왜 Genetics Matter가 Organ Transplantation에 있는 이유

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인간 Leukocyte 항원 (HLA) 체계: 호환성에 주인 열쇠

인간 Leukocyte 항원 (HLA) 시스템은 이식 성공의 가장 중요한 유전 적 신원입니다. HLA는 인체에 거의 모든 세포의 표면에 표현되는 단백질입니다. 그들의 주요 일은 바이러스 또는 박테리아에 면역 세포와 같은 외국 물질의 조각을 제시하고, 방어적인 응답을 유발합니다. 그러나 다른 사람의 기관이 도입되면 수신자의 면역 체계는 이러한 동일한 HLA 분자를 사용하여 이식 또는 "자기"를 결정합니다.

HLA 유전자는 크롬 6에 위치하며 인구의 수천 가지가 있음을 의미하는 매우 다형성입니다. 세 가지 주요 클래스는 다음과 같습니다.

  • HLA 클래스 I (HLA-A, HLA-B, HLA-C): 모든 핵 세포에 발견. 이들은 T 세포에 의하여 유포되는 거부를 위한 1 차적인 표적입니다. 클래스 I 분자는 CD8+ 세포 독성 T 세포에 내인성 펩티드를 선물합니다.
  • HLA Class II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP):] 은 주로 항원 존재 세포와 대뇌와 같은 세포에 표현. 그들은 CD4+ 헬퍼 T 세포에 exogenous 펩티드를 선물해서 면역 반응을 개시하는 데 중요합니다.
  • 비-classical HLA (예: HLA-E, HLA-G):] 면역 반응을 조절하는 것으로 참여한다. 예를 들어 HLA-G는 면역 적분한 사이트에서 표현되며, 자연 킬러 (NK) 세포 활성을 억제 할 수 있습니다. 잠재적으로 이식 공차 공차를 유발합니다.

HLA는 동일한 트윈 사이에는 드물게 됩니다. 감소된 기증자 이식의 경우, 목표는 환자의 상태의 긴급을 고려하는 가장 가능한 일치를 달성하기 위한 것입니다. 연구는 지속적으로 HLA의 높은 수가 더 나은 초래 생존과 상관 관계가 있음을 보여주고, 특히 신장과 심장 이식 (OPTN data)].

HLA, Solid Organ Transplants에 매칭

신장 이식은 HLA-A, -B, and -DR loci에 대한 표준 접근법은 종종 "6-antigen match"라고 불립니다. 최근 HLA-DQ 및 HLA-DP는 매칭 된 해상도를 개선하기 위해 추가되었습니다. 이 6 loci의 Zero mismatches와 이식은 특히 첫 해에 매우 더 나은 장기 생존을 갖게되었습니다. 그러나 신장의 대기 목록이 길기 때문에 많은 프로그램은 4 또는 5 분까지 수용 할 수 있지만, 미국 질병의 위험이 높아집니다. (Kim-A)는 미국 질병의 위험이 높아지고 있습니다.

HLA는 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직에 의해, 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 조직의 정상적인 정상적인 조직의 정상적인 정상적인 조직의 정상적인 정상적인 조직의 정상적인 정상적인 정상적인 조직의 의 정상적인 정상적인 정상적인 의 정상적인 정상적인 정상적인 의 의 의의의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의 의

HLA는 Hematopoietic 줄기 세포 이식에 일치

Bone marrow 또는 주변 혈액 줄기 세포 이식은 훨씬 엄격한 HLA 일치를 요구합니다. 여기, donor의 면역 세포 (graft)는 수신자의 몸을 공격 할 수 있으며, GVHD (GVHD)를 유발합니다. GVHD 위험을 최소화하기 위해, 이식 센터는 일반적으로 HLA-A, -B, -C, -DRB1 및 -DQB1에서 8/8/10/10 경기를 요구합니다. 단 하나 비경성 세포 (Frankic)는 다음과 같은 비경성 세포 (Frankic)를 사용하여 다른 비경성 세포를 증가시킵니다. [Frankic]는 다음과 같은 비경성 세포를 증가시킵니다.

HLA 타이핑을위한 현대 유전 테스트 방법

정확한 HLA 태핑은 이식의 기초입니다. 지난 2년간, 오타와는 세균성 분석에서 고해상 DNA 기반 기술로 진화했습니다.

  • PCR-SSP (Sequence-Specific Primers):] 특정 HLA 알레를 증폭하는 뇌관을 가진 고분자 사슬 반응을 사용합니다. 그것은 처음 검열을 위해 자주 사용하는 낮에 중간 해결책에 빠르고 믿을 수 있습니다.
  • PCR-SSO (Sequence-Specific Oligonucleotides): HLA DNA를 증폭시키는 라벨을 붙인 프로브를 하이브리드화한다. 단단한 기관 이식 실험실에서 일반적으로 사용되는 중간 해상도에 적합.
  • Next-Generation Sequencing (NGS): 고해상 HLA 태핑을 위한 금 표준. NGS는 전체 HLA 유전자 영역을 순서로, 모든 다형성 및 제거성 주변성을 식별할 수 있습니다. 그것은 특히 관련 도우미 검색에 대한 가치이며 희귀 해물을 탐지하는 데 유용합니다. 긴 보행 하수구 플랫폼 (예 : PacBiopharepharepo, Nanopo, Nanopo, Nanopo 등)은 더 복잡한 지역을 개선합니다.
  • Fluorescent Bead-Based Assays (Luminex):] 수신자의 혈청에 항-HLA 항체를 검출하는 데 사용. 이것은 항체 치료 거부를 방지하기 위해 이식 전에 crossmatching에 중요합니다. 단일 항원 비드 분석실험은 골반 수준에 항체 특정성을 정의 할 수 있습니다.

NGS의 발전은 극적으로 HLA 태핑을 위한 턴어라운드 시간을 감소했습니다. 이제 많은 이식 센터는 12-locus HLA 태핑을 데리고 있는 기부자를 위한 24시간 이내에 완료하여 보다 빠른 할당을 가능하게 합니다. 높은 처리량의 사용은 또한 매칭 알고리즘을 정제하는 큰 이식 코호트의 복도 분석도 촉진합니다.

HLA를 넘어: 다른 유전 인자는 이식 성공에 영향을 미치는

HLA 매칭은 퍼 마운트이지만 전체 그림이 아닙니다. 연구의 성장체는 이식이 요법을 조절하는 추가 유전적 변형을 식별했으며, 미성년자 그의 호환성 항원에서 약리코겐 믹스 및 면역 관련 유전자 다형성에 대한 추가 유전자 변형을 발견했습니다.

Minor Histocompatibility 항원 (mHags)

MHags는 유전성 다형성 때문에 기증자 및 수령인과 다른 정상적인 세포 단백질에서 파생된 펩티드입니다. HLA가 완전히 일치할 때, mHags에 있는 다름은 주사 또는 GVHD에 지도하는 T 세포 응답을 방아쇠를 수 있습니다. 예에는 HA-1, HA-2 및 UGT2B17가 포함됩니다. 줄기 세포 이식을 위해, mHag mismatches는 GVHD 위험 증가 및 또한 몇몇 기증자에 대한 몇몇 기증자 효력이 있을 때, 몇몇 기증자에 대한 몇몇 기증자 효력이 있습니다.

킬러 Immunoglobulin-Like 수용체 (KIRs)

KIR 표시는 HLA 클래스 I ligands와 상호 작용하는 NK 세포에 명시된 수용체의 가족입니다. KIR 유전자 내용과 haplotypes는 개인과 영향력 NK 세포 알레르기성 사이에서 다를 수 있습니다. hematopoietic 줄기 세포 이식에서는, 기증기 KIR-ligand mismatch는 GVHD의 위험을 증가하면서 점차적으로 갑피-증강 효과를 향상시킬 수 있습니다. 단단한 기관 이식에서 KIR-HLA 상호 작용은 세포의 위험이 증가하는 데 도움이 될 수 있습니다.

Immunosuppressants의 약국

약물-metabolizing 효소 및 운송 업체의 유전 변화는 환자가 면역 억제제에 반응하는 방법에 크게 영향을 미치는 것입니다. 주요 예는 다음과 같습니다.

  • CYP3A5 다형도: a Affects tacrolimus 물질 대사. CYP3A5 표현자는 더 높은 복용량을 필요로 하는 반면, 비 압축 억제제는 표준 복용량에 독성의 위험에 있습니다. CPIC 가이드라인은 genotype 가이드 투약 (CPIC 지침)]]를 권장합니다.
  • TPMT 및 NUDT15 변형: 인플루언스 mercaptopurine 및 azathioprine 물질 대사. 이러한 변형에 대한 테스트는 특히 소아과 이식 환자에서 심한 뼈의 혈류 억제를 방지 할 수 있습니다.
  • IMPDH1 및 IMPDH2:] 변형은 mycophenolate 물질 대사에 영향을 미치며 잠재적으로 주사율이 비싸다. UGT1A9 폴리morphism은 또한 mycophenolic 산 글루크롬이드 및 노출에 영향을 미쳤습니다.
  • ABCB1 (P-glycoprotein): Polymorphism은 cyclosporine과 tacrolimus의 세포질 약물 농도에 영향을 미칩니다. 효능과 nephrotoxicity 모두에 영향을 미칩니다.

전 트랜스포머 pharmacogenomic 테스트는 개인화한 immunosuppression 의정서의 일부로 더 흔하게 되고 있습니다. 몇몇 이식 센터는 지금 CYP3A5, TPMT 및 NUDT15를 포함하는 pharmacogenomic 패널을 통합하고 초기 약 선택 및 투약을 인도하기 위하여 통합했습니다.

감염 및 퇴출에 대한 유전 적 치료

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항체와 Crossmatching의 역할

HLA의 갑상선을 가진 조차, 전형적으로 한 반대로 HLA 항체의 존재는 즉시 거절을 일으킬 수 있습니다. 이 항체는 이전 이식, 혈액 transfusions, 또는 pregnancies에서 일어나. 갑상선 시험은 - 수신자의 혈청이 세포 독성 항체가 출석하 여부를 유독한 림프구와 섞여 있습니다. 긍정적인 보완 의존성 세포 독성 (CDC) 갑상선은 일반적으로 비대칭을 검출할 수 없는 경우에, 비대칭은 비대칭을 검출할 수 없습니다.

HLA 태핑 및 항체 특정 데이터를 단일 항원 베ad assays에서 호환성을 예측하는 가상 교차 투여를 사용하는 것은 장기 할당을위한 강력한 도구가되었습니다. 허용 된 mismatches를 식별하고 불투명 한 것을 피함으로써 가상 크로스 투싱은 냉 이화학 시간이 감소하고 고도로 민감하는 환자를 위해 이식에 대한 액세스를 확장합니다. 플라즈마 뇌하수체와 같은 탈감 전략은, 정맥 면역 결핍, 항체의 부족, 그리고 간접적 인 항체의 위험이 감소합니다. [1] [1] [1]] [1]]] [1]] [1]]] [1]]] [1]]]]] [1]]]]] [1]]]] [1]]] [1]]] [[]]]]]]]]] [[[[[[[[]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[

개인화 된 이식 의학의 발전

이식 치료에 대한 통합은 HLA를 넘어 진정으로 개인화 된 치료 계획을 만들 것입니다. 여기에 가장 유망한 개발 중 일부입니다.

게놈 - Wide Association 연구 (GWAS)

GWAS는 이식 결과와 관련된 유전자 기관의 수백을 발견했습니다. 예를 들어, 2020 메타 분석은 PRDM1]의 변형이 신장 이식 환자의 급성 거부의 증가 위험과 관련되었는지 발견했습니다. 또 다른 연구는 ]CFB 및 의 극성 검사를 통해 이러한 위험이 발생할 수 있는 영향을 예측할 수 있습니다. 이러한 위험이 있는 경우, 이러한 위험이 있는 경우, 이러한 위험이 발생할 수 있습니다.

Epigenetic 서명 및 액체 생분해

Epigenetic 수정은 DNA 메틸화 패턴과 같은 면역 억제에 대한 응답으로 변경할 수 있습니다. 연구자들은 퇴출의 비침범성 생식기로서 기증자 파생 셀없는 DNA (dd-cfDNA)의 사용을 탐구하고 있습니다. 수신자의 혈액에서 dd-cfDNA의 높은 수준은 초안 부상을 나타냅니다. 종종 임상 징후 또는 상승 크레아틴이 나타날 전에. 이 접근 방식은 glt-cfdna의 분석과 결합 된 유전자 분석 (CFDNA)의 초기 징후를 나타냅니다. [FDNA]는 최근의 심리학 및 심리학 연구에 대한 설명입니다. [FDNA]

유전자 편집 및 Xenotransplantation

이식은 정상적인 조직의 가장 중요한 응용 프로그램은 CRISPR-Cas9의 사용으로 기증 기관을 수정합니다. xenotransplantation에서 돼지 기관은 endogenousvirus retroes를 제거하고 인간 보완 조절 단백질 (예 : CD55, CD46) 및 thrombomodulin을 표현하기 위해 편집되었습니다. 2022 년, 첫 번째 돼지 - 투 - 인간 심장 이식은 GGG를 사용하여 유전자를 변형시키는 것입니다. 이식은 GGG를 사용하여 유전자를 변형시키는 것이 궁극적으로 GGG를 파괴하는 것입니다.

면역과 면역학

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도전과 윤리적 고려

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