. : [F]

직접 ‐에-Consumer 유전 테스트

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약국 및 Metabolomics의 조합

유전자는 이야기의 유일한 부분을 말한다. pharmacometabolomics의 신흥 필드는 혈액 또는 소변에서 작은 molecule 대사를 측정하여 실시간 대사 활동을 반영합니다. metabolomics 프로파일과 pharmacogenomic 데이터를 결합하면 약물이 실패하는 이유를 더 완전한 그림을 제공 할 수 있습니다. 예를 들어 환자는 metformin을 위한 이상적인 genotype이 있지만 순환 분기 체인 아미노산의 높은 수준이 있습니다. 즉, 약물의 약을 습식하는 것은 여전히 "진학"적 인 모델입니다.

오늘 임상 추천

도전에도 불구하고, clinicians는 이미 실제적인 단계를 취할 수 있습니다 :

  • 가족 역사와 정서로 시작. 당뇨병이나 비만의 강한 가족 역사, 특히 약물에 대한 응답이 상대로 가난한 경우, 헤리티지 약물의 응답은 자가 궤적 궤적 궤적.
  • 강한 증거와 특정 약물에 대한 용기 테스트. 예: 환자가 sulfonylurea 관련 심각한 hypoglycemic 이벤트에 titration 동안, 고려 KCNJ11]] genotype. 그들은 위장 부작용없이 극대량에 metformin을 실패하면 S]S].
  • 사용 가능한 임상 가이드라인.]Clinical Pharmacogenetics 구현 컨소시엄 (CPIC)[은 대부분의 당뇨병 대리인을 위해 아직 아니라 많은 약을 위한 무료, 동료 검토된 가이드라인을 제공합니다. 업데이트에 대한 CPIC 웹 사이트를 정기적으로 확인하십시오.
  • 약국 전문의에 대한 참조. 일부 학술 의료 센터 및 대형 건강 시스템은 패널과 결과를 주문할 수있는 약국의 약국 진료소를 전용 가지고.
  • 문법과 공유.] 유전정보가 선행정을 안내하는 데 사용될 때, 의료기록에 합리적 문서가 있습니다. 이는 증거 기반을 구축하고 불리한 사건이 발생하면 책임을 보호하는 데 도움이 됩니다.

결론: Promise에서 연습

약리학은 비만과 당뇨병의 시험과 공포 시대에서 가장 명확한 경로를 제공합니다. 이 질병의 약물 응답의 유전 적분은 이제 환자의 의미있는 하위 세트에 대한 테스트를 향상시킬 수 있다는 것을 충분히 이해합니다. 특히 가난한 응답 또는 부작용으로 인해 첫 번째 선 치료에 대한. 비용, 다양성 간격의 장벽, 공급자 교육은 실제하지만 생존 할 수 있습니다. 더 많은 의료 시스템은 genomics를 대체 할 수 없으며, 만성적 인 질병의 치료에 대한 표준을 추가 할 수 없습니다. 이 질병은 만성적 인 질병의 치료에 대한 표준을 추가 할 수 없습니다.