Table of Contents

Chronische nierziekte (CKD) treft ongeveer 10% van de wereldwijde populatie, met hypertensie en diabetes mellitus als de twee belangrijkste oorzaken. Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) speelt een centrale rol in de progressie van nierbeschadiging onder deze voorwaarden. Angiotensine-converterende enzymremmers (ACE) en angiotensinereceptorblokkers (ARB's) zijn eerstelijnstherapieën voor het vertragen van CKD progressie en het verminderen van cardiovasculair risico. Dit artikel biedt een gezaghebbende, op bewijzen gebaseerde beoordeling van hun effectiviteit, mechanismen, klinische aanwijzingen, beperkingen en praktische overwegingen voor nefroprotectie.

Het Renine-Angiotensine-Aldosteron Systeem en nierletsel

Om te begrijpen waarom ACE-remmers en ARB's de nieren beschermen, moet men eerst de rol van de RAAS in de renale pathofysiologie begrijpen. Als reactie op lage bloeddruk, verminderde natriumafgifte aan de macula densa, of sympathische stimulatie, de nieren release renine. Renine cleaves angiotensinogeen aan angiotensine I, die vervolgens wordt omgezet in angiotensine II door ACE. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor die ook aldosteron secretie stimuleert, wat leidt tot natrium- en waterretentie. Binnen de nieren, angiotensine II constricts efferent arterioles meer dan afscheiden arteriolen, waardoor verhoogde intraglomerulaire druk. Dit hemodynamisch effect, met in eerste instantie behoud glomerulaire filtratie snelheid (GFR), uiteindelijk veroorzaakt glomerulaire hypertensie, hyperfiltratie, en progressieve littekenvorming .

Mechanismen van ACE-remmers

ACE-remmers, zoals lisinopril, enalapril, ramipril en perindopril, blokkeren de omzetting van angiotensine I naar angiotensine II. Door de circulerende en weefselangiotensine II-spiegels te verlagen, veroorzaken ze vasodilatatie, verminderde aldosteronafgifte en verminderde natriumreabsorptie. Het belangrijkste nefropprotectieve effect komt voort uit de preferentiële dilatatie van efferente arteriolen, die de intraglomerulaire druk verlaagt. ACE-remmers verminderen ook proteïnurie door de permelectiviteit van het glomerulaire keldermembraan te wijzigen en de productie van profibrotische cytokines zoals transformerende groeifactor-beta (TGF-β) te verminderen. Een bijkomend voordeel is de accumulatie van bradykinine, een vasodilatator die de bloeddruk verder verlaagt maar ook bijdraagt aan het gemeenschappelijke bijwerking van hoesten.

Mechanismen van angiotensinereceptorblokkers (ARB's)

ARB's, waaronder losartan, valsartan, irbesartan, candesartan en telmisartan, werken op receptorniveau door selectief de angiotensine II-receptor type 1 (AT1) te blokkeren. Dit voorkomt dat angiotensine II zijn vasoconstritieve, pro-inflammatoire en pro-fibrotische effecten uitoefent, ongeacht of de angiotensine II wordt gegenereerd via ACE-afhankelijke of alternatieve routes (bijv. chymase). Omdat AT1-blokkering completer is dan ACE-remming, kunnen ARB's vaak meer voorspelbare onderdrukking van aldosteronafgifte en grotere verlagingen van proteïnurie veroorzaken. Bovendien kunnen onopgeloste stimulatie van de AT2-receptor (die niet wordt geblokkeerd) extra vasodilatatoire en anti-proliferatieve voordelen bieden. Arb's hebben geen invloed op het metabolisme van bradykinine, wat hun lagere incidentie van hoesten en angio-oedeem verklaart ten opzichte van ACE-remmers.

Klinisch bewijs voor nephroprotectie

Decades van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) en meta-analyses hebben de werkzaamheid van RAAS-blokkering bij het vertragen van CKD-progressie aangetoond.De studie met de studie in de studie met CKD-blokkering (1993) toonde aan dat captopril het risico op verdubbeling van serumcreatinine of progressie naar terminale nierziekte (ESRD) met 48% verminderde bij patiënten met type 1 diabetes en proteïnurie. Vervolgonderzoeken zoals de RENAAL[]-studie (losartan in type 2 diabetes) en de IDNT[]-studie (irbesartan in type 2 diabetes) vertoonden vergelijkbare voordelen, met ARB's die het samengestelde eindpunt van verdubbeling van creatinine, ESRD, of overlijden met 2030% verminderden in vergelijking met placebo of conventionele antihypertensiva.

Belangrijkste onderzoeksresultaten bij een Glance

  • Proteïnuriereductie: Beide geneesmiddelenklassen verminderen de uitscheiding van urine-eiwit met 30.050% in de eerste 6.012 maanden, met de omvang van de reductie die gepaard gaat met een tragere CKD progressie.
  • Renale overleving: Bij patiënten met baseline proteïnurie > 1 g/dag verminderen ACE-remmers het risico op ESRD met ongeveer 40% over 3
  • Bloeddrukonafhankelijke effecten: Meta-analyses bevestigen dat het renopprotectieve voordeel groter is dan wat kan worden toegeschreven aan bloeddrukverlaging alleen, vooral bij patiënten met proteïnurie.
  • Combinatietherapie: De combinatie van een ACE-remmer en een ARB kan proteïnurie verder verminderen maar verbetert de nierresultaten niet en verhoogt het risico op hyperkaliëmie en acute nierbeschadiging; daarom wordt dubbele blokkade niet meer aanbevolen.
  • Diabatische nefropathie: ARB's zijn de eerstelijnsmiddelen voor type 2 diabetes met albumineurie, terwijl ACE-remmers de eerste lijn zijn voor type 1 diabetes met albumineurie.

De rol van proteïnurie als therapeutisch doel

Proteïnurie is niet alleen een marker van nierschade, maar ook een directe bijdrage aan tubulo-interstitiële fibrose. De gefilterde eiwitten, waaronder albumine en immunoglobulinen, activeren een ontstekingscascade in proximale tubulaire cellen, wat leidt tot cytokine afgifte, aanvulling activering, en extracellulaire matrix depositie. Het verminderen van proteïnurie is daarom een surrogaat eindpunt voor nierbescherming. ACE-remmers en ARB's zijn de meest krachtige antiproteïnurie middelen beschikbaar, en hun dosis-respons relatie voor dit effect is vaak onafhankelijk van de bloeddruk. Klinische richtlijnen raden het titreren van de dosis van deze geneesmiddelen om maximale proteïnurie reductie (bijv. tot < 300 mg/g creatinine), zelfs als de bloeddruk is goed gecontroleerd. Deze "renine-angiangiotensine systeem blokkade-titratie" strategie wordt ondersteund door studies zoals de ROADMAP[[ en de IRMA-2[ trial.

Specifieke patiëntenpopulaties

Hypertensieve CKD Zonder Diabetes

Bij patiënten met hypertensie en CKD (fase 1

Diabetische nierziekte

Voor patiënten met type 1 diabetes en enige mate van albumineurie zijn ACE-remmers de hoeksteen van de therapie, zelfs bij normotensieve personen. Bij type 2 diabetes hebben ARB's de voorkeur op basis van onderzoeksgegevens, maar de keuze hangt vaak af van de verdraagbaarheid en de kosten. De studie ASCEND[ en ALTITUDE[] bracht bezorgdheid naar voren over dubbele RAAS-blokkering (ACE-remmer plus ARB plus directe renineremmer) die bijwerkingen zonder toegevoegde niervoordeel verhoogt. Huidige richtlijnen (KDIGO 2022, ADA 2024) bevelen een ACE-remmer of ARB aan voor patiënten met diabetes en urinealbumine-creatinine ratio (UACR) ≥30 mg/g.

Oudere volwassenen

Oudere patiënten met CKD lopen een hoger risico op hyperkaliëmie en hypotensie met RAAS-blokkade. Echter, de voordelen van het vertragen van CKD progressie blijven significant. Een zorgvuldige "start laag, ga langzaam" benadering, met controle van serumkalium en creatinine binnen 1

Beperkingen, bijwerkingen en monitoring

Ondanks hun werkzaamheid zijn ACE-remmers en ARB's niet zonder risico's. De meest voorkomende bijwerkingen zijn:

  • Hyperkaliëmie: Vooral bij patiënten met een tardieve fase 3
  • Acute nierbeschadiging (AKI):[ Vooral bij patiënten met volumedepletie, bilaterale nierarteriestenose of ernstig hartfalen. Voorbijgaande stijging van serumcreatinine tot 30% is aanvaardbaar en stabiliseert in de loop van de tijd; een grotere toename rechtvaardigt onderzoek naar onderliggende oorzaken.
  • hypotensie: Dosisafhankelijk, vooral wanneer gecombineerd met diuretica. Het gebruik van de laagste effectieve startdosis en titreren vermindert langzaam het risico.
  • Hoesten (ACE-remmers): Een droge, niet-productieve hoest treedt op bij 5
  • Angio-oedeem: Zeldzaam maar potentieel levensbedreigend; contra-indicatie voor toekomstig gebruik van een ACE-remmer en vereist voorzichtigheid met ARB's.

Regelmatige controle dient te bestaan uit serumcreatinine, eGFR en kaliumspiegels 1

Combinatietherapie: Debat

Vroege observatiestudies en kleine RCT's stelden voor dat het combineren van een ACE-remmer met een ARB additieve reducties in proteïnurie veroorzaakte. Dit leidde tot wijdverbreid gebruik buiten de labelgroep. Echter, de ON-pyrrolidon[]-studie (2008) vergeleek ramipril, telmisartan en hun combinatie bij patiënten met een hoog risico. De combinatiegroep had meer hypotensie, syncope en hyperkaliëmie, zonder vermindering van het primaire samengestelde niereindpunt. Latere studies, waaronder de VA NÉVRON-D[]-studie (2013), bevestigden dat een dubbele blokkade het risico van AKI en hyperkaliëmie verhoogde zonder de CKD-progressie te vertragen of ESRD te verminderen. Bijgevolg bevelen de huidige KDIGO- en ADA-richtlijnen aan tegen het routinegebruik van ACE-remmer + ARB-combinatietherapie. Een directe renineremmer (aliskiren) mag evenmin aan een van de geneesmiddelklasse worden toegevoegd.

Richtlijnen en aanbevelingen voor klinische praktijken

Belangrijke internationale richtlijnen onderschrijven consequent ACE-remmers of ARB's als eerstelijnstherapie voor CKD met albumineurie (UACR ≥30 mg/g) en voor hypertensie in CKD. Belangrijkste aanbevelingen zijn:

  • KDIGO 2022: Start een ACE-remmer of ARB bij patiënten met UACR 30
  • ADA 2024: Gebruik bij patiënten met diabetes en hypertensie een ACE-remmer of ARB als de UACR 30
  • ESC/ESH 2023: Bij hypertensieve patiënten met CKD (eGFR < 60 ml/min of proteïnurie) moet een ACE-remmer of ARB deel uitmaken van het behandelingsschema.
  • KDOQI 2021: Dosering moet worden getitreerd tot de maximaal getolereerde dosis om een maximaal antiproteïnuureffect te bereiken, mits de kaliumgehaltes in serum < 5,5 mEq/L en de afname in eGFR in de eerste 3 maanden niet meer dan 30% bedragen.

Zie KDIGO 2022 CKD Richtlijnen en ADA-normen voor zorg 2024.

Opkomende therapieën en toekomstige aanwijzingen

Terwijl ACE-remmers en ARB's funderings- en andere middelen blijven, worden nieuwere middelen die op verschillende punten op de RAAS gericht zijn onderzocht. Aldosteronantagonisten (bijv. spironolactone, eplenon) vertonen additiefe antiproteïnuureffecten wanneer ze aan ACE-remmers of ARB's worden toegevoegd, maar het risico op hyperkaliëmie beperkt het gebruik ervan. De niet-steroïde mineralocorticoïdreceptorantagonist finerenon toonde positieve nierresultaten in de FIDELIO-DKD[] en FIGARO-DKD[] trials, die leiden tot FDA-goedkeuring voor diabetische nierziekte. Natriumglucose cotransporter-2 (SGLT2) remmers (empagliflozine, dapagliflozine, canagliflozine) verminderen, en ze kunnen veilig worden gebruikt naast ACE-remmers of ARB's. De combinatie van een ACE-remmer/ARB met een SGLT2-remmer en eventueel finerenon wordt nu beschouwd als een nieuwe standaard voor de behandeling

Praktische overwegingen voor kliniekgeleerden

Bij het instellen van de RAAS-blokkade moeten artsen rekening houden met het volgende:

  • Controleer de uitgangswaarde van de nierfunctie, kalium en UACR of de verhouding eiwit-creatinine in de urine (UPCR).
  • Begin met een lage dosis (bijv. lisinopril 2,5
  • Bij patiënten met gevorderde CKD (eGFR < 30 ml/min) dient voorzichtigheid te worden betracht en dient nefrologie overleg te worden overwogen.
  • Adviseer patiënten om NSAID's te vermijden, hydratatie te handhaven en symptomen van hypotensie of hyperkaliëmie te melden (bijv. hartkloppingen, spierzwakte).
  • Indien de proteïnurie aanhoudt, overweeg dan om een SGLT2-remmer (indien van toepassing) of een niet-steroïdale MR-antagonist toe te voegen (indien eGFR > 25 ml/min en kalium is normaal).

Conclusie

ACE-remmers en ARB's behoren tot de meest effectieve geneesmiddelen om nierschade te voorkomen bij patiënten met hypertensie, diabetes of proteïnuric CKD. Hun vermogen om intraglomerulaire druk te verminderen, lagere albumineurie, en vertragen van de daling van de nierfunctie is bewezen in grootschalige gerandomiseerde studies die tientallen jaren bestrijken. Wanneer ze op de juiste wijze worden gebruikt met zorgvuldige controle van kalium- en nierfunctie, bieden ze een aanzienlijk voordeel op lange termijn bij het vertragen van het ontstaan van ESRD en het verminderen van cardiovasculair risico. Echter, het tijdperk van combinatie ACE-remmer plus ARB therapie is voorbijgegaan als gevolg van veiligheidsproblemen; moderne strategieën omvatten het optimaliseren van een enkele RAAS-blokker tot de maximale getolereerde dosis en het integreren van nieuwe geneesmiddelen zoals SGLT2-remmers en finerenon voor extra bescherming.