Infeksi Infeksi Autoimun Pankreatitis dan Pemicu Viral

Autoimuno pankreatis (AIP) adalah bentuk pankreas kronis yang jarang tetapi semakin diakui yang memperhitungkan sekitar 2 ⁇ 6% dari semua kasus pankreas kronis. Tidak seperti pankreas alkohol atau pankreas yang lebih umum atau pankreas terkait batu empedu, AIP muncul ketika sistem imun salah menyerang jaringan pankreas, mengarah ke peradangan, fibrosis, dan kehilangan progresif fungsi eksokrin dan endokrin. Selama beberapa dekade, etiologi AIP tetap tidak jelas, tetapi mengaitkan bukti sekarang menunjuk ke virus spesifik sebagai penular dalam tubuh yang rentan terhadap individu yang rentan terhadap zat. Mengidentifikasi virus ini tidak semata-mata membawa implikasi akademis ⁇ untuk pengobatan yang mendalam, secara potensial, dan pencegahan imunitas, dan imunopresifisme yang berpotensiifisme terhadap infeksi, atau imunopresi terhadap infeksi yang ditargetkan terhadap infeksi yang terjadi secara umum.

Apa Pankreatisitas Autoimun?

Pankreatis autoimunumne pertama kali dideskripsikan pada tahun 1961 tetapi hanya secara formal diklasifikasikan pada awal 2000-an. Ia menyajikan dengan jaundice, nyeri abdominal, penurunan berat badan, dan sering meniru kanker pankreas, menyebabkan tingginya tingkat salah diagnosis dan pembedahan yang tidak perlu. Dua subtipe utama ada:

  • [ZOZT:0]]Type 1 AIP (Lymphoplaslascytic sclerosing pancreatitis):[Type 1 AIP (Lymphosplaspytic sclerosing pancreatitis):[ Bagian dari spektrum penyakit yang berhubungan dengan IgG4, dicirikan oleh infiltrasi padat sel plasma IgG4-positif dan karakteristik storiform fibrosis. Tipe ini sering kali bersifat sistemik, mempengaruhi saluran empedu, kelenjar liur, kelenjar kelenjar getah bening, dan ginjal. Tingkat Elevated serum IgG4 adalah ciri khas, meskipun tidak selalu ada.
  • Parameter [[ZOZT:0]]Type 2 AIP (Idiopatic duct-centric pancreatitis): Entitas berbeda dengan infiltrasi neutrofilik dan epitelusitis granulosit. Biasanya terbatas pada pankreas dan kurang dikaitkan dengan tingkat IgG4. Tipe 2 AIP lebih umum pada pasien yang lebih muda dan menunjukkan pola musiman yang lebih kuat, mengisyaratkan pada pemicu menular.

Kedua jenis tersebut berbagi komponen autoimun yang kuat, tetapi pemicunya tetap di bawah penyelidikan aktif. Infeksi virus telah muncul sebagai khususnya initiator yang masuk akal untuk Tipe 2 AIP, di mana prodrom menular yang jelas ⁇ seperti demam, sakit tenggorokan, atau gastroenteritis virus ⁇ sering dilaporkan berminggu-bulan sebelum onset gejala pankreas. Beban global AIP masih didefinisikan, tetapi tingkat insidendensi dalam populasi Eropa dan Asia kira-kira 0,5 ⁇ 1,0 per 100.000 tahun, dengan sedikit predomasi laki-laki untuk Tipe 1.

Hipotesis Viral dalam Keotoimunan

Ide bahwa virus dapat memicu penyakit autoimun yang sudah mapan. Contoh termasuk virus Epstein-Barr dalam multiple sclerosis, coxsackievirus pada diabetes tipe 1, virus hepatitis C dalam krioglobulinemia, dan SARS-CoV-2 dalam beberapa sindrom autoimun pasca infeksi. Pankreasnya sangat rentan terutama karena lingkungan imunologinya yang unik ⁇ menuruni banyak antigen-diri yang dapat melintasi epitop virus, dan sel eksokrinnya memiliki kapasitas inheren untuk presentasi antigen yang mengalami radang antigen. Penelitian epiemiologisitas telah mencatat variasi musiman pada AIP, dan pada musim semi, dan jarang terjadi pada musim semi, dan wabah gasintroenter dan virus.

Beberapa mekanisme penyakit ini menjelaskan bagaimana infeksi virus dapat mematahkan toleransi kekebalan:

  • [[Emimikmik elektruler: Protein Viral berbagi kesamaan struktural dengan protein-sendiri, mendorong sel T dan antibodi untuk menyerang jaringan inang.
  • [[[EGNOFLT:0]]Bystander aktivasi: Kerusakan tisue selama infeksi akut melepaskan antigen diri tersembunyi yang prima autoreaktif sel.
  • Epitope menyebar: Respon imun meluas dari antigen virus ke antigen inang dari waktu ke waktu.
  • [[GANDAFLT:0]]Viral kegigihan: Kronik infeksi tingkat rendah mempertahankan radang dan menopang serangan autoimun.
  • [Eflat:0]]B sel dan modulasi Regreg:] Beberapa virus dapat menginfeksi sel T regulator dan merusak fungsi penekan mereka, menghilangkan rem kritis pada autoimunitas.

Setiap jalur ini telah didokumentasikan dalam model hewan pankreatis atau AIP manusia, menyediakan dasar mekanistik yang kuat untuk hipotesis virus.

Inflikasi Viral Strains Khusus pada Pankreatitis Autoimun

Penelitian phiphidon telah mengidentifikasi beberapa virus yang mungkin memicu AIP pada individu yang rentan bukti terkuat saat ini menunjuk herpesvirus, tetapi keluarga lain berada di bawah pengawasan aktif.

Androniomegalovirus (CMV)

CMV adalah virus beta-herpesvirus yang menetapkan latensi seumur hidup. Peristiwa reaktivasi umum terjadi selama imunosupresi, stres, atau penyakit antar-saat. Pada pasien dengan AIP, DNA CMV telah terdeteksi dalam jaringan pankreas dan darah perifer pada tingkat yang lebih tinggi secara signifikan daripada dalam kontrol. Sebuah penelitian landmark 2019 menemukan bahwa sel CMV-spesifik T yang saling bersilangan dengan AIP, DNA CMV telah terdeteksi dalam jaringan pankreas dan darah periferal secara langsung pada tingkat yang lebih tinggi dari yang dikendalikan. Sebuah penelitian yang menunjukkan bahwa sel CMV-spesifiks yang saling bersilang dengan sel-reakterik autoantigen anhidrat II, memberikan bukti langsung dari mimik molekul molekul molekul (reference:FLT:0) dan proklorasi virus yang aktif mungkin dapat dijangkan melalui infeksi otomatis, dan infeksi Ig4G4G2G2G4 bergerak cepat melalui sub-kelas, melalui proses, dan IG2T, dan IVIP. Bila virus yang dikenal dengan virus yang terinfeksi, virus yang aktif, maka, virus yang terinfeksi virus yang terinfeksi secara langsung dari virus yang terinfeksi, maka, maka, dan virus yang terinfeksi virus yang terinfeksi

Virus Epstein-Barr (EBV)

EBV menginfeksi lebih dari 90% populasi global dan sangat terkait dengan penyakit autoimun seperti lupus sistemik erithematosus dan artritis reumatoid. Bagi AIP, EBV telah ditemukan dalam biopsi pankreas dari pasien Tipe 2, khususnya pada penderita epitelus granulositik. Virus encodes a protein, EBNA2, yang dapat mengaktifkan gen inang yang dikenal untuk meningkatkan risiko autoimunitas dengan berinteraksi dengan loci risiko yang diidentifikasi dalam studi asosiasi genome-lebar (rujujuana:FLT:0) Genetic signed[TFLTFL]. EBVovirus dapat meningkatkan limfailitas virus inflamasi dan EVo dapat diinisasi secara efektif dalam proses penularitas, khususnya virus yang terinfeksi dan EIP secara aktif telah diinfeksi dan beberapa sel EVIP telah diinisasi telah dijangsi.

Virus Simpleks Herpes (HSV)

HSV-1 dan HSV-2 adalah virus neurotropik yang berulang secara berkala. Laporan kasus telah mendokumentasikan onset AIP sesaat setelah wabah herpes oral atau kelamin. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa infeksi HSV sel acinar pankreas MHC molekul kelas II dan sitokin proinflamasi seperti TNF-alpha dan IL-6, menciptakan kondusif lingkungan. Sebuah studi klinis kecil menemukan positivitas HSVSV-2 IgM) dalam proporsi pasien yang lebih tinggi yang baru didiagnosis dari AIP yang sehat, dan beberapa pasien yang baru-baru ini dilaporkan lepet. HSVIS juga dapat menginfeksi sel-sel mursin pada penderita penyakit, dan paranormal, pada model perisofil yang terkemuka, dan perisofilisosis, dan perisofilis, dan afisosis, dan penyakit yang mengarah ke perisofilis, dan penyakit yang menyebabkan penyakit yang terjadi pada penderita penyakit yang terjadi pada penderita penyakit yang baru-s.

Virus Lain yang Diselidiki

Melebihi keluarga herpesvirus, beberapa virus lain telah dipertimbangkan. Interovirus (termasuk coxsackieviruses) diketahui menyebabkan pankreas akut dan telah dikaitkan dengan diabetes tipe 1. Beberapa pasien AIP menunjukkan enterovirus yang terangkat dalam serum, dan enterovil RNA telah terdeteksi dalam biopsi pankreas menggunakan RT-PCR. Pasien-pasien-siklik B virus C Dapat memicu fenomena autoimun seperti kriplobriemia campuran, dan AIP telah dilaporkan selama atau setelah pengobatan antar-pasi untuk penyakit yang terjadi mungkin melibatkan virus interflik atau virus yang terjadi secara langsung dari virus-fleksif: [T] dan juga telah terjadi pada infeksi-FLflat: [T] dan plasma], beberapa kasus yang terjadi pada infeksi yang terjadi pada pasien yang terjadi pada pasien-eksilasiasi-eksilasi: [T] dan psikula-id-id-flik-flik-flik-flik-flik-flik-flik-flik-flik-flik-flik-flik-f

Kesamaan dan Interaksi Kekhalifahan yang Bermanfaat

Tidak semua orang yang terinfeksi virus ini mengembangkan AIP. Faktor genetik memainkan peran kritis dalam menentukan rentan inang. Polimorfisme dalam CTLA4, FOXP3], dan ]]CTLA4[ telah dikaitkan dengan peningkatan risiko. Sebagai contoh, HLA-DRB1*0405 berhubungan dengan Tipe 1 AIP dalam populasi Jepang, sementara *04ele all telah dilaporkan dalam kotrakat. Ini mengatur toleransi imun; ketika mereka digabungkan dengan virus yang gagal dalam infeksi autoaktif mungkin menekan kloninging secara lebih banyak pasien yang menunjukkan infeksi virus yang terinfeksi dari AFLIP dalam populasi Jepang, atau yang sering kali menunjukkan bahwa infeksi virus yang terjadi di luar biasa (bantuan) [TFLTFLTII: 6], atau yang menyebabkan infeksi virus yang tidak dapat dimanjuran, atau infeksi yang menyebabkan infeksi virus yang tidak dapat dimansiasi.[6]: [6], atau gangguan: [6], atau gangguan infeksi virus yang sering terjadi karena infeksi, atau gangguan: [6], atau gangguan: [6], gangguan], gangguan

Mekanisme Keanekaragaman yang Memicu Secara Terrinci

Infeksi jalur yang tepat dengan virus yang memicu AIP dapat menginformasikan target terapi.

Mimikry Molekul

Mekanisme klasiknya adalah mimikri molekul. Misalnya, protein CMV UL57 berbagi epitop enam-amino-acid dengan pankreas karbonik anhidrat II, sebuah autoantigen yang dikenal dalam AIP. Sel T spesifik untuk UL57 cross-react dengan karbonik anhidrat II, mengarah ke kerusakan pankreas Th1-mediated. Demikian pula, EBV's EBNA1 meniru bagian pankreas trypsogen pankreas, dan antibodi terhadap EBNA1 dari pasien AIP telah ditunjukkan untuk mengikat jaringan pankreas manusia. Hal ini dapat meniru panjang setelah virus dibersihkan karena virus tersaing dan tetap dapat diaktifkan kembali oleh virus yang tidak berhubungan dengan peptida.

Pengaktifan dan Antigen Si Genta

Infeksi lakorial menyebabkan lisis langsung sel pankreas, melepaskan antigen sequestered yang belum pernah ditemui sebelumnya (antigen cryptic). Ini kemudian dapat disajikan ke sel T naif, melanggar toleransi. Selain itu, antigen inflamasi milieu ⁇ rich pada tipe I interferon, TNF-alpha, dan IL-6 ⁇ aktivasi sel dendritik dan sel antigen lainnya, memperindah kemampuan mereka untuk respons autoreaktif prima. Dalam model murin, infeksi dengan sitomegalovirus tetikus mengarah ke pantitis akutitis diikuti oleh autoimun seperti sekuel, dengan aktivasi sel T+8 untuk pantensi sel spesifik untuk panantigen CD.

Penyebaran Epitope farbi

Pada awalnya, respon imun menargetkan epitop virus. Ketika serangan berlanjut, lingkungan inflamasi menyebabkan kerusakan jaringan lebih lanjut, melepaskan lebih banyak antigen diri. Sistem imun kemudian memperluas repertoarnya untuk memasukkan target-target diri baru ini. Epitop menyebarkan dapat menjelaskan mengapa AIP sering mengalami kemajuan bahkan setelah virus tersebut telah dihilangkan. Proses ini telah didokumentasikan dalam model murin pankreas autoimun setelah infeksi dengan reovirus (referensi: Pancreas Journal]). Pada manusia, seroconversion ke multiplekreatic autoantibodies (perintasi, laktrof, karbonhidrida, mencoba untuk menjangkitkan epitopsin) dan mungkin disegen yang umum disebarluasi.

Kegigihan dan Kegigihan Viral dan Kekecewaan Imune

Virus-virus tertentu, terutama herpesvirus, menetapkan latensi dan dapat mengaktifkan kembali. Reaktivasi berkala menyediakan sumber kronis antigen virus dan sitokin yang mempertahankan aktivasi imun. Dalam AIP, reaktivasi CMV telah terdeteksi dalam jaringan pankreas bertahun-tahun setelah infeksi awal, sebagaimana dibuktikan oleh adanya protein yang langsung-awal pada imunohistokimia. Pada AIP, reaktivasi tingkat rendah yang konstan ini dapat merepect respon sel T terhadap profil ThTh1/17, yang mempromosikan kerusakan autoimun. Secara tambahan, virus dapat menginfeksi sel Treg (Treg) dan impak fungsi mereka. EV, untuk contoh telah dijangkiti dan dijangkitkan dalam kotak vireg/V, dan dirangsang (PJU) untuk mengurangi ekspresi automunitas, mungkin akan mengurangi keseimbangan automunitas (OX) pada saat ini, mungkin akan meningkatkan keseimbangan auto-populasi untuk meningkatkan keseimbangan auto-pomunitas, dan juga untuk meningkatkan keseimbangan auto-pomunitas.

Implikasi Apllikasi untuk Diagnosis dan Manajemen Klinik

Menyadari kontribusi virus membuka beberapa jalan klinis, meskipun juga memperkenalkan kompleksitas mengenai waktu dan keputusan biaya-benefit.

Pertimbangan Diagnostik Diagnostik

Kriteria diagnostik saat ini untuk AIP (International Consensus Diagnostic Criteria) mengandalkan pencitraan (diffuse pembesaran dan peningkatan tertunda), histologi (infiltrasi klinis), serologi (elevasi IgG4), dan respon terhadap steroid.Namun, pengujian virus tidak dilakukan secara rutin. Mengingat bukti, para clinicia harus mempertimbangkan pemeriksaan untuk CMV, EBV, dan HSV pada pasien dengan dugaan AIP, terutama jika ada riwayat infeksi terbaru, herpes recurrenting, atau fitur atypical seperti demam atau limfoctosis.

  • PCR kuantitatif untuk DNA virus dalam darah atau plasma utuh (CMV, EBV, HSV).
  • Serologi penyakit untuk IgM (infeksi recent) dan IgG (jangkitan past).
  • Biopsi terpandu CT atau ultrasound-dipandu endoskopi yang terpandu halus aspirasi dengan imunohistokimia untuk antigen virus.
  • Assays ELISpot untuk sel T spesifik virus untuk mendeteksi aktivasi imun seluler baru-baru ini.

Pencarian virus positif tidak membuktikan kauusasi tetapi dapat memandu penyelidikan lebih lanjut dan, dalam beberapa kasus, pengobatan antivirus. Perlu diperhatikan bahwa deteksi virus mungkin lebih umum pada fase awal AIP; belakangan dalam tahap penyakit, virus mungkin dibersihkan, tetapi proses autoimun berlanjut secara independen. Oleh karena itu, waktu sampling kritis.

Terapi Antivirus

Jika pemicu virus spesifik diidentifikasi, obat antivirus mungkin digunakan secara adjunctively. Untuk CMV, agen seperti gancclovir, valganciclovir, foscarnet, atau cidofovir dapat dipertimbangkan dalam kasus-kasus berat atau pembiasan, khususnya ketika virus tersebut secara aktif mereplikasi (deteksi viremia atau antigen jaringan ). Bagi EBV, valaccyclovir telah dicoba dalam beberapa kondisi autoimun dengan keberhasilan terbatas, tetapi effikasinya dalam AIP tidak diteliti. Beberapa laporan mengenai perbaikan dengan pengobatan antiviral, termasuk satu pasien CMVIP yang dicapai setelah valpipulasiasi, dan Ecloriduaced yang direstasikan oleh valpipilasi dan penerima yang kurang mampu, dan tidak dapat disusupi oleh penyakit yang tidak mampu, dan juga disusupkan oleh badan penimensi yang tidak dapat disusui oleh badan penimensialisasi.

Strategi Vaksinasi VAchinasi

Infeksi yang dikenal dapat mengurangi inkidensi AIP. Vaksin untuk CMV sedang dalam pengembangan, dan vaksin EBV (berdasarkan gp350) yang diketahui dapat diuji dalam uji klinis. Jika terbukti aman dan efektif, ini dapat ditawarkan kepada populasi berisiko tinggi, seperti individu dengan riwayat keluarga pankreatitis autoimun atau diketahui HLA-DRB1*0405 carrier. Sementara itu, vaksinasi rutin terhadap influenza, hepatitis B, dan SARS-CoV-2 dapat mengurangi beban keseluruhan dari pancaran autoimun yang disebabkan virus. Untuk pasien yang didirikan dengan AIP, mungkin pntto-insue untuk memastikan imunisasi terhadap virus pernapasan yang dapat dicegah untuk mencegah eksakresi.

Memodulasi Respon Immune

Steroids tetap menjadi pusat perawatan AIP, tetapi mereka meningkatkan risiko reaktivasi virus (terutama CMV dan herpes zoster). Pada pasien dengan infeksi CMV aktif atau EBV, agen steroid-sparing seperti azathioprine, mycophenolate mofetil, atau rituximab mungkin dipertimbangkan. Rituximab, sebuah anti-CD20 monoklonal antibodi, depletes B sel dan telah digunakan dalam refraktori AIP. Namun, juga meningkatkan risiko reaktivasi virus, sehingga pemantauan dengan cermat virus PCR diperlukan. Penularan terhadap sitokin spesifik (L-6G) reseptor yang spesifik, Ibiz seperti antagonis yang telah digunakan dalam refraktori AIP. Meskipun demikian, ia juga meningkatkan risiko reaktivasi virus, maka, saya akan menunjukkan peningkatan kemandirian yang lebih besar dan lebih amankan pada sistem pengawasan yang lebih baik.

Tantangan dan Arah Penelitian Masa Depan

Setelah beberapa kali gagal, pertama, menetapkan sebab-akibat dalam penyakit autoimun sangat sulit karena pemicu sering mendahului penyakit pada awal tahun. Penelitian kohort prospektif mengikuti individu at-risk (mis., kerabat tingkat pertama dari pasien AIP) selama beberapa dekade dibutuhkan tetapi sangat mahal dan menantang secara logistik. Kedua, deteksi virus dalam jaringan pankreas membutuhkan biopsi invasive, yang tidak dilakukan secara rutin dan membawa risiko pankreas atau pendarahan. Biomarker non-invasif, seperti virus dalam jus DNA (kopi) yang diperlukan dalam sel bebas, mungkin dieksplorasi secara rutin dan dapat dieksasi secara rutin, dan secara rutin dicoba antara virus-virus yang mengalami peningkatan secara bertahap.

Riset masa depan di masa depan hendaknya berfokus pada prioritas berikut:

  • [[ChartobiaNOLT:0]] Studi kontrol-kasus multipercenter besar dengan protokol pengujian virus standardisasi melintasi populasi yang beragam, termasuk fase akut dan kronis AIP.
  • FILEAFLT:0]]Advanced diagnostik molekuler: shotgun metagenomic urutan jaringan pankreas dari operasi atau otopsi untuk menangkap semua jejak virus potensial tanpa bias.
  • [ZOFLT:0]]Asimal model: tikus transgenik untuk manusia HLA-DRB1*0405 yang terinfeksi CMV atau EBV dapat membantu membedah urutan peristiwa imun dan uji terapi kandidat.
  • vicefLT:0]]Clinical trials:] randomized plasebo-control desain agen antiviral (mis., valganciclovir untuk CMV-positif AIP) dengan titik akhir termasuk remisi bebas steroid, peningkatan fungsi pankreas, dan pengurangan pada tingkat IgG4.
  • Penelitian dampak efek efek efek transfleksionasi: sekali vaksin EBV atau CMV dilisensi, pengaruhnya pada AIP dalam populasi yang divaksinasi harus dipantau melalui registri.
  • [[CANFAILT:0]]Integrasi pengujian virus ke dalam pedoman diagnostik: pemutakhiran masa depan dari International Consensus Diagnostik Kriteria mungkin termasuk rekomendasi untuk evaluasi virus pada pasien terpilih.

Hingga studi ini menghasilkan data yang dapat ditindaklanjuti, peran virus di AIP tetap merupakan perbatasan yang menarik yang belum sepenuhnya diterjemahkan ke dalam praktik klinis rutin.Namun, mengingat meningkatnya kesadaran dan potensi untuk menawarkan perawatan yang lebih terpersonalisasi, para klinik harus tetap waspada terhadap kemungkinan adanya pemicu menular pada pasien AIP mereka, karena diagnosis yang tepat dapat mengarah pada manajemen yang lebih efektif dan disesuaikan.

Kekecualian Kesimpulan

Autoimune pancreatitis adalah penyakit kompleks dengan dasar imunologis yang kuat. Virus ini dapat memulai virus yang diimbuni secara otomatis melalui mimikri molekuler, aktivasi bystander, penyebaran epitop, dan disregulasi imun. Memahami jalur ini menawarkan harapan untuk diagnosis sebelumnya, pencegahan antivirus yang ditargetkan, dan akhirnya pencegahan melalui vaksinasi. Sebagai kemajuan penelitian, para clinisionians harus mempertimbangkan hipotesis virus dalam pekerjaan mereka, karena mereka mengidentifikasi pemicu yang dapat diobati dapat mengubah penyakit. Hal ini akan meningkatkan kondisi yang sulit ini dengan pasien yang menantang.