아연과 Diabetic Wound 치유의 긴 역할

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아연의 Multifaceted 생물학적 기능

아연은 300개 이상의 효소 및 수천개의 단백질의 구조적 무결성의 촉매 활동에 필요한 근본적인 추적 무기물입니다. 그것은 세포 통신에 있는 신호 분자로 작용하고 아연 손가락 transcription 요인을 통해서 유전자 표정의 규칙으로 작용합니다. 충분한 아연 가용성에 가장 의존하는 체계는 다음을 포함합니다:

  • 면역 체계: 아연은 neutrophil 성숙, 자연적인 살인자 세포 활동 및 macrophagocytosis를 위해 indispensable 입니다. 그것은 또한 pro-염증제와 항염증제 사이 균형을 통제합니다.
  • 산화 방지 방위: 아연은 구리 아연 과산화수소 dismutase를 위한 cofactor로, 중화 superoxide 급진기를 위한 몸의 1개의 봉사합니다. 그것은 또한 산화 손상에 대하여 세포 막을 안정시킵니다.
  • 단백질 및 DNA 합성 : 아연은 ribosomal 구조를 안정화시키고 mRNA 번역을 촉진하며 세포 부문에서 DNA 폴리머 활성에 필요한 것입니다.
  • 세포 성장과 수선: 아연은 세포 이동, proliferation 및 differentiation를 위해 근본적입니다, 부상 치유 도중 손상된 조직을 재생하는 것을 위한 긴요한 모든.
  • Hormonal 규칙: 아연은 인슐린 종합, 저장 및 분비, 아연 상태와 포도당 물질 대사 사이 양지향성 관계를 창조합니다.

디아베틱 환자는 종종 건강한 통제와 비교하여 낮은 혈청 아연 농도를 전시합니다. 여러 요인은, 다른 동등한 경구에 의해 hyperglycemia 유도된 osmotic diuresis, 동종 흡수, 아연 수송기의 변경된 표식 및 경쟁 금지를 포함하여, 공헌합니다. 이 부족 국가는 직접 효과적인 부상 마감을 위해 필요한 생물학 과정을 손상합니다.

아연과 부상 치유의 단계

부상 치유는 4개의 과잉 단계를 통해 진행합니다: hemostasis, 염증, proliferation 및 remodeling. 각 단계에 유일한 효력, 어떤 점에 부족은 전체 과정을 연기하거나 탈선할 수 있습니다.

Hemostasis와 아연

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염증 단계

염증 단계는 일반적으로 부상의 시간 안에 시작하고 정상 치유에 있는 3 5 일 지속합니다, 그러나 그것은 당뇨병 부상에서 무한하게 persist 할 수 있습니다. Neutrophils와 macrophages는 상처를 입은 침대를 명확한 파편, 박테리아 및 신경 조직에 침투합니다. 아연은 몇몇 기계장치를 통해서 이 과정을 통제합니다:

  • 핵 요인 kappa B (NF-κB)의 규칙, 종양 necrosis 요인 알파 (TNF-α) 및 interleukin-1 beta (IL-1β)와 같은 선동적인 세포질의 표식을 통제하는 비문 요인. 아연은 당뇨병 부상을 표적으로 하는 만성 염증을 방지하는 과도한 NF-κB 활성화를 금합니다.
  • 궤양 후에 neutrophil apoptosis의 승진. 지연된 neutrophil apoptosis는 풀어 놓인 proteolytic 효소에서 지속적인 염증 및 조직 손상에 지도합니다.
  • Macrophage phagocytic 활동의 향상. 아연 deficient macrophages 쇼는 박테리아 죽이는 수용량을 감소시키고, 감염 위험을 증가시킵니다.

임상 관찰은 낮은 아연 수준 전시를 가진 diabetic 부상이 충분한 아연을 가진 부상에 비교된 더 높은 박테리아 짐 및 더 높은 박테리아 짐을 머리말을 붙였습니다.

Proliferative 단계

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  • 안조성: vascular 내분비 성장 인자 (VEGF) 표피에 있는 아연은 hypoxia-inducible 요인 1 알파 (HIF-1α) 안정을 승진시킵니다. 새로운 혈관 대형은 치유 조직에 산소와 영양소를 전달하기를 위해 근본적입니다. 당뇨병 부상은 유해한 hypoxic이고, 아연 결핍 화합물이 문제입니다.
  • Fibroblast 기능: 섬유 폭발은 여분 세포 모체를 형성하기 위하여 proteoglycans의 proliferation, 교원질 종합 및 생산을 위한 아연을 요구합니다. 아연은 모체를 허용하기 위하여 프로피톨 모체를 개조하는 모체 metalloproteinases (MMPs)를 위한 cofactor로 작용합니다. 아연은 또한 과량 MMP 활동을, 막는 모체 탈gradation를 금합니다.
  • Epithelialization: 상처 표면의 맞은편에 keratinocyte 이동은 세포 세포 세포 및 세포막 접착을 개조하는 아연 의존하는 효소에 달려 있습니다. 지연된 재 파괴적인 신화 및 fragile 신화에 있는 아연 부족 결과.

당뇨병 동물 모델에서, 화제 아연 응용 프로그램은 크게 granulation 조직 두께와 치료 밀도를 증가 떨어뜨릴 수 없는 제어.

재조합 단계

치료의 마지막 단계는 몇 주에 상처 인장 강도를 증가 강한 유형 I 교원질을 가진 분리되는 유형 III 교원질의 점차적인 보충을 포함합니다. 아연 의존하는 효소, 특히 lysyl oxidase, 교원질 fibrils 사이 동등한 교차 연결의 형성 촉매. 충분한 아연 없이, 교차 결합은 불 임하고, 치유된 부상은 기계적인 긴장의 밑에 재순환에 약한, prone 남아 있습니다. 이 이유는 그런 높은 발열에 있는 산화 아연에 있는 중요한 이유입니다.

Diabetes의 아연 부족을 낮추는 메커니즘

당뇨병과 아연 부족의 관계는 다발성 이고 양방향성입니다. Hyperglycemia는 몇몇 설치된 통로를 통해서 아연 homeostasis를 직접 방해합니다:

  • 증가 된 비뇨기과 : 혈당 임계 값 위의 혈액 포도당 수준과 관련된 osmotic diuresis는 소변에서 아연의 다량 손실에 이어. 연구 보고서 비뇨기 아연 배설률 2 ~ 4 배 높은 당뇨병 환자에서 제어에 비해.
  • 임베디드 장 흡수 : 당뇨병 유도 된 동종은 장 mucosa를 손상하고 Zip4 (SLC39A4)와 같은 아연 운송기 단백질의 표현을 감소시킵니다. 식이 요법 아연의 흡수는 문제를 합성합니다.
  • 알갱이로 만들어진 바인딩 단백질: 보타인과 metallothionein는 1 차적인 아연 수송 및 저장 단백질입니다. 당뇨병은 그들의 종합을 통제하고 혈청과 조직에 있는 아연 완충기 수용량을 감소시킵니다.
  • 산화 스트레스: 만성 hyperglycemia는 아연 바인딩 단백질에 산화를 억제하는 혈소판 그룹을, 그 후에 배설된 아연 이온을 풀어 놓는 과도한 민감성 산소 종을 생성합니다.
  • 다른 금속과 경쟁: 비교된 당뇨병에서 수시로 높은 구리와 철 수준은 아연 흡수와 세포질 통풍을 금합니다.

임상 데이터는 지속적으로 낮은 혈청 아연을 가진 당뇨병 환자가 만성 부상, 지연 치유 및 부상 감염의 더 높은 비율을 보여주고 있음을 보여주었습니다. ] Wound Care]에서 간접적인 연구는 70 mcg/dL의 밑에 혈청 아연을 가진 당뇨병 발 궤양 환자가 표준 배려의 12 주 후에 정상적인 아연 수준에 그(것)들을 가진 치유율 50% 더 느리고 있었습니다. 정상적인 아연 관리에 의해 대우된 정상 아연은 40% 회복율에 비교된 40%를 개량했습니다.

아연 보충: 증거와 모범 사례

당뇨병에 아연 부족의 높은 선율을 주기, 보충은 논리적인 개입입니다. 그러나, 모양, 노출량, 내구 및 감시는 모두 유독성을 피하면서 이익을 달성하기 위하여 주의깊게 고려사항을 요구합니다.

구두 보충교재 모양 및 Bioavailability

가장 일반적인 구두 아연 보충제는 다음과 같습니다.

  • 아연 황산염 (23% 체중에 의하여 성분 아연): 넓게 유효한과 싼, 그러나 더 높은 복용량에 위장 자극을 일으킬 수 있습니다.
  • 아연 글루코 에이트 (14% 요소 아연) : 황산보다 더 강하고 일반적으로 lozenges 및 정제에서 사용됩니다.
  • 아연 picolinate (21% 성분 아연): picolinic 산은 우수한 생물 이용성 결과로 비 포화적인 통로를 통해 장 흡수를 강화합니다. 이 모양은 수시로 malabsorption를 가진 환자를 위해 선호됩니다.
  • 아연 (30% 원소 아연): gluconate에 유사한 bioavailability, 수시로 화제 정립 및 몇몇 구두 제품에서 사용해.
  • 아연 구연산염 (34% 성분 아연): 잘 흡수하고 더 적은은 위장 부작용을 일으키는 원인이 될 것입니다.

, 전형적인 치료 복용량은 25에서 50 mg의 일 당 원소 아연의 25에서 50 mg의 전형적인 치료 복용량을 확인한 부족을 가진 환자를 위해, 가스 자극을 감소시키는 음식으로 가지고 갑니다. 건강의 국립 연구소 Dietary 보충교재의 사무실 ]는 40 mg/day의 관용 가능한 위 입구 수준을 추천합니다, 부상 치료를 위한 치료 복용량은 수시로 의학 감독의 밑에 이 초과합니다. 더 높은 복용량 (100-150)는 때때로 피로하게 하고는 그러나 피로하게 하는 동안, 짧습니다.

Topical 아연 준비

Topical 아연은 체계적인 효력을 극화하는 동안 지방화된 높은 농도를 제공합니다. 일반적인 정립은 다음을 포함합니다:

  • 산화 연고 (10-40%): 주변 피부를 보호하고 온화한 항균 활동을 제공합니다 장벽 크림으로 사용해.
  • 아연 황산염 해결책 (1-5%): 부상 관개 또는 만성 궤양을 위해 적시기를 위해 사용해.
  • 아연 주름을 잡은 드레싱: 더 새로운 제품은 연속 방출을 위한 hydrocolloid, alginate, 또는 거품 드레싱으로 아연 이온을 통합합니다.
  • 아연 근거한 풀: 정맥 다리 ulcers를 위한 압축 붕대의 밑에 사용해.

궤양 발 궤양을 위한 화제 아연의 임상 시험에는 부상 지역, 세균성 결장 및 고통 점수에 있는 뜻깊은 감소가 있습니다. 12의 무작위로 통제된 예심의 메타 분석은 위약 또는 표준 배려에 비교된 35%에 의하여 전체적인 치유율을 개량했습니다. 그러나, 주의는 보증됩니다: 생체외 학문에서는 100 ppm의 위 아연 농도가 섬유 폭발과 keratinocytes에 세포 독성일 수 있다는 것을 보여주었습니다. 정립은 비균성 균형과 효험 사이 항균성 궤양을 갖춰야 합니다.

조합 치료 및 영양성 Synergy

아연은 고립에서 행동하지 않습니다. 최선의 부상 치유는 협조한 micronutrient 상태에 달려 있습니다. 중요한 상호 작용은 다음을 포함합니다:

  • 비타민 C: gut에서 아연 흡수를 강화하고 교원질 hydroxylation를 위한 아연 안쪽에 요구됩니다. 많은 임상 의정서는 비타민 C (500-1000 mg)를 가진 아연 (25 mg)를 매일 결합합니다.
  • 구리: 아연 보충은 구리를 묶고 그것의 흡수를 감소시키는 metallothionein 종합을 유도합니다. 장기 아연 치료 (>3 달 동안 50 mg/day)는 동질 부족을 일으킬 수 있고, 빈혈 및 neutropenia 지도하. 전형적인 비율은 보충 둘 다 때 1 mg 구리 당 10-15 mg 아연입니다.
  • 철: 높은 복용량 철 보충은 장 흡수를 위해 아연과 경쟁합니다. 그들은 일의 분리 시간에 가지고 가야 합니다.
  • 비타민 A: 아연은 retinol 묶는 단백질 종합과 비타민 A 수송을 위해 요구됩니다. 결합된 부족 불활성화 혼자서 더 많은 것 보다는 더 많은 것.

아연, 구리, 철, 비타민 C 및 비타민 D의 혈청 수준을 포함하여 종합적인 영양 평가는, 보충 의정서를 인도해야 합니다.

아연 상태의 임상 평가

아연 결핍은 사용 가능한 생물학의 제한과 염증과 hypoalbuminemia와 같은 체계적인 요인의 영향 때문에 임상적으로 도전합니다.

Serum 아연

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다른 Biomarkers

  • 에리 톡스 아연 농도 : 적혈구 수명 (약 120 일)에 장기 아연 상태를 반영하고 급성 동요에 의해 덜 영향을받습니다.
  • Neutrophil 아연 내용: leukocyte 아연 수준은 혈청 수준 보다는 조직 아연 상태에 더 잘 어울립니다, 그러나 시험은 널리 이용되지 않습니다.
  • 주변 혈액 단핵 세포의 Metallothionein 수준 : 세포 아연 가용성 및 metallothionein 유전자 표현의 지표.
  • 기능 테스트: 지연된 hypersensitivity 피부 시험은 아연 부족에서 불 임의 면역 기능을 평가했습니다. 그러나, 많은 요인은 세포 약한 면제에 영향을 미치고, 특이성을 제한합니다.

Deficiency의 임상 징후

Clinicians는 당뇨병 환자에서 아연 결핍에 대한 높은 색인을 유지해야합니다 :

  • 비 치유 또는 느린 치유 상처는 표준 치료에도 불구하고.
  • 재발생 감염, 특히 곰팡이 또는 세균성 피부 감염.
  • 경구 또는 perianal dermatitis, 탈모증, 또는 못 dystrophy.
  • 불쾌한 맛 (hypogeusia) 또는 냄새 (hyposmia).
  • 설사 또는 malabsorption 증상.
  • Poor 식욕 또는 체중 감소.

의 어려움을 감안하는 진단, 아연 보충의 치료 시험 (25-50 mg 성분 아연 8-12 주 동안 매일)는 수시로 진단 지시자로 사용된 임상 응답과 더불어 높 강성 환자에서 보증됩니다.

당뇨병 환자를 위한 아연의 규정식 근원

보충 교재는 급속하게 녹일 수 있는 동안, 규정식 근원은 섬유, 산화 방지제, 및 더 나은 혈액 포도당 통제를 포함하여 추가 이익을 제공합니다. 당뇨병 환자를 위해 적당한 아연 부유한 음식은 다음을 포함합니다:

  • Oysters: 약 40 mg 아연을 제공하는 6개의 중간 굴과 더불어 가장 부유한 규정식 근원. 신선한 또는 통조림으로 만들어진 선택권은 수락가능합니다.
  • 런 붉은 고기 : 쇠고기, 양고기, 돼지는 매우 생물 사용 가능한 아연을 제공합니다. 잔디 볶음을 선택하고, 린은 포화 지방을 최소화합니다.
  • 가금류 : 닭고기와 칠키, 특히 어두운 고기, 좋은 소스입니다. 칼로리와 지방 함량을 줄이기 위해 피부를 제거하십시오.
  • Legumes: chickpeas, lentils, 검은 콩, 신장 콩은 포도당 흡수를 느리고 섬유를 제공합니다. 식감과 요리는 phytate 내용을 감소시키고, 아연 생체 이용성을 향상시킵니다.
  • 견과와 씨앗: 호박 씨앗 (온스 당 2.5 mg), 캐슈, 아몬드, 및 대마 씨앗. 이들은 또한 건강한 지방과 마그네슘을 제공합니다.
  • 낙농장: 그리스 요구르트, 치즈, 우유는 칼슘과 비타민 D와 아연을 제공합니다. 칼로리 조절을위한 낮은지방 옵션을 선택하십시오.
  • 전체 곡물 : quinoa, 귀리 및 전체 밀 빵은 아연을 함유하지만, 피펫은 흡수를 감소시킵니다. , 발효 또는 종자 곡물은 미네랄 가용성을 향상시킬 수 있습니다.

당뇨병 환자의 실제적인 팁은 흡수를 개선하기 위해 비타민 C (렌틸 샐러드 레몬 주스와 같은)의 소스와 함께 아연 풍부한 식물 식품을 섞고 아연 풍부한 식사에서 붕대 곡물과 같은 높은 피펫 음식을 스파싱합니다. 등록 된 규정식은 석고계 목표를 유지하면서 아연 요구에 응하는 식사 계획을 개별화 할 수 있습니다.

잠재적 위험 및 고려

아연 보충은 일반적으로 적합한 복용량에 안전하지만 부작용과 상호 작용은주의해야합니다.

급성 독성

원소 아연의 150 mg의 위 단일 복용량은 메스꺼움, 구토, 복부 주름 및 설사를 일으킬 수 있습니다. 이 증상은 한 번의 보충이 중단됩니다. Intentional 과도는 드물지만 의료 평가가 필요합니다.

Chronic 독성

몇 달 동안 50 mg/day를 초과하는 장기 입구는 지도할 수 있습니다:

  • 구리 부족: myelopathy와 주변 신경병을 포함하여 미생물 빈혈, 신경질증 및 신경질 증상으로 나타낸다. 구리 상태는 3 달 이상 동안 높은 복용량 아연을 복용 환자에서 모니터링되어야한다.
  • 불 임의 면역 기능: paradoxically, 아주 높은 아연 입구는 림프종 proliferation 및 neutrophil 기능을, 증가하는 감염 위험을 억압할 수 있습니다.
  • Altered 지질 단면도: 몇몇 학문은 HDL 콜레스테롤을 감소시키고 만성 높 복용량 아연을 가진 LDL 콜레스테롤을 증가시켰습니다.
  • 철 결핍 : 아연은 흡수를위한 철과 경쟁, 특히 보충제로 복용 할 때.

약물적 상호 작용

아연은 몇몇 약물의 흡수 그리고 효능을 감소시킬 수 있습니다:

  • 항생제 : tetracyclines (doxycycline, minocycline) 및 quinolones (ciprofloxacin, levofloxacin)는 아연 보충제 후 2 시간 전에 또는 4-6 시간 복용해야합니다.
  • Penicillamine: 윌슨의 질병 및 류마티스 관절염에 사용; 아연은 약을 킬레이트, 그것의 효능을 감소.
  • Diuretics: thiazide diuretics 증가 urinary 아연 excretion, 잠재적으로 더 나쁜 부족.
  • ACE 억제제: 금속의 renal 취급에 효력을 통해서 아연 균형을 바꾸지도 모릅니다.
  • Immunosuppressants: 아연은 cyclosporine와 tacrolimus 같이 calcineurin 억제물과 상호 작용할 수 있습니다, 임상 significance 변화합니다.

만성 신장 질환이있는 당뇨병 환자의 경우 아연 보충제는 특정 주의를 요구합니다. 임의의 신장 기능은 아연 배설물과 물질 대사를 모두 교체하고 과산물은 축적으로 이어질 수 있습니다. 기본 혈청 아연 및 구리 수준은이 인구에서 투약을 안내해야합니다.

Wound Management Protocol에 아연을 통합

당뇨병 환자의 효과적인 부상 치료는 영양 최적화가 핵심 성분 인, afterthought. 아연 평가 및 보충은 다음과 같이 통합되어야한다 :

  • 글리세라이드 제어 : osmotic diuresis를 줄이고 면역 기능을 개선하기 위해 7.5-8.0% (individualized) 아래 HbA1c를 대상으로합니다. 인슐린 치료는 아연 보충제가 인슐린 감도를 향상시킵니다.
  • 압력 내구시간: 총 접촉 던지기, 이동할 수 있는 walkers, 또는 부상에 기계적인 긴장을 감소시키는 주문 정형 외과. 아연 deficient 부상은 압력 유도한 고장에 더 취약합니다.
  • Debridement: 날카로운, 효소, 또는 신경 조직과 생물필름을 제거하는 autolytic 탈착. 아연은 debriding 효소의 활동을 강화합니다.
  • 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인 자연적인
  • 관 평가: 발목 마포 색인 (ABI)와 도풀러 학문은 혈관화가 요구될지도 모르다 동맥 살충제를 식별하기 위하여 연구합니다. 아연에는 혈관 효력이 있고 재 혈관화와 결합될 때 perfusion를 개량할지도 모릅니다.

유럽 부상 관리 협회 (EWMA) 지침은 이제 아연, 비타민 C 및 단백질 상태의 특정 평가와 함께 만성 부상을 가진 모든 환자를 위해 영양 검사를 권장한다. 당뇨병 발 궤양을 위해, 부상 치료 협회는 염기 아연을 기본으로 검사하고 응답을 평가하기 위해 보충의 12 주 후에 재검사하는 것을 권장합니다. 실제 프로토콜은 12 주 동안 매일 30 mg의 원소 아연을 시작하고, 상처 부위를주고, 치료 적 가치 실험실을 기반으로 조정합니다.

미래 지향과 연구

연구의 여러 신흥 영역은 diabetic 상처 치료에 아연의 이해와 응용을 정제 약속합니다.

아연 나노 입자 및 고급 드레싱

나노 기술은 산화 아연 나노 입자 (ZnO-NPs)의 개발과 제어 된 방출 특성을 가지고 있습니다. 이 입자는 지속적이고 현지화된 아연 이온 전달을 제공하며 박테리아를 죽이는 민감성 산소 종을 생성하는 동안 제공합니다. Preclinical 연구 결과 ZnO-NP 드레싱은 기존 산화 아연 드레싱과 비교하여 당뇨병 마우스에서 부상 폐쇄를 가속화합니다. 초기 인간 시험은 구균성 물질을 감소시키고, 세포질을 감소시키기 위해 이러한 드레싱을 증발시키는 것입니다.

아연과 인슐린-Like 성장 인자-1 (IGF-1)

IGF-1는 상처 치유 도중 세포 증식 그리고 모체 종합을 승진시키는 중요한 신진 대사 호르몬입니다. 아연은 IGF-1 수용체와 하류 접합기 단백질을 안정해서 IGF-1 신호를 위한 cofactor로 작용합니다. 당뇨병 환자는 수시로 인슐린 저항 및 성장 호르몬 저항 때문에 낮은 IGF-1 수준이 있습니다. 동물 연구는 IGF-1 치료에 아연 보충을 결합하는 것을 혼자 치료하는 것을 건의합니다. 임상 시험은 인간에 있는 이 접근법을 검증하기 위하여 필요합니다.

유전율 및 개인화 보충

SLC30A8 (ZnT8)와 SLC39A4 (Zip4) 영향 아연 흡수, 배급 및 이용과 같은 아연 수송기 유전자에 있는 다형성. 인구의 약 30%는 아연 수송기 효율성을 감소하는 변종을, 충분한 식이요법 입구도 부족의 위험을 증가합니다. 유전 검열은 결국 개인 수송기 단면도에 근거를 둔 개인화된 아연 투약을 허용할지도 모릅니다.

아연과 Wound Microbiome

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의약

아연은 콜라겐 크로스 링크에 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의 콜라겐의