De endocriene controle van het eetlust en het metabolisme: Leptine en Ghereline bij Obesitas en diabetes

Obesitas en type 2 diabetes mellitus vertegenwoordigen twee van de belangrijkste wereldwijde gezondheidsuitdagingen van de 21ste eeuw, die meer dan 650 miljoen volwassenen met obesitas en meer dan 460 miljoen met diabetes wereldwijd beïnvloeden. Hun complexe pathofysiologie omvat niet alleen levensstijl en genetische factoren, maar ook een verfijnd netwerk van hormonale signalen die energiebalans reguleren. Leptine en ghrelin onderscheiden zich als master regulators van honger, verzadiging en metabole homeostase. Inzicht in hoe deze twee hormonen functie en disfunctie .. biedt kritisch inzicht in de mechanismen die obesitas en diabetes, en opent de deur naar nieuwe therapeutische strategieën. Dit artikel onderzoekt de moleculaire onderliggenden, klinische implicaties en toekomstige richtingen voor het richten van deze belangrijke metabole hormonen.

Leptine: Het gevoeligheidssignaal van het vetweefsel

Leptine is een 16-kDa-peptidehormoon dat voornamelijk wordt afgescheiden door wit vetweefsel, dat in 1994 werd ontdekt door middel van positioneel klonen van het obese (ob) gen bij muizen. De identificatie veranderde het begrip van energieregulatie. Leptine werkt op de hypothalamus, met name de arcuaatkern, om eetlust te onderdrukken en energie-uitgaven te verhogen. Door binding aan leptinereceptoren (ob-Rb), activeert het anorexigene routes, waaronder pro-opiomelenocortine (POMC) neuronen die alfa-melanocytenstimulerend hormoon produceren, en remt het orexigene signalen zoals neuropeptide Y (NPY) en agoeti-gerelateerde peptide (AgRP).

Bij mager individuen correleren de leptinespiegels rechtstreeks met de lichaamsvetmassa, wat een tonisch signaal geeft van langdurige energieopslag. Wanneer energieopslag voldoende is, stijgt leptine, waardoor de hersenen de voedselinname kunnen verminderen en de thermogenese kunnen verbeteren. Omgekeerd dalen de leptinespiegels tijdens het vasten of gewichtsverlies, waardoor honger ontstaat en energie wordt behouden. Deze negatieve feedbacklus is essentieel voor de stabiliteit van het lichaamsgewicht op lange termijn, zoals blijkt uit de diepgaande hyperfagie en obesitas die gezien wordt bij leptine-deficiënte ob/ob muizen en mensen met een aangeboren leptinedeficiëntie.

Echter, in de context van veel voorkomende obesitas, dit elegante systeem breekt af. De meeste zwaarlijvige individuen vertonen hyperleptineemie[ . verhoogde circulerende leptine niveaus die in verhouding staan tot hun verhoogde vetmassa. Ondanks hoge leptine, de hersenen niet adequaat reageren, een aandoening bekend als leptineresistentie[. De mechanismen die aan leptineresistentie ten grondslag liggen zijn multifactorieel en omvatten verminderd transport over de bloed-hersenbarrière, verminderde receptor signalisatie, en cellulaire stress reacties. Suppressor van cytokine signalisatie 3 (SOCS3) en proteïne tyrosine fosfatase 1B (PTP1B) zijn belangrijke negatieve regulators die de signalen van leptinereceptor remmen. Bovendien, endoplasmisch reticulum stress in hypothalamische neuronen bevordert ontsteking en verder vermindert leptine actie. Als gevolg daarvan, wordt het satiëty signaal genegeerd, en de obesitas-staat persisten.

Leptineresistentie en de metabole gevolgen ervan

Leptineresistentie is niet alleen een probleem van eetlustbeheersing. Leptine beïnvloedt ook het glucosemetabolisme, de insulinegevoeligheid en de ontstekingsreacties door zowel centrale als perifere werking. Gestoorde leptine-signaalvorming draagt bij tot hepatische steatose, lipotoxiciteit en skeletspierinsulineresistentie. Leptine stimuleert de oxidatie van vetzuren in perifere weefsels via AMP-activated proteïnekinase (AMPK) -signaal en resistentie tegen dit effect bevordert ectopische vetophoping. Bovendien onderdrukt leptine de insulinesecretie van pancreatische bètacellen door activering van ATP-gevoelige kaliumkanalen; resistentie tegen dit effect kan leiden tot compenserende hyperinsulinemie, wat de metabole disfunctie verder verergert. Studies hebben aangetoond dat de toediening van leptine hyperglykemie bij leptine-deficiënte dieren en mensen met lipodystrofie kan omkeren, maar het is niet effectief bij veel voorkomende obesitas als gevolg van resistentie.

De ontstekingsgevolgen van leptineresistentie zijn ook significant. Leptine deelt structurele overeenkomsten met pro-inflammatoire cytokines zoals interleukine-6 en tumornecrose factor-alfa. Bij obesitas bevordert hyperleptineemie een chronische inflammatoire toestand van lage graad door macrofagen en T-cellen te activeren, wat op zijn beurt bijdraagt aan insulineresistentie en bètaceldisfunctie. Dit creëert een vicieuze cyclus waarbij ontsteking de weerstand tegen leptine verergert en leptineresistentie ontsteking bestendigt.

Moleculaire mechanismen van Leptineresistentie

Het begrijpen van de precieze moleculaire defecten in de resistentie tegen leptine is van cruciaal belang voor het ontwikkelen van effectieve therapieën. Het transport van leptine over de bloed-hersenbarrière wordt gemedieerd door een verzadigbaar transportsysteem met leptinereceptoren op hersen endotheelcellen. Bij obesitas wordt dit transportsysteem verzadigd en downreguleerd, waardoor de hoeveelheid leptine dat hypothalamische doelen bereikt wordt beperkt. Eenmaal in de hersenen, is de signalering van leptine de activering van Janus kinase 2 (JAK2) en signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3). In leptineresistente toestanden, SOCS3 is upregulated, binding aan de leptinereceptor en remmend JAK2 fosforisatie. Op dezelfde manier, PTP1B defosforylates JAK2, het beëindigen van het signaal. Genetische verwijdering van SOCS3 of PTP1B in muizen verbetert de gevoeligheid van leptine en beschermt tegen dieet-geïnduceerde obesitas, waardoor deze eiwitten aantrekkelijke drugdoelen worden.

Endoplasmatische reticulum stress vertegenwoordigt een ander belangrijk mechanisme. Vetrijke voeding veroorzaakt ER stress in hypothalamische neuronen, waardoor de opgevouwen eiwitrespons wordt geactiveerd die de signaalvorming van leptine remt. Chemische chaperones die ER stress verminderen, zoals taurourso deoxycholzuur, verbeteren de gevoeligheid van leptine bij zwaarlijvige muizen. Daarnaast dragen hypothalamische ontstekingen die worden gemedieerd door gliacellen, met name microglia en astrocyten, bij aan de resistentie van leptine door cytokinen te produceren die stresskinases activeren zoals c-Jun N-terminal kinase (JNK) en remmer van kappa B kinase beta (IKK-beta), die interfereren met insuline en leptine signaleren.

Gherlin: De hongerhormon uit de gut

Ghereline, ontdekt in 1999 als endogene ligand voor de groeihormoon secretagoge receptor (GHS-R1a), is een 28-aminozuur peptide voornamelijk geproduceerd door X/A-achtige cellen in de maagfundus. Het is het enige bekende perifere hormoon dat de eetlust stimuleert. Ghereline niveaus stijgen scherp voor de maaltijden en vallen snel na het eten, waardoor het een echte maaltijd-initierend signaal. Ghereline vereist een unieke post-translational modificatie . . acytation van zijn serine-3 residu door het enzym ghrelin O-acyl ›› om biologisch actief te worden. Deze acylatie is essentieel voor het binden aan GHS-R1a en voor het oversteken van de bloed-hersenbarrière.

Ghereline werkt op de hypothalamus via GHS-R1a, verhoogt de NPY- en AgRP-expressie terwijl het POMC-neuronen remt. Naast de OREXigene effecten, oefent ghrelin diepe invloeden uit op het glucosemetabolisme. Het remt de insulinesecretie, vermindert de opname van glucose in perifere weefsels en stimuleert de afgifte van groeihormoon. Ghereline moduleert ook de maagmotiliteit, beloont routes via het mesolimbische dopaminesysteem, en stressreacties door activering van de hypothalamische-pituïtaire-adrenale as. Bij mager individuen, ghrelin niveaus zijn omgekeerd gerelateerd aan lichaamsvetmassa; echter, in obesitas, wordt deze relatie verstoord.

Gherelin Dysregulatie in Obesitas

Obese individuen hebben vaak lagere baseline ghrelin niveaus[] in vergelijking met mager tegenhangers, een fenomeen toegeschreven aan negatieve feedback van overtollige energie en chronische overnutritie. Echter, de postprandiale onderdrukking van ghrelin wordt afgezwakt in obesitas, wat leidt tot verminderde verzadiging en aanhoudende honger. Dit betekent dat hoewel totale ghrelin kan lager zijn, de temporale dynamiek van ghrelin secretie worden verstoord, bijdragen tot overeten. Sommige studies suggereren ook een relatieve "ghrelin resistentie" op het niveau van de hypothalamus, waar de hersenen niet adequaat reageren op lage ghrelin niveaus als gevolg van desensibilisatie van GHS-R1a of veranderingen in downstream signalerende routes.

Interessant is dat na gewichtsverlies . . of door dieet, bariatrische chirurgie, of farmacotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

De GOAT-Ghrelin-GHS-R1a-as als therapeutisch doel

De ontdekking van GOAT heeft nieuwe wegen geopend voor therapeutische interventie. GOAT is het enige enzym dat in staat is om ghrelin te acyteren, waardoor het een aantrekkelijk doel is om actieve ghrelinspiegels te verminderen. GOAT-remmers zijn ontwikkeld die circulerend acylghrelin verminderen, de voedselopname verminderen en de glucosetolerantie in diermodellen verbeteren. Deze verbindingen zijn bijzonder interessant omdat ze specifiek gericht zijn op de actieve vorm van ghrelin, waardoor des-acyl ghrelin intact blijft. Des-acyl ghrelin, eenmaal beschouwd als een inactief afbraakproduct, is ontstaan als een bioactief molecuul met tegengestelde effecten op acyl-ghrelin, waaronder verbeteringen in insulinegevoeligheid en vetoxidatie. Zo kan GAAT remming het dubbele voordeel van het verminderen van ofexigene signalen bieden terwijl behoud of verbeteren van gunstige effecten van des-acyl ghrelin.

Interplay tussen Leptine en Ghereline in energiehomeostase

Leptine en ghrelin werken niet in isolatie; ze vormen een dynamisch duo dat perifere energiestatus integreert met centrale neurale circuits. Leptine geeft een tonisch signaal van lange termijn energieopslag, terwijl ghrelin een fasiek signaal van korte termijn energiebehoeften biedt. De hypothalamus integreert deze inputs om het voeden van gedrag, energie-uitgaven en glucose homeostase te coördineren. Eerste orde neuronen in de arcuaat kern direct zin zowel leptine als ghrelin, waarbij POMC neuronen worden geactiveerd door leptine en geremd door ghrelin, en NPY/AgRP neuronen worden geremd door leptine en geactiveerd door ghrelin. Deze tegengestelde acties worden geïntegreerd door wederzijdse synaptische verbindingen en downstream projecties naar de paraventriculaire kern, laterale hypothalamus en hersenstam.

Bij obesitas, de balans kantelt: leptineresistentie verzacht het verzadigingssignaal, terwijl ghrelin dysregulatie . absolute of relatieve . . verhoogt honger. Deze dubbele verstoring zorgt voor een krachtige metabole aandrijving die positief energiebalans en gewichtstoename bevordert. Bovendien, beide hormonen interactie met insuline signaal. Leptine verhoogt de insulinegevoeligheid door AMPK activering en onderdrukking van gluconeogenese, maar weerstand tegen leptine draagt bij tot insulineresistentie. Ghereline, aan de andere kant, bevordert insulineresistentie en hyperglykemie door groeihormoon afgifte, directe remming van insuline secretie, en activering van contraregulerende routes. Aldus, de hormonale milieu in obesitas predisponeert individuen niet alleen aan gewichtstoename, maar ook aan type 2 diabetes.

Neurocircuits en Reward Pathways

Zowel leptine als ghreline vergroten hun invloed buiten homeostatische voedingscircuits om invloed te hebben op hedonische en op beloning gebaseerde eten. Leptine vermindert de lonende eigenschappen van voedsel door het moduleren van dopaminesignaal in het ventrale tegmentale gebied (VTA) en nucleïneaccumbenen. Leptinereceptoren worden uitgedrukt op VTA dopamineneurons, en leptinetoediening vermindert voedselopname door het verlagen van de lonende waarde van smakelijke voeding. Omgekeerd versterkt ghrelin de lonende aspecten van voedsel door het activeren van VTA dopamineneuren en het verhogen van dopamine afgifte in de kernaccumbenen. Ghrelin toediening verhoogt de motivatie om voedselbeloningen te verkrijgen en versterkt de respons op voedselkeuken. Bij obesitas, de combinatie van verminderde leptine beloning signaleren en verbeterde ghreline reward signaal creëert een krachtige drang naar overconsumptie van zeer palabele, energie-dense voedingsmiddelen, waardoor voedingscompatibiliteit bijzonder uitdagen.

De rol van Leptine en Ghereline bij diabetes type 2

Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door insulineresistentie en progressieve bètacelinsufficiëntie. Leptine en ghrelin beïnvloeden beide processen door verschillende en overlappende mechanismen. De resistentie van leptine wordt geassocieerd met een verminderde glucoseopname in spier- en vetweefsel, verhoogde gluconeogenese van de lever en verminderde suppressie van glucagonsecretie. Deze effecten verergeren samen de hyperglykemie. Bovendien draagt de resistentie van leptine bij aan bètacellipotoxiciteit door ophoping van triglyceriden en ceramiden in pancreaseilandjes toe te staan, waardoor het verlies van insulinesecretiecapaciteit wordt versneld. In diermodellen verbetert het herstel van de gevoeligheid van leptine de glycemische controle onafhankelijk van gewichtsverlies, waarbij de directe metabole voordelen van leptine-signaal worden benadrukt.

Gherelin's rol bij diabetes is genuanceerder maar even belangrijk. Hoewel de totale ghrelinspiegels vaak lager zijn bij obesitas, acyl-ghrelin[ (de actieve vorm) kan bij voorkeur geregeld zijn. Sommige studies wijzen erop dat ghrelin toediening de glucosetolerantie vermindert en de insulinegevoeligheid bij de mens vermindert, deels door afgifte van groeihormoon en directe remming van insulinesecretie via GHS-R1a op bètacellen. Omgekeerd, ghrelin receptor antagonisten verbeteren glucose homeostase in diermodellen door het verbeteren van glucose-gestimuleerde insulinesecretie en het verminderen van de glucoseproductie in de lever. Bij mensen met type 2 diabetes, verhoogde nuchtere ghrelin is gekoppeld aan armere glycemische controle, hoewel de associatie complex is en varieert met obesitas status. Uit het opkomende bewijs blijkt dat de verhouding van acyl-ghrelin tot des-acylglycine alleen informatieverscheidend is dan totale ghrelinespiegels.

Klinische implicaties: Leptine en Ghereline als biomarkers en therapeutische doelen

Gezien hun centrale rol zijn zowel leptine als ghrelin aantrekkelijke doelen voor farmacologische interventie. Voor leptine is de belangrijkste uitdaging het overwinnen van resistentie. Er worden verschillende benaderingen onderzocht:

  • Leptinesensibilisators: Verbindingen die het transport van leptine over de bloedhersenbarrière versterken of de hypothalamische signalering verbeteren, hebben in preklinische modellen beloftes getoond. Celatrol, een pentacyclische triterpeen van Tripterygium wilfordii, versterkt de gevoeligheid van leptine door de SOCS3-expressie te verminderen en de ER-stress te verbeteren. Withaferine A, een steroïde lacton van Metania somnifera, heeft vergelijkbare effecten. Beide verbindingen verminderen de voedselopname en het lichaamsgewicht bij obese muizen door leptineafhankelijke mechanismen.
  • Combinatietherapie: Leginaatanalogen (metreleptine) gecombineerd met amylonanalogen (pramlintide) veroorzaken synergistisch gewichtsverlies bij mensen door het herstellen van verzadigingssignalen via complementaire routes. Klinische studies hebben een significante gewichtsafname aangetoond met deze combinatie, waarbij sommige patiënten meer dan 10% gewichtsverlies bereikten. De synergie ontstaat waarschijnlijk omdat amylon werkt op achterhersengebieden om het effect van leptine op hypothalamische circuits te versterken.
  • Selectieve leptinereceptormodulatoren: Het ontwikkelen van verbindingen die de leptinereceptor activeren terwijl ze negatieve regulators zoals SOCS3 omzeilen is een actief gebied van de geneeskrachtige chemie. Kleine moleculen leptinemimetics die zich binden aan de leptinereceptor en de JAK2-STAT3 signaalering activeren zonder SOCS3 upregulatie te veroorzaken worden onderzocht.

Voor ghrelin is het doel om de orexigenic en diabetogene effecten te blokkeren. Er worden verschillende strategieën gevolgd:

  • Ghrelin receptor antagonisten: Kleine moleculen die GHS-R1a blokkeren, hebben aangetoond dat de voedselinname is verminderd, de glucosetolerantie is verbeterd en het lichaamsgewicht is afgenomen in knaagdiermodellen. Er zijn al vroeg menselijke studies gaande, met verschillende verbindingen die aanvaardbare veiligheidsprofiel vertonen. Deze middelen kunnen bijzonder effectief zijn bij personen met een hoog nuchtere ghrelinspiegel of een stomp postprandiale ghrelinesuppressie.
  • GOAT-remmers: Selectieve remmers van ghrelin O-acyltransferase verminderen circulerend acylghrelinegehalte zonder dat dit invloed heeft op de totale ghrelin. Orale GOAT-remmers zijn in een vroeg stadium van de klinische ontwikkeling begonnen en kunnen een meer fysiologische benadering bieden om de werking van ghrelin te verminderen.
  • Ghrelinvaccins: De immunisatie tegen ghrelin is bij dieren getest als middel om neutraliserende antilichamen tegen het hormoon te genereren. Hoewel de eerste resultaten een verminderde voedselinname en lichaamsgewicht bij gevaccineerde knaagdieren lieten zien, werd de vertaling naar de mens beperkt door variabiliteit in antilichaamresponsen en mogelijke effecten buiten de doelgroep.
  • Bariatrische chirurgie: Procedures zoals mouwgastrectomie en Roux-en-Y maag bypass verminderen ghrelin niveaus door verwijdering van ghrelin-producerende cellen en gewijzigde darmfysiologie. Deze verminderingen dragen bij tot verminderde eetlust, verbeterde glycemische controle en duurzaam gewichtsverlies. Begrijpen van de hormonale mechanismen die onderliggende bariatrische chirurgie heeft inzichten voor het ontwikkelen van niet-chirurgische behandelingen.

Lifestyle Interventies voor Hormonale Optimalisatie

Levensstijlinterventies kunnen zowel leptine als ghreline niveaus moduleren, wat praktische strategieën biedt voor het verbeteren van het hormonale evenwicht. [ Aerobe oefening is aangetoond dat ghreline niveaus acuut verminderen en de gevoeligheid van leptine in de tijd verbeteren door mechanismen waarbij AMFK activering en verminderde ontsteking betrokken zijn. Hoog eiwit diëten[] versterken postprandiale ghrelein suppressie effectiever dan hoog-carbohydraat of vetrijke maaltijden, waardoor de verzadiging tussen maaltijden wordt verlengd. [] De slaap van de slaap is cruciaal omdat slaaptekort de ghrelinespiegel verhoogt en de leptine vermindert, waardoor een hormonale omgeving ontstaat die overe werking bevordert.

Toekomstige aanwijzingen: Precisie Geneeskunde en Hormonale Profilering

Naarmate het begrip van leptine en ghrelin toeneemt, groeit het potentieel voor gepersonaliseerde benaderingen. Personen met obesitas kunnen verschillende hormonale fenotypen hebben . Sommige met ernstige resistentie tegen leptine, anderen met ghrelin hyperactiviteit, en velen met beide. Hormonale profilering kan behandeling selectie begeleiden: een patiënt met hoge ghrelin kan profiteren van een GHS-R1a antagonist of OUT remmer, terwijl een met gemarkeerde leptine resistentie kan reageren op een sensibilisator of combinatietherapie. [Metabole fenotypering ] gebaseerd op circulerend hormoonniveaus, receptor polymorfismen, en neuroimage van hypothalamische functie zou kunnen worden standaard praktijk in obesitas klinieken, waardoor gerichte interventies die gericht op de specifieke hormonale verstoring in elke patiënt richten.

Opkomende onderzoeken wijzen op de rol van de gut microbioom[] bij het reguleren van de secretie van ghreline en de gevoeligheid van leptine. Microbiële bijproducten zoals korte ketenvetzuren beïnvloeden de functie van entero-endocrinecel, moduleren van de productie en de afgifte van ghreline. Specifieke bacteriële stammen zijn geassocieerd met veranderde ghrelinniveaus en eetlustregulatie. Probiotische of prebiotische interventies die de darmmicrobiota kunnen moduleren deze hormonen mogelijk moduleren, wat een nieuwe benadering van gewichtsmanagement biedt. Een ander spannend gebied is de rol van circadiane ritmes[] in hormonale regulering. Zowel leptine als ghreline vertonen diurnale patronen die worden gecoördineerd door de centrale circalische klok. Circadiaanse verstoring, zoals gezien in ploegendienstwerkers en individuen met onregelmatige slaapschema's, verergeren leptineresistentie en dysregulatie van de dysregulatie van de gyreline, bijdragend aan metabole ziekte. Chronobiologische interventies, zoals het afstemmen van

Opkomende doelstellingen en technologieën

Naast directe modulatie van leptine en ghrelin worden verschillende nieuwe doelen en technologieën onderzocht. [Gene-editing -benaderingen met behulp van CRISPR-Cas9-technologie bieden het potentieel om genetische defecten in de signalering van leptine te corrigeren, hoewel de afgifte aan hypothalamus neuronen uitdagend blijft. Op DNA gebaseerde therapieën, waaronder antisense oligonucleotiden die de expressie van SOCS3 in de hypothalamus verminderen, hebben belofte getoond in preklinische modellen. [De door de stamcel afgeleide hypothalamische neuronen[] kunnen worden gebruikt voor celvervangingstherapie in gevallen van aangeboren leptinedeficiëntie. De gesloten-loopsystemen[] kunnen continu glucosemonitoring combineren met geautomatiseerde hormoonafgifte van leptine en ghreline-signalen herstellen, hoewel dergelijke systemen hypothetisch blijven.

Conclusie: De Hormonale As van Obesitas en Diabetes

Leptine en ghrelin zijn niet alleen eetlusthormonen; zij zijn centrale controllers van energiebalans en glucosemetabolisme waarvan de disfunctie ligt in het hart van obesitas en type 2 diabetes. Leptineresistentie en dysregulatie van grelin zorgen voor een vicieuze cyclus van buitensporige voedselinname, verminderde energie-uitgaven en verslechterende insulinegevoeligheid. Het breken van deze cyclus vereist een multi-gebogen aanpak die levensstijlmodificatie, gerichte farmacotherapie, en in ernstige gevallen, metabole chirurgie omvat. Het samenspel tussen deze hormonen en andere metabole regulators, waaronder insuline, amylon, glucagon-achtige peptide-1, en peptide YY, moet worden overwogen bij het ontwikkelen van uitgebreide behandelingsstrategieën.

Voortgezet onderzoek naar de signaalroutes, receptordynamiek en perifere modulatoren van deze hormonen zal nieuwe therapeutische kansen opleveren. Voor artsen en onderzoekers zowel, een diepe waardering van leptine en ghrelin biologie is essentieel voor het ontwikkelen van effectieve strategieën om de dubbele epidemieën van obesitas en diabetes te bestrijden. De toekomst van obesitas behandeling ligt in gepersonaliseerde benaderingen die individuele hormonale profielen aanpakken, het benutten van ons groeiende begrip van deze master regulators om metabole balans te herstellen en verbeteren van de gezondheidsresultaten.

Voor nadere lezing, zie Leptine en de regulering van het lichaamsgewicht van de Nationale Gezondheidsinstellingen, CDC Type 2 Diabetes Basics, Ghrelin en glucose homeostase, en GOAT remmers voor metabole ziekte[] van de Nationale Gezondheidsinstellingen.[