Fibrosis psitik (CF) adalah kelainan genetik yang membatasi kehidupan yang terutama mempengaruhi paru-paru dan sistem pencernaan, tetapi jangkauannya jauh melampaui. Di antara komplikasi yang paling konsekuen adalah diabetes fibrosis sistisik (CFRD), bentuk diabetes yang berbeda yang berbagi fitur diabetes baik tipe 1 maupun diabetes tipe 2. CFRD berkembang hingga 50% orang dewasa dengan CF dan terkait dengan fungsi paru-paru yang lebih buruk, status gizi yang lebih buruk, dan peningkatan angka kematian. Selama beberapa dekade, para peneliti berfokus pada kerusakan pankreas sebagai pengemudi utama, tetapi tumbuhnya tubuh bukti dari pemain kunci lain: mikrobiota. Komunitas dari inflatorinasi yang hidup di usus, dan radang usus, dan regulasi yang terbuka ini dapat meningkatkan peningkatan dan peningkatan kemampuan pasien untuk meningkatkan peningkatan kemampuan pasien.

Fibrosis Sisik dan Komplikasi Metaboliknya

Fibrosis sistik hasil mutasi di CFTR gen, yang mengkode saluran klorida yang bertanggung jawab untuk mengatur cairan dan transpor elektrolit di permukaan epitelial. CFTR defektif mengarah ke tebal, lengket mukus di beberapa organ, menyebabkan infeksi paru-paru kronis, ketidakcukupan pankreas, dan intestinal menghalangi. Selama tiga dekade terakhir, kemajuan dalam perawatan pulmonari dan nutrisi telah secara dramatis memperpanjang umur, tetapi kelongevitas ini memiliki tantangan baru: CFRD.FRD.

CFRD berkembang ketika pankreas endokrin — secara khusus islet sel Langerhans — mengalami kerusakan progresif akibat fibrosis, infiltrasi lemak, dan radang. Tidak seperti diabetes tipe 1 klasik, tidak ada eksislet sel beta. Dan tidak seperti diabetes tipe 2, resistensi insulin kurang menonjol pada awalnya, meskipun sering muncul saat penyakit akut atau dengan penggunaan glukokortikoid. Penyakit ini dicirikan dengan sekresi insulin yang tertunda dan tidak cukup, dikombinasikan dengan peningkatan derajat resistensi insulin yang bervariasi. Karena pasien CFR telah meningkatkan energi pengeluaran akibat infeksi kronis dan malabifikasi, kondisi kataktor, diabetes yang tidak terkendali dan hipergemia, dan fungsi yang lebih parah, CFRD secara langsung adalah fungsi kritis.

Namun, kinalisa pankreas mungkin bukan satu - satunya sumber disfungsi endokrin. Penelitian terbaru telah menyoroti usus sebagai modulator penting metabolisme glukosa, dan data yang muncul menunjukkan bahwa perubahan dalam mikrobiota usus — keadaan disbiosis — berperan sebagai kausal atau kontributor dalam patogenesis dan kemajuan CFRD.

Vieza Gut Microbiota: Pemain Kunci dalam Kesehatan dan Penyakit

Astronot gut adalah kumpulan bakteri, archaea, virus, fungi, dan protozoa yang menjajal saluran gastrointestinal. Mayoritas yang berada di usus besar, di mana mereka mencapai kecacatan 1011 ⁇ 10]12] sel per gram kandungan luminal. Meskipun komposisi bervariasi antara individu, fila tertentu — Firutemia], mereka melakukan sintesis freasium , , mereka melakukan penularan [T], [FLt], [FLt] dan plasc]; [FLtfla], [t] mereka melakukan asupan plasstrfla [t], [t]], [t]] dan plass]] [t]]], mereka melakukan plasstr., [tflaflaflafla]], dan plass., [t.(t.

Komposisi mikrobiota usus dibentuk sejak dini oleh mode pengiriman, diet, paparan antibiotik, dan genetika, dan tetap relatif stabil pada perturbasi utama yang dapat mencegah pertumbuhan dewasa. Komunitas mikrobiologi yang beragam dan seimbang dianggap sebagai ciri khas kesehatan yang baik. Kontras, disbiosis — keadaan keragaman yang berkurang, kehilangan mikroba yang bermanfaat, dan pertumbuhan organisme yang berpotensi patogen — telah dikaitkan dengan banyak penyakit, termasuk obesitas, diabetes, penyakit usus radang, dan kanker kolorektal. Mekanisme yang ditimbulkan oleh mikrobome gut mempengaruhi metabolisme termasuk modululasi dari gen inang, dalam regulasi, dalam hal penguji bentuk produksi, permetilitas metalit, dan aksi dengan molekul imunofil dan sistem imun.

Alterasi Mikrobiota Gut Legut Mikrobiota dalam Fibrosis Sistik

Pasien penderita penyakit fibrosis sistisik menunjukkan perubahan yang mendalam dalam mikrobiota usus mereka sejak usia yang sangat muda. beberapa faktor berkontribusi pada disbiosis ini: kursus antibiotik berulang untuk infeksi paru-paru, sekresi asam empedu yang tidak terawat akibat disfungsi CFTR, radang usus, dan ketidakcukupan pankreas dengan malabsorption. hasilnya adalah komunitas mikrobial usus yang ditandai sangat berbeda dengan kontrol sehat.

Keanekaragaman Dikurangi

Penelitian beragam yang telah menunjukkan bahwa pasien CF memiliki keragaman alfa yang jauh lebih rendah — ukuran jumlah dan kelimpahan spesies — dalam fecal mikrobiota mereka dibandingkan dengan individu yang sehat. Keanekaragaman yang berkurang secara konsisten dikaitkan dengan hasil kesehatan yang lebih buruk, termasuk peningkatan radang dan risiko penyakit kronis yang lebih tinggi.Pada CF, keragaman rendah berkorelasi dengan eksakresi pulmonari yang lebih sering dan status nutrisi yang lebih buruk.

Komposisi Terubah Alter

Pada tingkat filum, pasien CF sering kali menunjukkan penurunan pada Firmicutes[ dan peningkatan pada Proteobacteria[, yang mencakup banyak patogen oportunistik. Bakteri benefisial seperti Faecalibactarium prausnitz[ — produsen butyrate utama yang dikenal untuk sifat anti-inflamasinya — secara konsisten depleted.FLT:6]] Spesies ini tidak[TFLr], yang membantu degradasi karbo]] dan juga berkontribusi pada kesehatan, secara potensial untuk penyakit, secara potensial untuk genaterif[FL]], dan lingkungan yang tidak terlalu banyak.[FL][TFL]:[TFL], dan juga merupakan faktor yang lebih banyak:[FL]], dan tidak termasuk:[FL]][FL][TFL], dan juga merupakan faktor-faktor-faktor].[TFL]], dan juga berperan dalam lingkungan yang lebih banyak:[FL]], dan juga merupakan faktor-faktor-faktor-faktor:[TFL]].[TFL]]

Peningkatan Inflamasi Intestinal

Usus dybiotik di CF dicirikan oleh tingkat tinggi sitokina pro-inflamasi, termasuk nekrosis tumor Faktor-alfa (TNF-A) dan interleukin-8. Kehilangan bakteri penghasil butyrate khususnya detrimental, karena butyrate adalah bahan bakar utama untuk kolositosis dan memiliki efek anti-inflamasi yang ampuh. Butyrate juga memperkuat penghalang epitelitis usus besar; tingkat rendah dapat menyebabkan peningkatan intestinal permeability, atau \"leaky gut\", memungkinkan produk bakteri seperti lipopolacida (SLP) untuk dislokasikan ke dalam saluran darah dan peradangan sistem inflamasi ini mungkin menyebabkan peningkatan intestinal permeability, baik pada sensoris maupun infeksi, yang menyebabkan peningkatan fungsi sensorik dan juga menyebabkan peningkatan pada fungsi sensorik pada bakterialinsel.

Mekanisme-mekanisme Fearonia Gut Dysbiosis ke CFRD

Hubungan antara gut mikrobiota disbiosis dan CFRD masih dibedah, tetapi beberapa mekanisme yang masuk akal telah muncul dari studi praklinik dan klinis.

Acids Fatty Fatty Short-Chain dan Sensitivitas Insulin

SCFAs, khususnya butyrate, asetat, dan propionat, dihasilkan oleh fermentasi bakteri dari serat dieter. Mereka diserap ke dalam sirkulasi dan bertindak pada jaringan inang melalui reseptor spesifik G-protein-coupled (GPR41, GPR43) dan dengan menghambat deacetylases histone. Butyrate telah ditunjukkan untuk meningkatkan sensitivitas insulin, mengurangi peradangan, dan meningkatkan fungsi sel beta pankreas pada model hewan. Dalam CF, deplesi bakteri yang dihasilkan secara buta kemungkinan mengurangi tingkat SCFA, dengan demikian mengurangi efek pelindung ini. Sebuah studi yang dilakukan oleh Flass et al. (2020) menemukan pasien yang lebih rendah tetapi memiliki penanda ferat yang lebih tinggi dari sistem peradangan dan pesebaran darah yang lebih tinggi. Scuaterosis yang menjanjikan melalui terapi Scuatermia atau terapi terapi Menya. Scuter FFA adalah sebuah terapi terapi terapi terapi terapi terapi terapi terapi Menyamania yang menjanjikan.

Metabolisme Asam Asam Asam Bele

Asam fosfat, yang disintesis dalam hati dan dimodifikasi oleh gut mikrobiota, adalah regulator kritis dari glukosa dan metabolit metabolit . Dalam CF, cacat CFTR impairs sekresi asam empedu dan enterohepamat, mengarah ke proporsi asam empedu primer yang lebih tinggi dan mengurangi transformasi bakteri ke asam empedu sekunder . Asam empedu sekunder seperti asam deoksicholat dan asam lithocholat telah ditunjukkan untuk mengaktifkan reseptor nuklir FXR (farnesoid X reseptor) dan reseptor TGR5, keduanya mempengaruhi sintesis insulin dan energi sekresi buangan. Profil asam yang diubah dalam asam asam alifatik CFRED dapat berkontribusi dalam pengembangan metabolit dan CFRD.

Permeabilitas dan Endotoksemia Testinal

Peningkatan intestinal permeabilitas adalah ciri khas penyakit usus terkait CF. Hilangnya integritas junction yang ketat, sebagian karena tingkat tapisitas rendah dan peradangan tinggi, memungkinkan endotoksin bakterial (LPS) untuk memasuki sirkulasi portal. LPS mengaktifkan reseptor 4 (TLR4) yang mirip dengan sel imun dan adiposit, memicu kaskade pro-inflamasi sitokines dan mempromosikan resistensi insulin. Studi di populasi non-CF telah menetapkan hubungan kuat antara endotokemia dan diabetes tipe 2; menunjukkan peran serupa dalam CFRD. Sebagai contoh, FD etridge menemukan bahwa pasien CFRD dengan tingkat yang signifikan dengan diabetes yang terkait dengan LPS, dan LPS memiliki tingkat rahasia yang lebih tinggi dan LPS.

Axis gut-Brain-Pankreas

Gut mikroba dapat memengaruhi metabolisme glukosa melalui sistem saraf enterik dan melalui efek langsung terhadap hormon inkretin, termasuk peptida-1 (GLP-1) dan glukosa-dependensi insulinotropik (GIP). Butyrate dan metabolit mikrobial lainnya merangsang sel-L di usus untuk mensekresi GLP-1, yang meningkatkan sekresi insulin dan mempromosikan kelangsungan hidup sel-beta. Di CF, produksi SCFA yang berkurang mungkin blak GLP-1, berkontribusi terhadap sekresi insulin yang cacat terlihat di CFRD. Selain itu, gutbiotik dapat menghasilkan metabolites yang mengganggu keberlangsungan saraf, penurun panbitan insulin.

Keymap Imune

Aboriota gut adalah regulator utama baik lokal maupun sistemik respon imun. Pada CF, kombinasi paparan antibiotik berulang, infeksi kronis, dan dysbiosis menciptakan keadaan aktivasi imun yang gigih. Sitokina pro-inflamasi seperti TNF-A dan interleukin-1β dapat langsung menghambat fungsi sel-Bina dan menginduksi apoptosis. Selain itu, hilangnya bakteri imunomodulasi seperti Faecalibakterium] dapat mengurangi aktivitas regulator Tcell, memungkinkan terjadinya radang paru-paru. Pemadangan yang tidak tergorestasi kronis ini adalah kunci resistensi insulin dan dapat mempercepat prosesi dari glukosa normal.

Implikasi Klinis Klinis dan Terapi Potensial

¡pengakuan bahwa gut mikrobiota disbiosis berperan dalam CFRD telah membuka beberapa strategi terapi potensial, yang banyak di antaranya sedang diselidiki secara aktif.

Probiotik Biobiotik

Probiotik adalah mikroorganisme hidup yang apabila diberikan dalam jumlah yang memadai, memberikan manfaat kesehatan pada inang. Di CF, berbagai jenis probiotik telah diteliti untuk efeknya pada fungsi paru-paru, gastrointestinal, dan peradangan. Beberapa uji coba kecil juga telah memeriksa hasil metabolisme. Sebagai contoh, sebuah percobaan terkontrol yang dirasionalisasi 2018 oleh Nikniaz et al. menemukan bahwa administrasi Lactobacillus reuteri untuk 6 bulan peningkatan sensitivitas insulin dan pengurangan puasa glukosa CF. Namun, uji coba yang lebih besar dan lebih lama lebih lama sebelum probiotik dapat direkomendasikan secara rutin untuk penanganan CFRD atau tekanan, dan metode pengiriman harus dioptimalkan secara optimal, terutama dalam proses pengiriman, dan juga harus dioptimalkan oleh pasien.

Biobiotik dan Fiber Diet

Prebiotik merupakan bahan makanan nondigesti yang secara selektif merangsang pertumbuhan dan aktivitas bakteri usus yang bermanfaat. Fruktan tipe inulin dan galakto-oligosakarida telah ditunjukkan untuk meningkatkan Bifidobacterium dan spesies penghasil tapitrata dalam usus besar. Penambahan serat dietary mungkin menawarkan cara sederhana dan aman untuk meningkatkan produksi SCFA dan meningkatkan kesehatan metabolik di CF. Sebuah studi pilot tahun 2020 oleh Li et al. Mendemonstrasikan bahwa suplementasi harian dengan campuran prabiotik selama 8 minggu meningkat tetapi peningkatan dan peningkatan toleransi pada kelompok kecil pasien CF. Penelitian ini diperlukan untuk menentukan lebih banyak temuan dan dosis serat yang optimal.

Transplantasi Mikrobiota Fecal (FMT)

FMT melibatkan transfer stool dari donor sehat ke dalam usus penerima untuk memulihkan komunitas mikrobial seimbang. FMT telah menunjukkan kemanjuran yang luar biasa untuk recurrent Clostridioides difficile[] infeksi dan sedang dieksplorasi untuk banyak kondisi lain, termasuk sindrom metabolik. Pada CF, beberapa seri kasus kecil telah melaporkan peningkatan dalam gejala gastrointestinal dan, dalam beberapa kasus, perbaikan sederhana dalam parameter metabolis. Namun, risiko transfer patogen atau mikroba yang tidak diended tetap, terutama pada pasien dengan fungsi paru-paru. Pencobaan Rigorous dan pemeriksaan klinis yang dikendalikan secara hati-hati dapat dipertimbangkan sebelumnya diperlukan FMTD untuk terapi vinable.

CFTR Modulator dan Mikrobiome

Penemuan terapi CFTR modulator yang sangat efektif, seperti terapi triple-combinasi elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor/icattor yang sangat efektif (ETI), telah merevolusi CF. Obat ini secara parsial mengembalikan fungsi CFTR, yang mengarah pada perbaikan dramatis dalam fungsi paru, keringat klorida, dan status nutrisi. Excitingly, bukti yang muncul menunjukkan bahwa modulator CFTR juga dapat secara positif mempengaruhi mikrobiota gut. Sebuah studi 2022 oleh Yarlagadda et al. menemukan bahwa setelah 12 bulan terapi ETI, pasien CFT menunjukkan peningkatan mikrobial dan peningkatan relatif dalam hal ini tetapi menghasilkan [[FLm.]][FL2] dan juga dapat disebarluasi dengan bantuan dari parasut.[FL2]

Pendekatan Berdasar Mikrobiome yang Dipersonalisasi

Dengan demikian, apersona yang tinggi dalam variabel variabel gut mikrobiota, dan respon terhadap intervensi, pendekatan antar-individu yang tinggi kemungkinannya tidak berhasil. Masa depan manajemen CFRD mungkin melibatkan presisi mikrobiome, dengan menggunakan profil mikrobiome dasar individu untuk memprediksi probiotik, prebiotik, perubahan diet, atau bahkan donor FMT akan paling efektif. Kemajuan dalam teknologi sekuensing dan pembelajaran mesin membuat penelitian ini semakin feasible. Namun, studi longiudinal skala besar diperlukan untuk menentukan biomarker prediktif dan validasi pengobatan.

Tujuan Penelitian dan Masa Depan yang Kini

Ilmu ilmu mikrobiota usus di CFRD masih dalam masa bayi, tetapi kecepatan penemuannya semakin cepat. pertanyaan kunci yang digunakan peneliti untuk menjawab antara lain:

  • Apa hubungan sementara antara disbiosis usus dan pada awal CFRD? apakah gangguan mikroba mendahului atau mengikuti hiperglikemia?
  • Spesies mikrobial atau metabolit spesifik mana yang paling banyak berhubungan dengan kekurangan insulin dan resistensi di CF?
  • Bisa kita memanfaatkan mikrobiome untuk mencegah atau menunda kemajuan dari toleransi glukosa normal ke CFRD?
  • Bagaimana modulator CFTR dan terapi CF-spesifik lainnya berinteraksi dengan mikrobiome usus untuk mempengaruhi hasil metabolisme?

Kebijaksanaan yang dijawab oleh pihak-pihak yang bertanya akan membutuhkan kombinasi studi cohort prospektif, uji intervensional, dan eksperimen mekanistis menggunakan model hewan gnotobiotik. Yayasan Fibrosis Cystic telah mengakui pentingnya bidang ini dan telah mendanai beberapa inisiatif penelitian yang bertujuan untuk memahami peran mikrobiome dalam CF. Kolaborasi antara pusat CF, ilmuwan mikrobiome, dan endokrinolog akan sangat penting.

Secara tambahan, ada minat yang semakin berkembang dalam menggunakan pendekatan multi-omik — menggabungkan metagenomik, metabolomik, proteomik, dan transkriptomik — untuk menangkap gambaran interaksi antar-mikrobe-promi — penganalisaan integratif seperti itu dapat mengungkapkan biomarker novel untuk diagnosis awal CFRD dan mengidentifikasi target obat baru. Sebagai contoh, jika metabolit mikrobial tertentu ditemukan untuk langsung merusak sekresi insulin, metabolit tersebut dapat diblokir atau dinetralisasi secara terapatik.

Secara akhir, tujuan untuk menggabungkan penilaian mikrobiome ke dalam perawatan CF rutin dan mengembangkan terapi berbasis mikrobiome yang dapat menggabungkan terapi yang melengkapi perawatan yang ada. Mengingat kompleksitas CF dan faktor - faktor ganda yang mendorong CFRD, kemungkinan besar intervensi mikrobiologi tunggal akan menjadi panacea. namun dengan meningkatkan kesehatan usus — mengurangi peradangan, meningkatkan produksi SCFA, dan memulihkan keragaman mikrobial — kita mungkin dapat meningkatkan metabolisme glukosa, mendukung nutrisi yang lebih baik, dan akhirnya memperpanjang dan meningkatkan kualitas hidup bagi orang dengan CF.

Zobiota usus bukanlah sebuah pengamat pasif dalam diabetes yang berhubungan dengan fibrosis sistisik; ini adalah peserta aktif. Bukti yang menghubungkan disbiosis untuk mengubah metabolisme dan radang tubuh adalah kuat dan berkembang. Sementara bidang menunggu uji klinis yang definitif, sudah jelas bahwa para klinik yang merawat pasien CF harus memperhatikan kesehatan usus sebagai bagian dari pendekatan komprehensif untuk mencegah dan mengelola CFRD. Optimizing nutrisi, meminimalkan antibiotik yang tidak perlu, dan mempertimbangkan probiotik atau prebiotik yang ditargetkan ketika sesuai adalah semua langkah yang dapat diambil sekarang.Sebagai langkah penelitian, janji dari mikrobi Obat CFRDFRD mungkin akan segera terwujud.

Untuk mempelajari lebih lanjut tentang diabetes terkait fibrosis sistisik dan penelitian terbaru tentang mikrobiome gut, kunjungi Cystic Fibrosis Foundation's research page dan review studi relevan tentang PubMed.