Thiazolidinediones는 무엇입니까?

티아 딘 디오 딘 (TZDs)는 붕소 활성화 수용체 감마 (PPAR ‐γ)를 활성화함으로써 인슐린 감도를 향상시키는 경구 항체입니다. 이 핵 수용체는 아디포 발생, 포도당 통풍, 지질 물질 대사에 관련 된 유전자 표현을 조절합니다. 이 클래스의 두 가지 주요 약물은 pioglitazone 및 rosiglitazone입니다. Ulucin (Secure)의 약물과 같은 심각한 질병을 치료하는 데 사용되었기 때문에, 그들은 종종 치료의 위험에 대해 매우 위험합니다.

TZDs의 화학 구조는 thiazolidine ‐2,4 ‐dione 링을 포함, PPAR ‐ γ 바인딩에 필수적입니다. Rosiglitazone (브랜드 이름 Avandia)와 pioglitazone (Actos)는 그들의 바인딩 친화성 및 다운스트림 효과 - pioglitazone에는 약간 약한 PPAR ‐ γ 활성화가 있고 또한 PPAR ‐ α와 상호 작용할지도 모릅니다, 더 유리한 단면도를 주. 이 차이 때문에, 이차적으로는, 위험에 대한 위험에 대한 위험에 대한 위험에 대한 위험에 대한 위험에 대해 더 높은 것으로 보인다.

TZD는 수많은 연구와 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 연구 및 개발, 개발 및 개발, 연구 및 개발, 개발 및 개발, 연구 및 개발, 개발 및 개발, 연구 및 개발, 개발 및 개발, 연구 및 개발, 개발 및 개발, 개발 및 개발, 개발 및 개발, 개발 및 개발, 개발 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발 및 개발 및 개발 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발 및 개발 및 개발 및 개발 및 개발 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발 및 개발 및 개발 및 개발, 생산 및 생산 및 생산 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 개발, 생산 및 생산 및 생산 및 생산 및 개발,

TZD를 Bone Fractures에 연결하는 증거

임상시험 신호

골반의 골반 효과의 첫 번째 명확한 증거는 ADOPT 재판 (A Diabetes Outcome Progression Trial, 2006)에서 나온다. 새로 진단 된 4,360 환자는 rosiglitazone, metformin 또는 glyburide에 2 당뇨병을 가지고. 여성은 rosiglitazone을 수신하는 것은 더 많은 골절을 관찰했다. 특히 위 팔, 손, 발 - 복절 골절에 여성. RECORD 재판에서, 이는 종종 여성이 악화에 영향을 미쳤다. 40 %의 여성은 종종 여성이 여성이 사망하는 반면 40 %가 여성이 사망 한 여성이 사망 한 것으로 나타났습니다.

ACCORD 시험에서 간접 분석 및 수의학 실사 Diabetes Trial (VADT)에서 이러한 발견을 확인했습니다. ACCORD는 다른 포도당 로우링 치료에 비해 rosiglitazone을 사용하여 여성 중 30 % 더 높은 골절률을보고했습니다. Diabetologia에서 출판 된 5 큰 무작위 제어 시험의 풀 분석은 2014 년 전체 골절 확률을 발견했습니다 (1.41 남성).

Meta‐Analyses 및 관찰 데이터

여러 대사 아나세스는 위험에 대해 확인하고 정량화했습니다. 2016 ]Diabetes Care meta‐analysis (60,000명 이상)는 여성과 1.20의 골절에 대한 1.45의 상대적 위험을 보고했습니다. (후자는 통계적 중요성에 도달하지 않음). 2020에서 최근 대사 아나세나테이션은 2.5 백만명 이상의 참가자와 함께 22개 이상의 연구에 참여하여, 캐나다의 인구의 1,95 % (95 %)에 대한 위험에 대한 위험에 대한 위험에 대해보고했습니다. (현재는 1,95 %)

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위험 Versus Bone 밀도 변경

Bone 무기물 밀도 (BMD)는 1 년 당 약 1 ~ 2 %의 감소를 겪고 TZD 사용자에서 기록 된 비율은 조기 폐경기 손실에 비교할 수 있습니다. 이 손실은 특히 힙과 배반에 부전 뼈에 영향을 미치며 관찰 된 골절 분포와 일관성이 있습니다. 이중 에너지 X 레이 absorptiometry (DXA) 연구는 TZD ‐ 유도 BMD 손실이 기본 BMD의 독립적 인 것으로 나타났습니다. 즉, 일반적 치료법의 평균 증가는 20 % 증가하는 것으로 나타났습니다. [2]

비만, 골절 위험은 BMD가 혼자 변화하는 것으로 예상 될 수 있습니다. 일부 연구는 TZDs는 또한 비만 뼈 질이라고 제안한다. 그들은 콜라겐 크로스 링크 및 미세 아치토피케크의 변경을 통해 밀도의 골 강도를 감소시킨다. 높은 ‐ 해결책 주변 자궁 경관 양적 계산 투여 (HR‐pQCT) 연구는 TZD 사용자가 BMD에 대한 비만적 인 비만적 뼈 볼륨보다 얇은 코틱과 더 적은 비염 뼈 볼륨을 가지고 있음을 보여주었습니다.

TZD-Induced 뼈 손실의 메커니즘

PPAR γ와 Mesenchymal 줄기 세포 Fate

PPAR-γ은 뼈의 marrow mesenchymal 줄기 세포, 골격 및 골관절에서 표현됩니다. TZDs가 PPAR‐γ을 활성화하면 골관절을 통해 골관절에서 mesenchymal 줄기 세포 차이의 균형을 잡습니다. 이것은 골관절을 형성하고 marrow adiposity를 증가시키는 뼈 형성의 수를 감소시킵니다. 동물과 인간에 있는 Histomorphometry 학문은 뼈 형성 비율을 감소시키고 trabecular를 감소시켰습니다. 이 골관절은 골관절의 이식으로, 이식하는 골관절의 간격을 막는 것을 막습니다.

Osteoclast 활동과 뼈 Resorption

TZD는 핵분해제 ‐B ligand (RANKL)의 수용체 활성제의 upregulation를 통해 골관절 활동을 증가시키고 골관절 수준을 감소시킬 수 있습니다. 그물 효과는 부정적인 뼈 균형입니다 : 뼈의 흡수는 뼈 형성 감소를 떨어 뜨리고 남아 있습니다. Procollagen 유형 1 N ‐terminal propeptide (P1NP) 하락과 같은 감적은, C ‐telo (Creostical Analysis) 또는 TZDZD는 더 빠른 증가를 가지고 있습니다. 이 연구는 또한, TZD는 더 빠른 증가를 가진 장기적인 생산력에 있는 증가를 가지고 있습니다.

다른 골격 효과

PPAR-γ 통로를 넘어, TZDs는 일반적으로 뼈 형성을 지원하는 인슐린 ‐ 같은 성장 인자 1 (IGF‐1)의 국부적으로 생산을 불일지도 모릅니다. 그들은 또한 칼슘과 인산염 homeostasis를, 이 기계장치가 더 적은 잘 설치되더라도 바꾸어서 좋습니다. Rodent 학문은 TZD에 의하여 ‐ 떨어질 동물이 더 얇은 코티를, 감소시킨 trabecular 수를 개발하고, 통제되는 선적 시험에 있는 골절률을 가진 손상을 입히는 뼈 물자 재산을 손상을 입히는 것을 보여줍니다. 인간적인 뼈에 있는 TZD에 의하여 떨어질 수 있는 간격은 감소될지도 모릅니다.

Bone 품질 저품질에 미치는 영향

TZD는 뼈의 콜라겐과 무기물화에 영향을 미치는 증거를 완화합니다. TZD 치료가 뼈의 단단함을 감소시키기 위해 지도하는 성숙한 교원질 교차 결합에 immature의 비율을 증가시키는 동물성 모형 쇼. 게다가, 뼈의 틈새 지방 조성에 있는 TZD 유도한 변화는 osteocytes의 정상적인 mechanosensing와 방해할지도 모릅니다. 이 비 조밀도 효력은 왜 골절 위험이 혼자 BMD에서 예상한 것보다 더 많은 것을 설명할지도 모릅니다.

가장 큰 위험에 환자 인구

Postmenopausal 여성

성적인 변형은 강력한 발견입니다 : 여성, 특히 과거 폐경은 남성보다 실질적으로 높은 골절 위험에 있습니다. 에스트로겐 결핍은 이미 뼈 손실을 가속화하고 TZDs 화합물이 효과를냅니다. ADOPT에서 rosiglitazone에 여성의 골절 인식은 1,000 환자 ‐ 년 간증 3.5 당 1,000 당 metformin을 억제했습니다. TZDs를 사용하는 Postmenopausal 여성은 약 두 배 골절 위험이 발생했습니다. TZDs는 TZDs의 골절 위험을 억제 할 수 있습니다. TZDs는 TZDs의 골절 위험을 억제 할 수 있습니다.

올드 인

나이는 독립적 인 위험 요소입니다. 65 세 이상 환자는 상대적 위험이 연령 그룹과 유사하다는 경우에도 높은 절대 골절률을 가지고 있습니다. Frailty, sarcopenia 및 불임 균형은 종종 골절을 유발하는 가을의 악화 증가를 증가시킵니다. TZD ‐ 유도 뼈 불임과 연령 관련 낙하 위험의 조합은 특히 위험합니다. Kaiser 영구 북부 캘리포니아 데이터베이스의 연구는 TZD 사용자가 70 세 이상으로 1,000 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

Preexisting Osteoporosis 또는 낮은 BMD 환자

TZD는 골절에 대한 가장 중요한 부분 중 하나입니다. TZD는 골절에 골절을 가진 환자를 골절으로 밀어주는 뼈 손실을 가속화 할 수 있습니다. National Osteoporosis Foundation은 전 골절 또는 T-score를 사용하여 TZD를 피하는 것이 좋습니다. ( 뼈 건강 & Osteoporosis Foundation : 1) 환자의 위험이 높을 수 있습니다. TZD는 환자의 위험이 높거나 위험이 높을 수 있습니다. TZD는 환자의 위험이 적기 때문에 TZD를 증가시킬 수 있습니다.

치료 및 치료 노출의 지속

골절 위험은 복용량 ‐ 및 지속 ‐ 의존. 6 가지 평가의 메타 분석은 치료의 1.3의 상대적 위험을보고, 1.5 12 - 24 개월 동안, 그리고 1.7 >24 개월. 장기 사용자는 가장 큰 위험을 직면하고, 중단 후 위험은 지속되지 않고, 시간이 지남에 따라 줄 수 있습니다. 덴마크에서 2018 cohort 연구는 골절 위험을 최소화 한 것으로 발견 TZD를 중지 한 후 적어도 2 년 동안 상승, 뼈를 빠르게 파괴하는 것이 아니라, 따라서 신속하게 노출을 방지하는 것이 좋습니다. 따라서, 이것은 매우 중요한 전략을 방지하는 것이 좋습니다.

당뇨병 ‐관련 및 약물 상호 작용

정상적인 뼈는 뼈의 정상적인 성장과 정상적인 성장에 의해 증가된 뼈의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 조직의 자연적인 자연적인 조직의 자연적인 자연적인 조직의 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인

규제 및 임상 가이드라인

2011 년, FDA는 심장 혈관 문제로 인해 rosiglitazone 분배를 제한했지만 골절 위험은 이미 레이블에 언급되었습니다. Pioglitazone의 레이블은 2016 년에 업데이트되었으며 여성 골절에 대한 경고를 포함했습니다. American Diabetes Association (ADA) Care의 표준은 TZD가 골절, 특히 폐경 여성을위한 높은 위험에 환자의 주의와 함께 사용된다는 것을 권장합니다. FRALT (FRE)의 에이전트는 FRALT (FRE)의 위험에 대해 고려 한 것으로 간주됩니다. (FRE) : 많은 위험이 예상되는 옵션은 다음과 같습니다. [FRE]

임상적임 및 관리

사전시험 평가

TZD를 전진하기 전에, clinicians는 FRAX와 같은 검증 된 도구를 사용하여 골절 위험을 평가해야합니다. 10 년의 주요 골절 골절 확률을 가진 환자는 20 % 이상 또는 골절 골절의 역사와 TZDs는 피해야합니다. Baseline DXA는 폐경 여성, 남성 ≥50 년 및 추가 위험 요소가있는 사람에 대해 권장됩니다. 혈청 칼슘, 25 hydroxyvitamin D, parathyroid 및 ‐ 건강에 대한 예방을 식별하기 전에 예방을 식별하기 전에.

또한 환자의 가을 역사를 검토합니다. 지난해 2 개 이상의 가을이 있었을 때 골절에 매우 높은 위험에 있으며 절대적으로 필요한 경우 TZD를 처방하지 않아 공격적인 가을 예방 조치를 동반하지 않아야합니다. 전기 또는 신경 전도 연구는 주변 신경병이 의심되는 경우 보증 될 수 있습니다.

치료 중 모니터링

TZDs에 이미 환자를 위해, 반복 DXA 각 1–2 년마다. 비타민 D 보충 (800-2,000 IU/day) 및 충분한 칼슘 섭취 (식사 또는 보충제에서 1,000-1,200 mg/day)는 근본적입니다. 일상적인 뼈 회전율표가 보편적으로 추천되지는 않지만, BMD 손실이 급속하거나 부전되는 치료가 추가되는 경우에 특정한 경우에 유용할 수 있습니다. 낮은 빠른 CTX (낮은 100 mL/ZD)는 비정상적인 치료에 대한 위험이 있는, 그리고 비정상적인 치료에 대한 위험이 있는 것을 피할 수 있습니다.

Discontinue 또는 Bone-Protective Agents를 추가 할 때

환자가 낮은 ‐ trauma 골절을 개발하거나 중요한 BMD 손실 (예 : 1 ~ 2 년 이상 엉덩이에서> 5 %)를 보여주면 TZD를 중단하고 대체 당뇨병 약물로 전환하십시오. 환자는 혐기성 (예 : 다른 모든 대리인의 실패로 인해)를 중단 할 수 없거나 비인산 (알렌산, 상승) 또는 탈취하지 않는 환자를 위해, 비인산 (알렌산, 상승)과 같은 항체제를 추가하는 것이 좋습니다. A.D.는 TZD.의 항체를 제거하지 않고, TZD.D.의 항체를 제거 할 수 있습니다.

핵심 전략으로 가을 예방

TZD는 수많은 조직 골절이 가을에서 발생하기 때문에, 다각적 낙하 예방 프로그램은 실질적으로 위험을 줄일 수 있습니다. 정형적 저하, wean 또는 dizziness 또는 진정을 일으키는 약물을 피하기 위해, 비타민 D를 권장하고, 균형과 저항 훈련을 포함하는 감독 운동 프로그램을 처방합니다. American Diabetes Association (ADA)는 종합 당뇨병 치료 (의 일부로 낙하 위험 심사를 강조합니다. Abetes Association (DNA)는 포괄적인 당뇨병 치료 (] Diabetes Association (DNA)보다 더 낮은 위험이 발생했습니다.

Skeletal Safety를 가진 대체 당뇨병 약물

글루코오스 저하 대리인의 넓은 배열은 지금 중립 또는 호의를 베푸는 뼈 효력이 있는 것을 유효합니다. 대체를 선택하는 것은 수시로 TZD 관련 골절 위험을 피하는 가장 간단한 방법 입니다.

TZD에서 전환 할 때, 개별 환자의 요인을 고려하십시오. 비만은 GLP ‐ 1 주 전제에서 혜택을 누릴 수 있습니다. 심장 마비 또는 만성 신장 질환이있는 사람들은 SGLT2 억제제에서 혜택을 누릴 수 있습니다. 다른 에이전트에 유관하는 사람들은 DPP ‐ 4 억제제 또는 sulfonylureas를 사용할 수 있습니다. osteoporosis를 가진 환자에서, 가장 좋은 대안은 metformin, DPP ‐4 억제제 또는 insulin입니다.

진료소에 대한 실제 추천

  1. 구조상 골절 위험 평가 를 통해 FRAX 및 임상 위험 요인을 사용 하기 전에 TZD. 문서 의료 기록에 위험 ‐benefit 토론.
  2. 주문 기본 DXA 모든 여성에 대한 ≥50 과 남성 연령 ≥60, 그리고 추가 위험 요소와 환자에 대 한 (프리터 골절, glucocorticoid 사용, 낮은 체 무게, 엉덩이 골절의 가족 역사).
  3. Limit TZD 내구 의 혈전 목표를 달성하기 위해 가장 짧은 기간에. 가능한 경우 ≤12 개월 동안의 치료에 대한 대기, 특히 고위 환자.
  4. Counsel 환자는 명시적으로] 증가 골절 위험에 대해. 가을, 골절 및 새로운 뼈 통증을보고 그들에게 주장. 서면 교육 자료를 제공.
  5. ]매년 모니터 뼈 건강: 이상적 또는 다른 위험 요인이 개발된 경우 DXA를 반복; 비타민 D와 칼슘 상태를 검사; 필요에 따라 보충.
  6. 가을 예방 운동 처방, 약물 재조합, 가정 안전 평가.
  7. ]확실한 골절이 발생하거나 BMD가 실질적으로 감소하면 신속한]를 정의합니다. 더 나은 골격 안전과 대체 에이전트로 전환하십시오.
  8. 전문가] (내과 의사, 뼈 건강 전문가)를 설립한 골다공증 또는 환자를 위한 지속적인 TZD 치료와 동시 예방 치료.
  9. Stay current 의 진화 증거로. FDA는 TZDs (] FDA TZD 라벨링 변경])에 대한 라벨링을 업데이트하는 것을 계속한다. 매년 ADA Standards of Care를 검토한다.

연구 및 미래 방향

이 연구는 특정 TZD 아날로그 또는 선택적 PPAR γ 변조기는 뼈 독성없이 글리세라이드 혜택을 유지할 수 있다는 것을 탐구하고 있습니다. 예를 들어, balaglitazone 및 기타 부분적인 주작동자는 preclinical 모델에서 더 적은 부전 효과를 보여주었습니다. 임상 시험은 이러한 에이전트가 골격 해에서 이혼 대사 효능을 결정하는 데 필요한 것입니다. 또한 골절 역학 기계의 PPAR γ의 역할에 대한 연구는 골절 역학적 치료에 대한 위험이 있음을 입증 할 수 있습니다. TZD는 TZD 환자의 위험이 낮아지 만 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다.

의약

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