당뇨병 환자에서 비 알콜성 지방 간 질환 (nafld)을 개선하기 위해 구강 Semaglutide에 대한 잠재적

NAFLD의 현재 관리: 제한 및 Unmet 필요

최근까지, NAFLD의 치료 기준은 라이프 스타일 수정되었습니다 : 7-10 %의 체중 감소, 식이 변화 (예 : 지중해 식이 요법) 및 신체 활동을 증가. 이러한 개입은 간 지방을 줄이고 심리학을 개선 할 수 있지만 장기적으로 지속하기가 어렵습니다. 약국 옵션은 제한적입니다. pioglitazone (A thiazoldione) 및 비타민 E는 NASH의 이점을 보였습니다. 그들의 사용은 부작용에 의해 제한됩니다. E는 장기적으로 심각한 위험에 처한 위험에 처한 위험이 있습니다.

약물은 아직 NAFLD 또는 NASH에 특히 FDA 승인을 받았습니다. 이 간격은 당뇨병과 간 질환을 동시에 두 가지로 두 가지는 특히 치료법, 잘 관대한 치료법, 특히 응급 처치에 대한 긴급한 필요성을 강조합니다. NAFLD 병리학에서 몇 가지 중요한 대사 통로를 대상으로하는 GLP-1 수용체 주작가를 입력하십시오.

Semaglutide: 주사 가능한에서 구두 정립에

Semaglutide는 인크로틴 호르몬 GLP-1를 mimics하는 GLP-1 수용체 주작동근입니다. 그것은 인슐린 분비를 자극하고, 글루코곤 방출을 억압하고, 위장을 연기하고, satiety를 승진시킵니다. 처음에는 한 번 주간에 잠수정 주입 (브랜드 이름: 당뇨병을 위한 Ozempic, 불순을 위한 Wegovy), semaglutide는 glycemic 무게에 있는 profound 효력 및 무게 감소를 측정하는 15~20 mgs에 비교했습니다.

구두 정립: 복수의 게임 변화

2019 년 FDA 승인 된 구두 semaglutide (Rybelsus) 타입 2 당뇨병 - 첫 번째 구두 GLP-1 수용체 주작. 정립은 흡수 증강제 나트륨 N- (8-[2-hydroxybenzoyl] 아미노산) 캡슐 (SNAC)을 사용하여 펩타이드의 체계적인 납품을 가능하게합니다. SNAC는 위장에 있는 proteolytic degradation에서 semaglutide를 보호하고 혈류량에 있는 transtenstics를 통해서 신진 대사를 위한 혈류량 조절을 증가할지도 모릅니다. [1]는 혈류에 있는 혈류량에 있는 혈류량에 있는 증가를, 특히 제안할지도 모릅니다.

약학 및 투약 전략

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NAFLD에 대한 구두 Semaglutide의 잠재적 이점: 행동의 메커니즘

NAFLD에서 semaglutide를 사용하는 합리적은 포도당 통제를 넘어서 확장합니다. 몇몇 기계장치는 직접 hepatic steatosis와 염증의 병리학을 표적으로 합니다. 최근 preclinical 일은 또한 Kupffer 세포에 GLP-1 수용체를 확인하고 간 microenvironment 내의 직접적인 반대로 fibrotic와 항염증제 효력을 건의합니다.

• 무게 감소:GLP-1 수용체 주작동근은 식욕과 카로닉 섭취를 감소시켜 중요한 체중 감소를 촉진합니다. 형태가 5~10 %의 체중 감소는 30 ~ 50 %까지 간에 지방을 줄일 수 있습니다. 연속적으로 다른 GLP-1 주작동근보다 더 큰 체중 감소를 생산하고, 14 mg에서 경구적인 semaglutide는 6-12 개월 이상 ~5-6 kg의 손실.
• 개량한 인슐린 감도: 낮은 hepatic 포도당 생산 및 주위 포도당 통풍을 강화해서, semaglutide는 간에 경구적인 de novo lipogenesis를 구동하는 hyperinsulinemia와 인슐린 저항을 감소시킵니다. 개량한 인슐린 감도는 또한 간에 자유로운 지방산 유출을 낮춥니다.
• ]형식세포에 대한 직접적인 효과:] 간에 GLP-1 수용체 활성화가 지질 종합을 감소시키고, AMPK 신호를 통해 지방산 산화를 증가시키고 산화 스트레스와 염증을 감소시킨다. GLP-1은 또한 떨어질의 autophagy를 승진시킬지도 모릅니다.
• 간 효소의 감소: 주사 가능한 semaglutide를 가진 임상 시험은 기초에서 30-40%에 의해 ALT와 AST 수준에 있는 뜻깊은 감소를 보여주었습니다. 구두 semaglutide는 PIONEER 프로그램의 포스트 계기 분석에 있는 유사한 효소 저미는 효력을 보여줍니다.
• 혈관 혜택: Semaglutide는 2개의 당뇨병 환자에서 주요 역혈관 사건 (MACE)의 위험을 낮춥니다. CVD는 NAFLD에 있는 사망의 1 차적인 원인이기 때문에, 이것은 중요한 보조 이득입니다. SELECT 재판 (비만을 위한 주간 2.4 mg)는 무게 손실의 MACE에 있는 20% 감소를 보여주었습니다.

NAFLD 및 NASH의 Semaglutide에 대한 임상 증거

대부분의 데이터는 주사 가능한 semaglutide의 연구에서 옵니다, 발견은 구두 정립과 매우 관련이 있습니다, 둘 다 동일한 유효 성분 및 유사한 pharmacokinetic 단면도를 동등한 노출에 공유합니다. 가장 큰 caveat는 가장 높은 구두 복용량 (14 mg) 대략 0.5 mg 주사 가능한 복용량만, NASH 해결책 이익이 0.4 mg 주사 가능한 주간 (더 높은 노출으로 보일지도 모르다, 구두로 도달하더라도, 그러나 아직도 이고 그러나, 그러나 일반적으로 이고; 0.4 mg 보다는 더 높은 복용량은, 그러나 그러나, 그러나 매우 더 높은 복용량은, 그러나, 그러나, 그러나 우리가 더 높은 복용량에 있는 0.4 mg 보다는 더 높은 복용량이 아닙니다.

주사 가능한 Semaglutide를 가진 중요한 예심

LEADER Trial]는 심혈관 안전과 심혈관의 혜택을 보여주지만, 특히 간 결과 조사하지 않았다. 그러나, ALT와 gamma-glutamyl transferase (GGT) 수준에 있는 감소를 보여주었다. 더 직접적인 증거는 단계 2 시험에서 뉴니머스 외. (2021), 즉, 혈관과 혈관을 가진 0.23, 혈관을 가진 0.23, 혈관을 가진 0.23, 혈관을 가진 0.23], 혈관을 가진 혈관을 가진 혈관을 가진 혈관을 가진다.

• NASH 해상도 :] 위약 (p < 0.001)에 0.4 mg 용량 대 환자의 59% 달성. 0.2 mg 용량은 49% 해상도를 보여.
• ]섬유에 대한 개선: 피막에 환자의 더 큰 비율은 적어도 하나의 단계 개선 (22–24% 대 13% 위약), 가장 높은 복용량에 대 한 통계 (p = 0.13). 이 피막을 필요로 할 수 있습니다 더 긴 처리 또는 조합 요법을 크게 섬유에 영향을 미칠 수 있습니다.
• 간지방 함량 감소: MRI-PDFF는 투여량에 따라 투여량에 따라 30~40%의 상대적 감소를 보여주었습니다.
• 무게손실:높은용량의 환자는 신체 무게의 평균 13%를 잃었다 (위: 1%). 체중 감소는 NASH 해결책과 강하게 관련이 있습니다.

이 결과는 강하게 NASH에 있는 semaglutide의 효능을 지원합니다. 학문은 피하 행정을 이용한 동안, 가장 높은 복용량 (14 mg)에 구두 semaglutide는 의미 있는 신진 대사 효력을 보여주고 있는 0.5 mg 주사 가능한 복용량에 유사한 체계적인 노출을 달성합니다. 그러나, 신생아 시험에서 사용된 0.4 mg 주사 가능한 복용량이 0.5 mg 보다는 약간 낮다는 것을 주의하는 것이 중요합니다, 그래서 구두 14 mg 노출은 대략 비교할 수 있을지도 모릅니다.

Smerging Data on 구두 Semaglutide 및 NAFLD

NAFLD의 구강 세마루이드의 전용 시험은 진행 중입니다. 2A 연구 (NCT04596592)는 2 형 당뇨병 및 NAFLD 환자의 MRI-PDFF에 측정 된 간 지방 함량 (14 mg 매일)의 구두 세마루이드의 효과를 평가하는 것입니다. 예비 결과는 유럽 협회 (EASL) 2023 의회가 24 주 동안 간 지방에서 상당한 감소를 나타내고 있습니다. (L) - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - 2,500 - .

또한, 실제 관찰 데이터 및 포스트 - 호크 분석에서 ]PIONEER 재판 (또는 경막한 semaglutide를 위한 단계 3 프로그램)는 다양한 환자 하위 그룹을 통해 ALT와 GGT에 일관성있는 감소를 보여주었습니다. PIONEER 5 (주간 임계와 같은 일시)에서, ALT는 7.5 U / L으로 감소하여 위약과 함께 변경하지 않습니다. 이러한 hepapatop 보호 효과를 더 찾은.

구두 Semaglutide 대. 다른 GLP-1 NAFLD를 위한 대각선

GLP-1 수용체 주작동근은 liraglutide와 exenatide를 포함하여 NAFLD에서 조사되었습니다. Liraglutide는, 작은 단계 2 예심 (LEAN 학문)에서, 환자 대의 39%에 있는 NASH 해결책을 보여주었습니다. 위약에 9%를 보여주었습니다. 그러나, semaglutide는 간 histology에 있는 더 중대한 체중 감소 그리고 더 많은 발음한 개선을 일으킬지도 모릅니다. 구두 정립은, 의 편익을 개량할지도 모르다, 묽게 한 복용량에 있는 가장 긴 복용량을 개량할지도 모르다 (혈당성).

진료소의 고려 및 실제적인 징후

누가 NAFLD에 대 한 구두 Semaglutide를 받을 수 있습니까?

현재 증거에 근거하여, 구두 semaglutide는 식단과 운동에 adjunct로 유형 2 당뇨병을 위해 나타납니다. 동시 NAFLD를 가진 환자를 위해, 그것은 몇몇 이점을 제안합니다:

• hypoglycemia의 증가 위험 없이 glycemic 통제를 개량했습니다 (sulfonylureas 또는 insulin와 함께 사용되지 않는).
• 반복성 체중 감소, 이는 직접 hepatic 발열을 감소시키고 NASH를 개량합니다.
• 간 효소 및 심리학의 잠재적 개선, 초기 데이터에 의해 지원.
• 심장 혈관 혜택, 전반적인 사망 위험을 감소.

NAFLD 및 유형 2 당뇨병 과체중 또는 비만 (BMI ≥27 kg/m2), 높은 간 효소 (ALT > 30 U/L), 또는 심혈관 위험 요인이 이상적인 후보자. 구두 semaglutide는 특히 주사 가능한 치료 또는 바늘 공포를 시작 하는 사람들에 대 한 유용할 수 있습니다. NASH와 온건한에 대 한 환자에 대 한-advanced fibrosis (F2–F2-Flatin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-Fin-F

잠재적인 Drawbacks 및 부작용

이 약은 일반적으로 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약은 정상적인 약물의 경우,이 약을 복용하는 경우,이 약을 복용하는 것이 좋습니다.

전략 및 모니터링

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미래 방향: 조합 치료의 부분으로 구두 Semaglutide

NAFLD/NASH의 다단계 병리학을 주면, 조합 치료는 표준이 될 가능성이 있습니다. 구두 semaglutide는 다음과 같은 다른 대리인과 결합될 수 있었습니다:

• FXR 전신 (예 : 비옥산) : 표적 비스듬한 산 물질 대사 및 염증. semaglutide + 비옥산의 조합은 단계 2 시험에서 탐구됩니다.
• PPAR agonists (예: elafibranor, saroglitazar):] insulin 감도와 지질 물질 대사를 개량. Saroglitazar, 이중 PPAR-α/γ 주작동근은, NASH를 위한 인도에서 찬성되고 GLP-1 치료를 보충할지도 모릅니다.
• 갑상선 호르몬 수용체 베타 주작동근 (예를들면, resmetirom):] 직접적으로 hepatic 지방산 산화를 증가합니다. Resmetirom는 MAESTRO-NASH 단계 3 예심에 있는 긍정적인 결과를 보여주고 semaglutide도 결합될지도 모릅니다.
• Anti-fibrotics (예: cenicriviroc, C-C 화학 체조 수용체 유형 2와 5 antagonist): 특정하게 표적 섬유.

다른 분자와 함께 GLP-1 주작동자를 결합하는 시험은 이미 진행 중입니다. semaglutide 같이 구두 대리인의 편익은 polypharmacy 정권을 간단하게 할 수 있었습니다. 게다가, 더 높은 복용량 구두 semaglutide 정립 (최대 25-50 mg)는 더 NAFLD outcomes를 개량할지도 모르다 체중 감소를 위한 조사의 밑에 있습니다.

의약

NAFLD는 유형 2 당뇨병 인구에 있는 중요한 unmet 의학 필요를 대표합니다. GLP-1 수용체 주작동근이 특정한 semaglutide는 간 지방을 감소시킬 수 있고, NASH를 해결하고, 섬유질을 개량합니다. 구두 정립의 발달은 개시와 고착에 뜻깊은 장벽을 제거합니다. NAFLD에 있는 구두 semaglutide를 위한 전진한 단계 3 예심은 진행 중이고, 주사 가능한 학문에서 기존한 자료 및 예비적인 학문은 이기성 질병의 이기성 물질 대사를 강하게 제안할 수 있었습니다.

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면책 조항: 이 문서는 정보 목적으로이며 의료 조언은 아닙니다. 환자는 새로운 약물을 시작하기 전에 의료 제공자를 상담해야합니다.