Diabetische retinopathie (DR) blijft een toonaangevende oorzaak van te voorkomen blindheid bij volwassenen in de werkende leeftijd wereldwijd. Ondanks de vooruitgang in glycemische controle en systemische beheer, de retinale microvasculaire schade veroorzaakt door chronische hyperglykemie gaat vaak meedogenloos. In de afgelopen twee decennia, intravitreale farmacotherapie . Eerste anti-vasculaire endotheliale groeifactor (anti-VEGF) middelen en vervolgens corticosteroïden heeft omgezet het behandelingslandschap voor diabetische maculair oedeem (DME) en proliferatieve diabetische retinopathie (PDR). Echter, veel patiënten nog steeds vertonen een onvolledige reactie op monotherapie, en de last van frequente injecties vormt significante uitdagingen voor de naleving en kwaliteit van leven. Dit heeft gedreven interesse in combinatiestrategieën die gericht zijn op meerdere pathogene routes tegelijkertijd. Een dergelijke aanpak is drievoudige therapie, die een anti-VEGF-stof, een corticosteroïde, en laserfotocoagulatie. Dit artikel onderzoekt de grondgedachte, klinische bewijs, veiligheidsoverwegingen en praktische toepassing van triple therapie voor diabetische retinopathie.

Pathofysiologie: Een dubbel-gebogen aanval op de Retina

Om te begrijpen waarom combinatietherapie kan overtreffen monotherapie, moet men begrijpen de twee dominante drivers van retinale schade bij diabetes: VEGF-gedreven angiogenese en ontsteking-gemedieerde vasculaire lekkage.

Bij DR verstoort hyperglykemie het capillaire endotheel van het netvlies en pericyten, wat leidt tot capillaire occlusie, hypoxie en upregulatie van hypoxie-induceerbare factor

Corticosteroïden werken op meerdere niveaus: ze verminderen de productie van ontstekingskines, stabiliseren endotheel strakke verbindingen, en remmen VEGF expressie. Door zowel de VEGF en ontstekingsbijlen aan te pakken, biedt de combinatie van een anti-VEGF en een corticosteroïde een meer uitgebreide onderdrukking van de pathologische cascade. Wanneer laserfoto-onbewerkt wordt toegevoegd . . . .als focale / grid behandeling voor DME of pan-retal foto uncession (PRP) voor PDR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ontwikkeling van de behandeling: van monotherapie tot drievoudige therapie

Het moderne tijdperk van DR management begon met maculaire laser fotocoagulatie, die bleef de standaard van zorg voor DME tot de vroege behandeling Diabetische Retinopathie Studie (ETDRS) toonde voordelen voor focale / grid laser. Echter, laser alleen zelden hersteld normale zicht en vaak veroorzaakt scotomas en thermische schade. De komst van anti-VEGF agenten revolutioneerde behandeling door het potentieel voor visuele verbetering in plaats van alleen stabilisatie. Het landmark DRCR.net Protocol Ik toonde dat ranibizumab met snelle of uitgestelde laser was superieur aan laser alleen, het bereiken van een gemiddelde winst van +9 letters op 1 jaar. Soortgelijke resultaten werden gezien met aflibercept in Protocol T, die ook bleek betere resultaten in de ogen met slechte uitgangssituatie gezichtsscherpte.

Toch heeft anti-VEGF monotherapie beperkingen. Tot 40% van de DME patiënten hebben aanhoudende vloeistof na 6 maandelijkse injecties, en velen vereisen voortdurende behandeling voor jaren. De injectielast is hoog, maandelijks of tweemaandelijks en real-world compliance is slecht. Dit gestimuleerd onderzoek naar adjuvante corticosteroïden. Triamcinolon acetonide, de eerste veel gebruikte intravitreale steroïde, toonde werkzaamheid voor DME, maar werd geassocieerd met hoge snelheden van intraoculaire druk (IOP) verhoging en cataract. De introductie van aanhoudende afgifte implantaten . de 0.7-mg dexamethason implantaat (Ozurdex) en de 0.19-mg fluocinolon acetonide implantaat (Iluvien) bood een langere duur van de actie (4.06 maanden voor dexamethason, tot 3 jaar voor fluocinolon) en een lagere bijwerkingsprofiel ten opzichte van triamcinolon.

Vroege studies waarin een anti-VEGF met een enkele injectie van dexamethason-implantaat of triamcinolon werd gecombineerd, toonden verbeterde anatomische resultaten en verminderde injectiefrequentie, maar de bezorgdheid over IOP pieken en cataractprogressie bleef bestaan. Het concept van drievoudige therapie waarbij laser werd toegevoegd aan de farmacologische combinatie ontstond uit de herkenning dat laser de VEGF-last en de noodzaak voor volgende injecties verder kan verminderen.

Klinische bewijzen voor Triple Therapie

Verschillende klinische studies en retrospectieve reeksen hebben een drievoudige therapie geëvalueerd bij patiënten met DME, die doorgaans gedefinieerd zijn als een behandeling die een anti-VEGF-middel (ranibizumab, aflibercept of bevacizumab) combineert, een corticosteroïd met aanhoudende afgifte (meest bekend als het dexamethason-implantaat) en een focale/gridlaser. Een oriëntatiepunt prospectieve studie van de DRCR.netProtocol U.E.A. testte de toevoeging van dexamethason-implantaat aan anti-VEGF in ogen met aanhoudende DME ondanks ten minste 3 eerdere anti-VEGF-injecties. Hoewel de toevoeging van steroïde verbeterde centrale subfielddikte (CST) en de noodzaak voor daaropvolgende anti-VEGF-injectie verminderde, waren de visuele scherptewinsten na 6 maanden bescheiden (11/2 letters) en niet statistisch significant.

Meer bemoedigende resultaten zijn afkomstig van studies die expliciet een drievoudig therapieprotocol met laser gebruikten. Een prospectief onderzoek van 2018 door Maturi et al. vergeleken met ranibizumab monotherapie (maandelijks) versus ranibizumab + dexamethason implantaat + focale/grid laser bij aanvang. Na 12 maanden bereikte de groep met triple-therapie een gemiddelde visuele winst van +10,8 letters versus +8,4 letters in de monotherapiegroep (p = 0,03) en was de CST reductie significant groter. Belangrijk is dat het aantal injecties met ranibizumab in de triple-therapiegroep met 42% werd verminderd. In het onderzoek werd ook opgemerkt dat IOP verhogingen die behandeling nodig waren in 28% van de triple-therapie ogen versus 4% van de monotherapieogen, hoewel alle gevallen werden behandeld met actuele medicatie en geen glaucoom-operatie nodig was.

Er is aanvullend bewijs voor het gebruik van triple therapie in PDR. Het DRCR.net Protocol S stelde vast dat ranibizumab monotherapie met PRP als nodig was niet inferieur aan standaard PRP voor PDR. Sommige artsen hebben gepleit voor een hybride aanpak: initiële anti-VEGF belasting om snel te gaan neovascularisatie, gevolgd door PRP om duurzame controle te bereiken, en vervolgens periodiek onderhoud met een anti-VEGF of steroïde. Een 2020 meta-analyse van 14 studies bleek dat combinatietherapie (anti-VEGF + steroïde ± laser) werd geassocieerd met significant minder injecties per jaar (gemiddelde verschil -3.4) en betere anatomische resultaten dan anti-VEGF monotherapie, hoewel visuele gezichtsscherpte verschillen klein waren en niet altijd klinisch significant.

Ondanks deze veelbelovende signalen, drievoudige therapie is nog niet goedgekeurd als eerstelijns behandeling door de belangrijkste oftalmische samenlevingen. De American Academy of Oftalmology. Preferred Practice Pattern voor DME beveelt anti-VEGF monotherapie als initiële therapie voor centrum-involving DME, met corticosteroïden gereserveerd voor ogen die niet adequaat te reageren na 3

Veiligheidsprofiel en beheer van bijwerkingen

De belangrijkste veiligheidsproblemen bij drievoudige therapie zijn de additieve risico's van corticosteroïdentherapie: IOP-verhoging en cataractprogressie. In de eerder genoemde Maturi-studie was 28% van de patiënten in de drievoudige therapiegroep IOP-verlagende druppels nodig, en de incidentie van cataractchirurgie binnen de studieperiode was 15% versus 6% in de monotherapiegroep. Deze percentages zijn lager dan die gezien met alleen triamcinolon acetonide (waar IOP-verhoging 50% kan overschrijden), waarschijnlijk als gevolg van de aanhoudende afgifte van het dexamethason-implantaat en de lagere dosis van gebruikte steroïden. Niettemin is een zorgvuldige controle van IOP bij elk bezoek essentieel en patiënten met een reeds bestaande glaucoom of oculaire hypertensie kunnen niet goed kandidaat zijn. Voor fakatische patiënten kan cataractprogressie optreden binnen 12

Andere mogelijke complicaties zijn endoftalmitis (zeldzaam met de juiste techniek), glasvochtbloeding, loslating van het netvlies, en het theoretische risico van een verhoogde systemische trombo-embolische gebeurtenis met herhaalde anti-VEGF dosering. Het combineren van medicijnen betekent meer intravitreale injecties in het algemeen in eerste instantie, hoewel het doel van drievoudige therapie is om de langdurige injectie last te verminderen. Laser foto-extrusie draagt zijn eigen risico's ..doorsnede retinale littekenvorming, nyctalopie, en verergering van macula oedeem bij onjuist uitgevoerd. Focal/grid laser moet voorzichtig worden geleverd in de ogen met significant macula oedeem om thermische schade aan de fovea te voorkomen.

Patiëntenselectie en praktische implementatie

Niet elke patiënt met DR vereist drievoudige therapie. Ideale kandidaten zijn die met DME die refractair is voor ten minste 6 maandelijkse anti-VEGF injecties, vooral als er aanwijzingen van significante ontsteking op klinisch onderzoek (bijv., dichte harde exudaten, glasvocht waas, of aanhoudende subretinale vloeistof). Pseudofakische ogen zijn aantrekkelijk omdat cataract risico is irrelevant, maar zelfs in fakische ogen, de mogelijkheid van gezichtsvermogen en verminderde injectiefrequentie kan opwegen tegen de noodzaak voor toekomstige cataract chirurgie. Bij patiënten met PDR, drievoudige therapie kan worden overwogen wanneer er actieve neovascularisatie ondanks anti-VEGF therapie of wanneer vitreeuze bloeding voorkomt adequate PRP.

Een typisch drievoudige therapieprotocol kan beginnen met een oplaadfase van maandelijkse anti-VEGF injecties (ranibizumab 0,3 mg of aflibercept 2,0 mg) gedurende 3 maanden, dan, in maand 4, wordt een enkele dexamethason implantaat geïnjecteerd, gevolgd door een focale/grid laser naar gebieden van lekkage op fluoresceïne angiografie. Als alternatief, alle drie interventies kunnen worden geleverd in een enkele sessie, hoewel dit verhoogt injectie volume en potentieel ongemak. Lasers moeten worden uitgevoerd ten minste 2 weken na de implantaatinjectie om de steroïde te laten verminderen oedeem, waardoor thermische verwondingen te verminderen. Na de eerste drievoudige aanpak, patiënten worden opnieuw behandeld maandelijks voor de eerste 3 maanden, dan elke 2

De economische implicaties moeten ook worden overwogen. Anti-VEGF middelen zijn duur, en een dexamethason implantaat voegt ongeveer $ 1.000.$ 1.500 (USD) aan de behandelingskosten per injectie. Verlaagde injectiefrequentie kan een deel van deze kosten op de lange termijn compenseren, maar de kosten van de vooraf te betalen barrière. Voorafgaande vergunningseisen door verzekeraars vaak beperken het gebruik van implanteerbare steroïden tot patiënten die hebben gefaald anti-VEGF monotherapie.

Toekomstige aanwijzingen

Het veld blijft evolueren met nieuwe geneesmiddelenleveringssystemen. Het ranibizumab-poortsysteem (PDS) laat elke 6 maanden bijvullen, waardoor de injectielast mogelijk zelfs zonder steroïden kan worden verminderd. Faricimab, een bispecifieke antilichaam gericht op zowel VEGF-A als Ang-2, heeft aangetoond dat niet-inferioriteit aan aflibercept met verlengde doseringsintervallen van maximaal 16 weken, en het kan gedeeltelijk de ontstekingscomponent aanpakken door Ang-2 te blokkeren, die betrokken is bij pericytverlies en vasculaire permeabiliteit. Echter, het onderdrukt cytokines zoals IL-6 niet direct, zodat het het niet volledig kan repliceren van het steroïde effect.

Combinatietherapie met steroïden met een aanhoudende afgifte blijft een actief onderzoeksterrein. Klinische studies onderzoeken een combinatieproduct met vaste dosis dat een anti-VEGF-molecuul co-formuleert met een laag gedoseerd corticosteroïd in een enkele injecteerbare suspensie. Dierstudies suggereren dat deze dubbele formulering de geneesmiddelspiegels gedurende maanden kan handhaven. Daarnaast is de rol van systemische anti-inflammatoire therapie (bijv. niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, IL-6 remmers) als aanvulling op intravitreale behandeling wordt onderzocht, die verder zou kunnen uitbreiden van het concept van triple therapie om systemische modulatie omvatten.

Voor patiënten met aanhoudende DME en een hoog ontstekingsfenotype, vooruitgang in imaging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Conclusie

Drievoudige therapie combineren van een anti-VEGF-middel, een corticosteroïd met aanhoudende afgifte en gerichte laser fotocoagulatie vertegenwoordigt een rationele, pathofysiologie gebaseerde escalatiestrategie voor diabetische retinopathie, met name voor ogen met aanhoudende of ernstige ziekte. Klinisch bewijs ondersteunt zijn vermogen om anatomische resultaten te verbeteren en de injectiefrequentie te verminderen, hoewel visuele winsten over anti-VEGF monotherapie zijn bescheiden en vergezeld van verhoogde percentages van IOP verhoging en cataract. Patiënten selectie is cruciaal: pseudofakische personen met refractaire DME en significante ontstekingssignalen zijn het meest waarschijnlijk te profiteren. Aangezien aanhoudende afgifte implantaten en nieuwe dual-mechanism middelen blijven volwassen, de rol van drievoudige therapie kan verschuiven naar eerder, meer op maat gebruik. Oftalmologen moeten de voordelen van verbeterde ziektecontrole wegen tegen de toegevoegde risico's en kosten, altijd met het doel van behoud van visie en het minimaliseren van behandeling belast in een chronische, levenslange toestand.

Referenties:

  • DRCR.net Protocol I: Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, et al. Gerandomiseerde studie ter evaluatie van ranibizumab plus prompt of uitgesteld laser of triamcinolon plus prompt laser voor diabetisch maculair oedeem. [Oftalmologie. 2010;117(6):1064-1077. PubMed[
  • Maturi RK, Glassman AR, Liu D, et al. Effect van toevoeging van dexamethason aan voortgezette behandeling met ranibizumab bij patiënten met persistent diabetisch maculair oedeem: een fase 2 gerandomiseerd klinisch onderzoek. [JAMA Oftalmol. 2018;136(1):29-38. PubMed[
  • American Academy of Oftalmology. Diabetische Retinopathie Preferred Practice Pattern. 2019. AAO PPP
  • Klinische onderzoeken.gov: Combinatietherapie voor Diabetische Macula Edema (NCT01957293). NCT01957293
  • Stewart MW. Een overzicht van de huidige en toekomstige behandelingsmogelijkheden voor diabetische retinopathie. Expert Rev Oftalmol. 2020;15(4):209-226. Taylor & Francis