Innledning

Hypertyreose er en høy-prevalens endokrine lidelse som signifikant kompliserer behandling av samtidig diabetes mellitus. I USA alene har ca. 1,2 % av befolkningen hypertyreose, og prevalensen stiger til 4 ⁇ 7 % blant individer med type 2-diabetes, delvis på grunn av felles autoimmune mekanismer og overlappende metabolske risikofaktorer. For pasienter med koeksisterende hypertyreose og diabetes blir farmakokinetikken av glukose-superende medisiner svært uforutsigbar. Thyroid hormon overskudd akselerererererererer basal metabolsk hastighet, oppregulerererer lever-medikament-metaboliserende enzymer, forbedrer nyreclearance og endrer plasmaproteinbinding ⁇ alle som direkte påvirker hvordan medisiner absorberes, distribueres, metaboliseres og utskilles. Denne utvidede gjennomgangen gir en omfattende, bevisbasert analyse av disse farmakokinetiske endringene over alle de store diabetesmedisinklassene, og tilbyr klinisk virkningsdyktige strategier for å opprettholde glykemisk kontroll under hypertyre episoder og den påfølgende overgangen til eutyroidisme.

Patofysiologi av hypertyreose: En metabolsk akselerator

Thyroide hormoner (T3 og T4) binder seg til kjernereseptorer i nesten hver celle, og driver transkripsjon av gener som styrer oksygenforbruk, varmeproduksjon og enzymatisk syntese. I hypertyroidisme forsterker det overflødige hormonet disse effektene: hvileenergiutgiftene kan øke med 20 ⁇ 40 %, hjertefrekvens akselerererer, gastrointestinale motilitetshastigheter (gastriske tømmertid kan halveres) og leverblodstrøm og nyregjennomstrømning både øker betydelig. På et molekylært nivå, øker skjoldbruskkjertelhormonet ekspresjon av flere cytokrom P450 ( jämt) enzymer, spesielt CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 og CYP2D6, samt fase II-fusjonssystemer som glucuronosyltransplantater. Det depresser også sirkulerende nivåer av albumin og α1-syreglykoprotein, de to viktigste legemiddelbindende proteinene. Disse patogenene skaper også et sveisiologiske system som er merket under

Farmakokinetiske forhold i hypertyreose

Absorpsjon

Hypertyreose akselererer mage-tømmelse med 40 ⁇ 60% og reduserer liten tarmovergang fra omtrent 4 timer til under 2 timer i noen tilfeller. For de fleste orale diabetesmedisiner reduserer denne raske transitten tiden tilgjengelig for tablett-oppløsning og legemiddeloppløsning i den proksimale tynntarmen, det primære absorpsjonsstedet for legemidler som metformin, sulfonylureas og SGLT2-hemmere. Resultatet er ofte en lavere toppkonsentrasjon (C] max] og en forsinket eller spaltettet tid til å toppe (Tmax]]. For svært permeable legemidler som absorberes gjennom tarmen (f.eks. glimepirid), kan akselerert transitt til hele absorberende overflaten raskere, paradoksalt heve Cmax][FLT:][F][F] Dette er vanskelig å forutsimalisere det å predikere det som er nødvendig å for å ha diagnostere

Fordeling

To store endringer påvirker distribusjonen i hypertyreose. For det første øker distribusjonsvolumet (V]d) for mange legemidler på grunn av utvidet plasmavolum (på grunn av økt hjerteforbedring) og økt vevsgjennomføring. For det andre synker plasmaproteinbinding: albuminnivåene synker med ca. 10-5 %, og α1-syreglykoprotein med opptil 25%. For høy proteinbundne legemidler som sulfonylureas (f.eks. glipizid er 98 % bundet), øker en reduksjon i bindingen den frie (farmakoologisk aktive) fraksjonen betydelig ⁇ ofte med 30 ⁇ 50 %. Denne økningen i fri fraksjon kan i utgangspunktet øke stoffets, men fordi leveren også renser ubundet legemiddel raskere, nettoeffekten på stabile konsentrasjoner av den frie balansen mellom økte clearance og økte fri fraksjon. I praksis ser mange sulfonisure-sulinisme ut til å miste effekten i hypertyre.

Metabolisme

Levemidlet er det viktigste organet for stoffskiftet, og hypertyreose er markant oppregulert fase I-oksidative enzymer. CYP2C9-aktivitet kan dobbel, akselerert clearance av sulfonylureas som glipizid og glimepirid med 50 ⁇ 100%. CYP3A4-induksjon påvirker legemidler som saxagliptin, noen statiner (f.eks. atorvastatin, simvastatin) og meglitinider som trastuzumab. Fas II-reaksjoner, inkludert glukuronid, er også indusert ⁇ metformin er et unntak fordi det ikke metaboliseres og er helt avhengig av renal utskilling. For legemidler som er hepatisk ryddet kan metabolske halveringstiden reduseres med 30 ⁇ 60%, noe som nødvendiggjør høyere doser eller mer hyppig administrering i hypertyreone perioder. Når hypertyreoidisme blir korrigert, vil enzymaktivitet gradvis gå tilbake til baseline over 4 ⁇ 8 uker, og legemiddelclearance reduseres tilsvarende, og skaper en risiko for supraterapeutisk nivå og toksisitet hvis ikke justeres.

Utskjæring

Renal utskilling av legemidler er vanligvis forbedret i hypertyreose. Glomerulær filtreringsrate (GFR) øker med 20 ⁇ 40% på grunn av økt nyreblodstrøm og høyere hjerteutgang. Tubulær utskilling av organiske anioner og kationer ⁇ avhengig av metformin, SGLT2-hemmere og enkelte DPP-4-hemmere ⁇ blir også forsterket. Denne forbedrede renal clearance reduserer området under konsentrasjons-tidskurven (AUC) og forkorter elimineringshalveringen av disse medikamentene, potensielt reduserer deres glukose-svakende effekt. For eksempel kan metforminclearance øke med opptil 30%, og krever doseutskilling. Men når antityreoidterapi normaliserer skjoldbruskkjertelfunksjonen, returnerer nyrefunksjonen til baseline, og metformindosene reduseres for å unngå akkumulering og den sjeldne men alvorlige risikoen for melkeacidose. Biliær utskilling kan også påvirkes på grunn av endringer i gallestrømmen, men denne ruten er mindre kvantitativt viktig for diabetesmedikamentene.

Spesifikke diabetesmedisiner og deres samhandlinger

Metformin

Metformin er hjørnesteinen i type 2-diabetesterapi og utskilles fullstendig uendret av nyrene via tubulær sekresjon. Ved hypertyreose, kan økt GFR og forbedret tubulær transport øke metforminclearance med 25 ⁇ 35%, senke steady-state plasmakonsentrasjoner og redusere dens antihyperglykemi effekt. En pasient som var godt kontrollert på 1000 mg to ganger daglig kan kreve en økning til 1500 mg to ganger daglig eller en bytte til en høyere doseringsformulering. Imidlertid er det nødvendig å være forsiktig: når hypertyreose behandles og GFR faller, kan metforminclearance slippes delvis. Hvis dosen ikke reduseres, kan akkumulering skje. Hos pasienter med eksisterende nedsatt nyrefunksjon (eGFR <45 ml/min) er metformin generelt kontraindisert, og hypertyreoidismeindusert økning i GFR bare delvis utlignemmer risikoen. Kliniske anbefaling: eGFR og HbA1c månedlig under hyperthyroidbehandling; justere metformindose med 500 mg trinn basert på tre dagersier basert på gjennomsnittsverdi i glukose; reduseresfunksjonen i pre

Sulfonylureas og meglitinides

Sulfonylureas som glipizid, glimepirid og glyburid metaboliseres hovedsakelig ved CYP2C9. Hypertyreoid induksjon av CYP2C9 kan akselerere deres clearance med 50% eller mer, forkorte halveringstiden fra 10 timer til 5 timer i noen tilfeller. Dette reduserer varigheten av insulinotropisk effekt og fører ofte til postprandial hyperglykemi. Glyburid har i tillegg en aktiv metabolitt, 4-hydroksyglykburid, som også er renset raskere. Meglitinider (repaglinid, nateglinid) metaboliseres av CYP2C8 og i mindre grad CYP3A4. Hypertyreoider induserer begge veier, reduserer varigheten av deres kortlivede virkning. For begge klasser er den praktiske konsekvensen at pasientene ofte krever høyere doser eller hyppigere (e.g., tilsetter en annen dose av eutyreoider.[5] Alltid nødvendig når det er nødvendig, vil det være nødvendig å legge til en annen hypothyroidisme.[5][5]

Insulin

Eksogent insulin påvirkes av hypertyreose på tre måter: absorpsjon, distribusjon og clearance. For det første akselererer økt subkutan blodstrøm og lipolyse insulinabsorpsjon fra injeksjonssteder, noe som kan føre til en raskere start, men kortere virkningsvarighet. Hurtigvirkende analoger (f.eks. lipolyse, aspart, glulisin) kan forbli effektiv, men deres topptid kan endres, sammenfallende dosering av måltider. For det andre kan distribusjonsvolumet for insulin øke, senke plasmakonsentrasjonen. For det tredje vil både lever- og nyreclearance av insulin bli forsterket; leveren fjerner ca. 50% av endogene insulin og hypertyreose øker leverblodstrømmen og enzymatisk nedbrytning. Renal clearance av insulin økes også på grunn av forhøyede plasmakonsentrasjoner. Nettoeffekten er et totalt daglig insulinkrav som kan være 20 ⁇ 50 % høyere enn baseline. Pasienter ofte viser et mønster av postprandial hyperglykemi (på grunn av raske glukose og insulin-overganger) samtidig økes med hypogemi ved å redusere den basale

DPP-4-hemmere

DPP-4-hemmere varierer i deres farmakokinetiske håndtering. Saxagliptin metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4 og i hypertyreose kan clearance øke med opptil 50%, redusere halveringstiden fra 2,5 timer til rundt 1,5 timer. ]Sitagliptin og vildagliptin utskilles primært uendret av nyrene, så deres clearance stiger med økt GFR. ]Linagliptin] utskilles i stor grad via galle og ikke signifikant ved nyrefunksjon, noe som gjør det mest påvirket av hypertyreoideoide nyreendringer. Overalt er DPP-4-hemmere milde potens, så det er sjelden nødvendig å justere dosen, men klinikker bør være oppmerksom på at effekten kan være uklare for hypersvaginavirl, vanligvis er signifikante og sunicorbinogent.

SGLT2-inhibitorer

SGLT2-hemmere (kanagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin) utskilles stort sett uendret av nyrene via tubulær sekresjon. Hypertyreose-indusert økning i GFR akselerererer deres eliminasjon, reduserer plasma AUC med ca. 20 ⁇ 30%. Dette kan redusere effekten ved blokkering av nyreglukose reabsorpsjon. Legene har også en osmotisk diuretisk effekt, og i hypertyreose ⁇ hvor volumstatus kan allerede bli kompromittert av økt ufølsom tap og takykardi ⁇ kombinasjonen kan føre til hypovolemi, elektrolyttforstyrrelser (spesielt hyponatremi og hyperkalemi) og en liten økning i serumkreatinin. Risikoen for akutt nyreskade er lav, men tilstemt hos pasienter som er predisponert av oppkast, diaré eller redusert væskeinntak. Dosisjustering anbefales ikke rutinemessig å overvåke nyrefunksjonen og volumstatus nøye.[FLT:][F]Merk:[F] Ris

GLP-1 Reseptor Agonists

Injeksjonsdyktige GLP-1-reseptoragonister (liraglutid, semaglutid, dulaglutid, exenatid) er peptider som ikke er utsatt for CYP-metabolisme. Deres clearance er hovedsakelig via proteolytisk nedbrytning og for noen midler, renal utskillelse. I hypertyreose kan akselerert nyreclearance redusere halveringstiden til liraglutid (som er ca. 50% rengjort), men har mindre effekt på semaglutid (klart hovedsakelig via proteolyse). Viktigere er det at GLP-1-agonister senkererer magetømmingen, en effekt som delvis motvirkes av hyperthyroidestatens akselerasjon av gastrointestinal motilitet. Nettslimmingshastigheten kan være mellomliggende, noe som gir etterprandial glucose-nedsettende fordel av legemidlet. I tillegg kan økningen i hjertefrekvens og atriures indusert av GLP-1-agonister være tilsetning til kardiovaskulære effekter av hypertyroidisme. Av disse årsakene kan tetthets

Thiazolidindioner (TZDs)

Pioglitazon metaboliseres av CYP2C8 og CYP3A4. I hypertyreose kan enzyminduksjon øke clearance moderat, potensielt redusere insulin-sensoriserende effekt. Men TZDs har en lang halveringstid (3 ⁇ 7 timer for pioglitazon, men dens aktive metabolitter forlenger halveringstiden til 16 ⁇ 24 timer), slik at den kliniske virkningen kan være mindre uttalt enn for kortvirkende midler. Ingen rutinemessig dosejustering anbefales, men glykemisk overvåking bør økes. Den viktigste forsiktigheten med TZDs i hypertyreose er væskeretensjon ⁇ disse stoffene kan forårsake perifer ødem og øke risikoen for hjertesvikt. Hypertyreose øker hjertearbeidsbelastningen, så kombinasjonen kan predisponere til dehydrering. Således bør TZDs brukes forsiktig hos pasienter med preeksisterende hjertesykdom eller alvorlig tyrotoksiskose.

Alfa-Glucosidase Inhibitorer

Akarbose og miglitol virker lokalt i tynntarmen for å forsinke karbohydratabsorpsjonen. De absorberes minimalt (<5 % av en oral dose), så systemiske farmakokinetiske endringer i hypertyreose i stor grad irrelevant. Imidlertid avhenger effekten av forsinket magetømming og tarmtransitasjonstid, som begge akselereres i hypertyreose. Den reduserte kontakttiden kan blinke deres evne til flatt postprandial glukosetopper. Likevel brukes disse middelene ofte som tilleggsbehandling og kan fortsettes uten dosejustering, forutsatt at pasienten ikke opplever overdreven gastrointestinal bivirkning (flatulens, diaré) som kan forverres av den underliggende hypermotiliteten.

Strategier for klinisk styring

Tilbake til Eutyroidismen: Det grunnleggende trinnet

Den mest effektive strategien for å normalisere farmakokinetiske forstyrrelser er å behandle selve hypertyreose. Antityreosemedisiner (methimazol, propyltiouracil), radioaktiv jodablation eller thyreoidektomi vil gradvis redusere T3/T4-nivåene, senke GFR, leverenzymaktivitet og plasmaproteinkonsentrasjoner tilbake mot baseline. Overgangen er imidlertid ikke umiddelbart: lever CYP-enzymer kan ta 3 ⁇ 6 uker å senke nedregulere, og nyrefunksjonen kan normalisere innen 2 ⁇ 4 uker etter å ha oppnådd biokjemisk eutyreose. I denne overgangsperioden vil diabetesmedisinkravene ofte gå tilbake til prehypertropene nivåer. En proaktiv strategi er å begynne å temperere diabetesdoser med 20 ⁇ 30% så snart skjoldbruskkjertelfunksjonstestene begynner å forbedres, i stedet for å vente på symptomer alene. Ukelig kommunikasjon mellom endokrinolog og diabetesleverandør er kritisk.

Overvåkning og doseringsjustering

I løpet av hypertyreosefasen kan det være nødvendig å slappe av (f.eks. å ha som mål å postprandialglukose <180 mg/dl i stedet for <140 mg/dl) for å redusere risikoen for hypoglykemi som doser er aggressivt titrert oppover. For orale medisiner, vurdere å starte ved den nedre enden av doseringsintervallet og eskalere hver 3-5 dager basert på mønstre av selvmonitorert blodsukker. For insulin er en total daglig doseøkning på 20 ⁇ 50% vanlig; dele økningen proporsjonelt mellom basal- og boluskomponenter. Bruk av kontinuerlig glukoseovervåking (CGM) anbefales sterkt fordi det gir sanntidsdata om glukoseutflusjon og varsling for for forutstående hypoglykemi. Når behandling med thyroider begynner å teste skjoldbruskkjertelen hver 2. uke og begynne å redusere doseringen av diabetes medisinene så snart det er gratis T4 og T3 uker å begynne å falle. En dose på 500 mg ved hjelp av 500 mg ved hjelp av insulin, vil gi 25 % av sulfonyl, og

Samarbeids- og pasientutdanning

Pasienteutdanning er viktig. Pasienter må forstå at deres diabetes medisinkrav er dynamiske og at doseendringer forventes og sikkert når de styres av glukoseovervåkning. De bør holde en daglig logg av glukoseavlesninger, symptomer på hypo- og hyperglykemi, og eventuelle endringer i skjoldbruskkjertelmedisin. Pleieteamet bør inkludere primærpleielege, endokrinolog, diabetespedagog og apotek. En enhetlig omsorgsplan som spesifiserer dosejusteringsalgoritmer for både hypertyroidismebehandling og oppløsning kan hindre feil. Formell medisinforsoning bør forekomme ved hvert diabetesbesøk, og pasienter bør rådes til å føre en liste over aktuelle doser og nylige skjoldbruskkjertelfunksjonsresultater.

Spesielle vurderinger i svangerskapet

Hyperthyroidisme i graviditeten skyldes oftest Graves sykdom og krever forsiktig behandling for å unngå mor- og fosterkomplikasjoner. Diabetes i svangerskapet (gettasjonell eller eksisterende) legger til kompleksitet fordi de farmakokinetiske endringene i hyperthyroidisme kombineres med svangerskapets relaterte økninger i GFR og distribusjonsvolum. Metformin og insulin er de viktigste terapiene; sulfonylureas unngås generelt på grunn av placental overføring og risiko for neonatal hypoglykemi. Hos gravide pasienter med hypertyreose kan insulinbehov være 30 ⁇ 50 % høyere enn hos gravide kvinner i eutyreoidea, og hyppige dosejusteringer (ukevis eller mer) trengs. Methimazol er det foretrukne antityreoideamedisin i andre og tredje trimester men kan være forbundet med fosterdefekter i første trimester; propyltiouracil brukes i første trimester når det trengs. Diabetes og obstric team må koordinere nøye for å opprettholde glukosemål mens det unngås i mortal skjoldbruskhyroid eller hypotyroidisme.

Konklusjon

Hypertyreose utøver en dyp, flertredt effekt på farmakokinetikken til nesten alle typer diabetesmedikamenter. Akselerert metabolisme (spesielt CYP2C9 og CYP3A4-induksjon), forbedret renal clearance, endret proteinbinding og gastrointestinal hypermotorilitet kombinerer for å redusere effekten av mange orale midler og insulin, ofte krever doseringsforhøyelser på 20 ⁇ 50%. Omvendt, når eutyreose gjenopprettes, disse endringene reverserer, og doser må reduseres proporsjonelt for å hindre hypoglykemi. Proaktiv styring ⁇ tett glukoseovervåkning, preemptive dosetitrasjon og tett samarbeid mellom diabetes og skjoldbruskkjertelspesialister ⁇ kan opprettholde glykemisk kontroll selv i denne perioden av metabolsk flyktning. Ved å forstå de spesifikke farmakokinetiske endringene for hver legemiddelklasse kan klinikere forvente endringer, unngå terapeutisk svikt og sikre pasientsikkerhet.

Eksteriske ressurser: