Begrijpen van donor Islet Cellen en hun klinische rol

Voor patiënten die leven met type 1 diabetes, het verlies van insuline-producerende bètacellen transformeert een routine biologische functie in een constante medische calculus. Bloedglucose niveaus die stijgen of dalen gevaarlijk kan leiden tot complicaties variërend van neuropathie tot coma. Hoewel exogene insuline therapie blijft de standaard van de zorg, het kan niet repliceren de real-time responsiviteit van een gezonde alvleesklier. Transplantatie van donor islet cellen biedt iets fundamenteel anders: levende biologische insuline fabrieken die glucose voelen en afgifte van insuline in precies de benodigde hoeveelheden. Deze procedure heeft duizenden patiënten in staat gesteld insuline onafhankelijkheid te bereiken, soms jaren per keer. Echter, het pad van een gedoneerde alvleesklier naar een functionerend transplantaat binnen een ontvanger impliceert een complexe keten van gebeurtenissen, elk een cruciaal voor succes. Dit artikel biedt een gedetailleerd onderzoek van donor islet cellen, het matching proces dat de compatibiliteit bepaalt, de immunologische barrières die moeten worden overwonnen, en de opkomende technologieën die beloven om het veld te hervormen.

Wat zijn donor Islet Cells?

De alvleesklier, een orgaan ongeveer zes inch lang gelegen achter de maag, voert twee verschillende banen. Het exocrine weefsel produceert spijsverteringsenzymen, terwijl de endocriene weefsel .de eilanden van Langerhans .produceert hormonen die het metabolisme reguleren . Ondanks dat het slechts 1 tot 2 procent van de totale pancreasmassa , islets zijn dicht verpakt met gespecialiseerde cellen die in concert werken om glucose homeostase te handhaven . Een enkele menselijke alvleesklier bevat ongeveer een miljoen eilandjes , elk met een diameter van 50 tot 200 micrometer .

Elk eilandje is een micro-orgel dat verschillende celtypes met verschillende functies bevat:

  • Betacellen vormen 50 tot 70 procent van de isletcellen en zijn de enige bron van insuline in het lichaam. Ze voelen de bloedglucosespiegels en geven insuline af in een bifasisch patroon: een snelle eerste fase binnen minuten van een maaltijd, gevolgd door een aanhoudende tweede fase die doorgaat tot de glucose terugkeert naar de uitgangswaarde.
  • Alfacellen produceren glucagon, het contraregulerende hormoon dat de bloedglucose verhoogt door de afbraak van glycogeen in de lever te stimuleren. Gezonde alfacelfunctie is essentieel voor het voorkomen van hypoglykemie.
  • Deltacellen scheiden somatostatine af, dat lokaal werkt om de afgifte van zowel insuline als glucagon te moduleren, wat een fijnafstelling binnen het micromilieu van de eilandjes mogelijk maakt.
  • PP cellen produceren pancreaspolypeptide, een hormoon dat betrokken is bij eetlustregulatie en spijsverteringsfunctie.

Bij type 1 diabetes identificeert het immuunsysteem per ongeluk bètacellen als vreemd en vernietigt het deze cellen door een combinatie van autoantilichamen en cytotoxische T-cellen. Zodra 80 tot 90 procent van de bètacellen verloren gaat, faalt de bloedglucoseregulatie. Patiënten worden afhankelijk van exogene insuline voor overleving. Islet transplantatie vervangt deze verloren cellen door gezonde bètacellen van een overleden donor, waardoor het vermogen van het lichaam om insuline te produceren als reactie op glucoseschommelingen wordt hersteld. De resultaten kunnen transformerend zijn: patiënten die ooit in constante angst voor hypoglykemie leefden, kunnen stabiele bloedglucosespiegels ervaren en in veel gevallen volledig vrij zijn van insuline-injectie.

Het Islet Isolatieproces

Het transplanteren van een hele alvleesklier is een optie, maar het is een belangrijke chirurgische procedure met aanzienlijke risico's. Islet transplantatie, daarentegen, is een minimaal invasieve infusie. Echter, het extraheren van eilandjes uit de alvleesklier is een technisch veeleisend proces dat moet worden voltooid onder strikte tijdsdruk.

De procedure begint met pancreas recovery. De donor pancreas wordt chirurgisch verwijderd en vervoerd naar een gecertificeerde islet isolatie faciliteit. Koude ischemie tijd .De tijd tussen orgaanherstel en isolatie . must worden gehouden onder 8 tot 10 uur om de levensvatbaarheid van islet te handhaven. De alvleesklier wordt doordrenkt met een koude conserveringsoplossing en verzonden in een steriele container.

Bij de isolatiefaciliteit ondergaat de alvleesklier enzymatische spijsvertering. Collageenase en neutrale protease worden door het pancreaskanaal geïnfundeerd om de extracellulaire matrix die de eilandjes in het exocrineweefsel houdt te afbreken. Deze spijsvertering wordt zorgvuldig gecontroleerd onder een microscoop; als het te ver gaat, worden de eilandjes zelf beschadigd, maar als het onvoldoende is, blijven eilandjes gevangen in het omringende weefsel. Het spijsverteringsproces duurt ongeveer 15 tot 30 minuten en wordt gestopt door verdunning en koeling zodra de eilandjes vrij zijn.

De resulterende vertering bevat een mengsel van islets, exocrinecellen en puin. Verduurzaming wordt bereikt met behulp van dichtheidsgradient centrifugering. De vertering wordt gelaagd op een gradiënt van variërende dichtheid (doorgaans met behulp van Ficoll of iodixanol) en gesponsord met hoge snelheid. Isleten, minder dicht dan exocrinecellen, verzamelen op een specifieke interface en kunnen met hoge zuiverheid worden geoogst. Moderne zuiveringssystemen kunnen 80 tot 95 procent zuiverheid bereiken, hoewel sommige besmette exocrineweefsels aanvaardbaar zijn en zelfs trofische ondersteuning aan de eilandjes kunnen bieden.

Na zuivering ondergaat het isletpreparaat een strenge beoordeling van de kwaliteit . Technici tellen de eilandjes en zetten de telling om tot isletequivalenten (IEQ), een gestandaardiseerde eenheid die normaliseert voor isletgrootte. Levensvatbaarheid wordt beoordeeld met behulp van fluorescente kleurstoffen die leven van dode cellen onderscheiden; een levensvatbaarheid van ten minste 70 procent is meestal vereist. Steriliteitstest wordt uitgevoerd, en een monster wordt getest op glucose-gestimuleerde insulinesecretie om de functionaliteit te bevestigen. Alleen preparaten die aan alle criteria voldoen worden vrijgegeven voor transplantatie.

Het hele proces van pancreasherstel tot de uiteindelijke productafgifte duurt 6 tot 12 uur, en het eindproduct is een celsuspensie met 250.000 tot 1.000.000 IEQ, afhankelijk van donorkenmerken en isolatie-efficiëntie. De eilandjes worden bijna onmiddellijk geïnfundeerd in de ontvanger.

Het kritische matchproces

Het koppelen van donor islet cellen aan een ontvanger impliceert een multi-gelaagde compatibiliteit beoordeling die aanzienlijk verschilt van solide orgaantransplantatie. Omdat eilandjes worden getransplanteerd als een cellulaire transplantaat, het immuunsysteem ontmoet ze in een unieke context. De lever, waar eilanden worden meestal geïnfundeerd, is een immunologisch actief orgaan, en de onmiddellijke interactie tussen donorcellen en ontvangende immuuncellen kan bepalen of het transplantaat overleeft of wordt vernietigd. Een slechte match kan leiden tot snelle afstoting, verlies van het transplantaat, en sensibilisatie die toekomstige transplantatie moeilijker maakt.

Compatibiliteit van ABO bloedtype

De meest fundamentele eis is ABO compatibiliteit. Donor eilanden dragen bloedgroep antigenen op hun oppervlak, en de ontvanger van de reeds bestaande antilichamen tegen incompatibele antigenen kan leiden tot hyperacute afstoting binnen enkele minuten. Dit is hetzelfde principe dat de bloedtransfusie en vaste orgaantransplantatie regelt. Een type O ontvanger kan alleen type O eilandjes ontvangen, terwijl een type A ontvanger kan ontvangen type A of type O islets. Type B en type AB ontvangers volgen analoge regels. De meeste transplantatie centra houden zich strikt aan ABO compatibiliteit, hoewel een klein aantal centra hebben onderzocht ABO-incompatibele islet transplantatie met behulp van plasmaferese en immunosuppressie om antilichaamniveaus te verminderen, vergelijkbaar met protocollen die worden gebruikt bij niertransplantatie.

HLA-matching

Het humane leukocytenantigeen (HLA) systeem is de tweede belangrijke compatibiliteitsfactor. HLA-moleculen zijn cel-oppervlakte-eiwitten die antigeenfragmenten aan T-cellen presenteren, waardoor het immuunsysteem zichzelf kan onderscheiden van niet-zelf. De sleutelloci zijn HLA-A, HLA-B en HLA-DR. Elke persoon erft twee kopieën van elk gen (één van elke ouder), resulterend in maximaal zes antigenen die kunnen worden getypt.

Het vergelijken van deze antigenen tussen donor en ontvanger vermindert het risico van T-cel-gemedieerde afstoting en verbetert de overleving van transplantaten op lange termijn. Registergegevens van het Collaborative Islet Transplant Registry (CITR) tonen aan dat een hoger aantal HLA-matches correleert met betere insuline-onafhankelijkheid. Echter, HLA matching in islet transplantatie is minder streng dan voor nier- of beenmergtransplantatie. Omdat islet ontvangers immunosuppressiveve drugs in ieder geval vereisen, veel programma's accepteren een matige mate van onregelmatigheden meestal drie of vier wedstrijden van zes in plaats van dat perfecte compatibiliteit vereist.

De reden hiervoor is pragmatisch. De donorpool voor islet isolatie is al erg beperkt. Het nodig hebben van een perfecte HLA match zou de meerderheid van de potentiële ontvangers uitsluiten en zou niet noodzakelijkerwijs de resultaten genoeg verbeteren om de verhoogde wachttijd te rechtvaardigen. Het doel is om een evenwicht te vinden dat afstotingsrisico minimaliseert en de toegang tot transplantatie maximaliseert.

Donor-Receiver grootte passend

De dosis islet wordt uitgedrukt als equivalenten per kilogram lichaamsgewicht van de ontvanger (IEQ/kg[). De streefdosis voor het bereiken van insuline-onafhankelijkheid is minstens 5.000 IEQ/kg, hoewel sommige centra streven naar 10.000 IEQ/kg of hoger. Voor een 70-kilogram ontvanger, vertaalt 5.000 IEQ/kg naar 350.000 IEQ van één donor. Echter, veel ontvangers hebben eilandjes nodig van twee of zelfs drie donoren om de doeldosis te bereiken, vooral als de donors kleiner zijn of de isolatieopbrengst suboptimal is.

De donorkenmerken die invloed hebben op de opbrengst van islet omvatten leeftijd, body mass index (BMI), en de gezondheid van de alvleesklier. Donors van 20 tot 50 jaar hebben de neiging om de meeste eilandjes te produceren. Degenen met een BMI in het overgewicht bereik (25 tot 30) hebben vaak grotere pancreases met meer islet massa, maar donoren met obesitas (BMI meer dan 35) worden geassocieerd met een verminderde islet functie en een hoger risico op isolatie falen. Donors met steatose (vetinfiltratie van de alvleesklier) zijn ook minder ideaal. Zorgvuldige donor selectie is essentieel om de kans op het bereiken van een functionele transplantaat te maximaliseren.

Gevoeligheid van de ontvanger

Patiënten die eerder transplantaties, bloedtransfusies of zwangerschappen hebben gehad, kunnen vooraf gevormde anti-HLA antilichamen hebben. Deze antilichamen worden gedetecteerd via een panel reactieve antilichaam (PRA) test, die het percentage van een standaard panel van donorantigenen meet waartegen de antilichamen van de ontvanger reageren. Een patiënt met een hoge gevoeligheid (PRA boven 80 procent) heeft antilichamen tegen een breed scala van HLA-typen, waardoor het moeilijk is om een compatibele donor te vinden.

Voor gevoelige ontvangers, het matching proces wordt complexer. Het transplantatieteam moet de specifieke HLA antigenen identificeren die de ontvanger heeft antilichamen tegen en donoren die die antigenen dragen uit te sluiten. Virtuele crossmatching een computer gebaseerde voorspelling van compatibiliteit met behulp van HLA typering en antilichaam specifieke gegevens . is een standaard tool voor dit doel geworden. In sommige gevallen, desensitization protocollen met behulp van plasmaferese, intraveneuze immunoglobuline, of B-cel-afbrekende middelen kan verminderen antilichaam niveaus genoeg om transplantatie mogelijk te maken.

Aanvullende overeenkomende factoren

Naast de kerncompatibiliteitsfactoren, beïnvloeden verscheidene andere overwegingen het matchingbesluit:

  • Dringend van behoefte .. Patiënten met broze diabetes, terugkerende ernstige hypoglykemie, of hypoglykemie onbekendheid zijn prioriteiten. Deze patiënten worden geconfronteerd met levensbedreigende gebeurtenissen en hebben het meest te winnen van transplantatie.
  • Wachttijd .. De toewijzingssystemen overwegen hoe lang een patiënt op de wachtlijst staat, met langere wachttijden die steeds belangrijker worden.
  • Geografische nabijheid . . Islet koude ischemie tijd is beperkt tot 8 tot 10 uur. Donor en ontvanger moeten binnen een afstand die het transport van de geïsoleerde eilandjes naar het transplantatiecentrum binnen dit venster mogelijk maakt. Deze beperking betekent dat patiënten in de buurt van grote islet isolatiecentra hebben betere toegang.
  • Donor health screening . . Donors zijn getest op infectieziekten (hiv, hepatitis B en C, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus), actieve infecties, kankerrisico en metabole aandoeningen. Een donor met een voorgeschiedenis van type 2 diabetes of een verminderde glucosetolerantie zou niet geschikt zijn.

Immunosuppressie en afstotingspreventie

Zelfs met optimale matching, het immuunsysteem van de ontvanger zal donor eilandjes herkennen als vreemd. Voorkomen afwijzing vereist levenslange immunosuppressie, en het regime dat wordt gebruikt in islet transplantatie verschilt van dat voor vaste organen. De unieke kenmerken van islet transplantaten cellulair in plaats van gevasculariseerd, ze zijn geïnfundeerd in de portal ader, en ze zijn gevoelig voor zowel allo-immune afstoting en terugkerende auto-immuniteit eisen een aangepaste aanpak.

Het protocol van Edmonton

Voor 2000 had de islettransplantatie een beperkt succes, met slechts ongeveer 10 procent van de ontvangers die insuline onafhankelijkheid bereikten. Dat veranderde met de introductie van het Edmonton Protocol aan de Universiteit van Alberta. Dit regime combineerde een steroïde-vrije immunosuppressieve protocol met zorgvuldige patiënt selectie en hoogwaardige islet preparaten.

  • Sirolimus (rapamycine)
  • Tacrolimus
  • Daclizumab .. Een monofilament antilichaam tegen de IL-2 receptor alfaketen, gebruikt als inductietherapie om geactiveerde T-cellen te afbreken op het moment van transplantatie.

Het Edmonton Protocol bereikte insuline-onafhankelijkheid bij meer dan 80 procent van de ontvangers op een jaar, een dramatische verbetering. Echter, langdurige follow-up bleek uitdagingen: islet functie daalde in de loop van de tijd, en veel patiënten ondervonden bijwerkingen van de immunosuppressieve geneesmiddelen, waaronder mondzweren, diarree, oedeem, en nefrotoxiciteit. Latere wijzigingen hebben sirolimus vervangen door mycofenolaatmofetil in vele centra, en basiliximab heeft daclizumab (die niet meer commercieel beschikbaar is). Sommige centra gebruiken nu belatacept, een co-stimulatieblokker die een beter nierveiligheidsprofiel kan hebben.

Encapsulatie en immuunontsnapping

De noodzaak van levenslange immunosuppressie is een belangrijke barrière voor een bredere adoptie van islettransplantatie. De geneesmiddelen verhogen het risico op infectie, maligniteit en orgaantoxiciteit, en ze worden slecht verdragen door sommige patiënten. Onderzoekers hebben lange tijd gezocht naar manieren om eilandjes te beschermen tegen het immuunsysteem zonder systemische immunosuppressie. Encapsulation is de meest actieve aanpak.

Het principe is eenvoudig: sluit eilandjes in een semi-permeabel membraan dat glucose en insuline vrij laat passeren maar immuuncellen en grote antilichamen blokkeert. Verschillende inkapselingstrategieën zijn in ontwikkeling:

  • Macroencapsulation Een groter apparaat, vaak lijkend op een vlakke zak of schijf, die onder de huid of in de peritoneale holte kan worden geplaatst. Het apparaat herbergt duizenden eilandjes en is ontworpen om te worden opgehaald indien nodig. Het meest geavanceerde macro-encapsulation apparaat, van ViaCyte (nu onderdeel van Vertex Pharmaceuticals), is getest in klinische studies en aangetoond dat islet overleving te ondersteunen, hoewel het aantal functionele cellen zijn beperkt.
  • Micro-encapsulation .Elk eilandje is individueel gecoat in een dunne laag van alginaat, een biocompatibel polymeer afgeleid van zeewier. Microcapsules (gewoonlijk 300 tot 500 micrometer in diameter) bieden een hoge verhouding oppervlakte-volume voor een efficiënte diffusie. Vroege klinische studies hebben aangetoond dat microcapsules kunnen overleven zonder immunosuppressie voor maanden, maar de functie op lange termijn blijft beperkt door fibrose en zuurstofvoorziening.
  • Laag-door-laag inkapseling . . Nano-schaal coatings toegepast op het eilandoppervlak met behulp van afwisselende lagen van geladen polymeren. Deze aanpak maakt nauwkeurige controle over de dikte en permeabiliteit van de coating en minimaliseert diffusieafstand. Het is nog steeds in preklinische ontwikkeling, maar biedt theoretische voordelen in termen van het verminderen van het volume capsule en het verbeteren van de uitwisseling van voedingsstoffen.

De belangrijkste uitdagingen waarvoor inkapseling staat zijn zuurstofvoorziening, fibrose (de buitenlandse reactie die de capsule bedekt met littekenweefsel), en duurzaamheid van het coatingmateriaal. Isleten hebben een hoge metabolische vraag en vereisen zuurstofconcentraties hoger dan die gevonden in de meeste implantatielocaties. Strategieën om dit aan te pakken omvatten het opnemen van zuurstofgenererende biomaterialen of co-encapsulating zuurstofdragers. Ondanks deze hindernissen, inkapseling blijft een van de meest veelbelovende routes naar een laag risico islet therapie.

Uitdagingen Een bredere toepassing beperken

Ondanks de successen van islet transplantatie, het veld wordt geconfronteerd met aanzienlijke obstakels die het voorkomen dat het een mainstream behandeling voor type 1 diabetes. Het begrijpen van deze uitdagingen is essentieel voor het waarderen van waar het onderzoek naartoe gaat.

Donor tekort

Het aantal beschikbare donor pancreasen is ver onder de klinische behoefte. In de Verenigde Staten leven ongeveer 1,5 miljoen mensen met type 1 diabetes, maar minder dan 2.000 overleden donoren per jaar zijn geschikt voor islet isolatie. Veel pancreasen worden weggegooid omdat de donor is te jong (onder 10 jaar) of te oud (meer dan 60), heeft een hoge BMI, heeft langdurige koude ischemie tijd, of heeft onderliggende gezondheidsproblemen zoals pancreatitis. Het resultaat is een ernstige vraag-vraag mismatch die transplantatie beperkt tot een kleine fractie van de in aanmerking komende patiënten.

Dit tekort heeft ertoe geleid dat pogingen zijn ondernomen om alternatieve celbronnen te vinden. Als een betrouwbare, onbeperkte aanvoer van functionele eilandjescellen zou kunnen worden geproduceerd, zou het donortekort eerder een historische voetnoot dan een bepalende beperking worden.

Duurzaamheid van het graf op lange termijn

Zelfs wanneer transplantatie slaagt, islet functie neigt te dalen in de tijd. Registergegevens van het Collaborative Islet Transplant Register geven aan dat 50 tot 70 procent van de ontvangers blijven insuline-onafhankelijk op een jaar, maar dat aantal daalt tot 30 tot 50 procent op vijf jaar. Tegen tien jaar, de meeste patiënten hebben hervat een aantal niveau van insulinegebruik, hoewel ze vaak een verbeterde glycemische controle in vergelijking met pre-transplantatie niveaus handhaven.

De redenen voor deze daling zijn multifactorieel. Chronische allo-immuunafstoting kan zelfs optreden met immunosuppressie. Recurrente autoimmuniteit kan gericht zijn op de getransplanteerde bètacellen. Immunosuppressieve geneesmiddelen, met name calcineurineremmers zoals tacrolimus, hebben directe toxische effecten op bètacellen en kunnen de insulinesecretie verminderen. De hoge metabole vraag die op een beperkte eilandjemassa wordt geplaatst, kan leiden tot uitputting van bèta-cel en apoptose. En de leveromgeving, waar eilandjes worden geïnfundeerd, heeft relatief lage zuurstofspanning, die kan bijdragen tot een langdurig transplantaatverlies.

Toekomstige richtsnoeren en opkomende technologieën

Verschillende samenvloeiende onderzoekslijnen beloven de beperkingen van donor-islettransplantatie te overwinnen en de behandeling van type 1-diabetes mogelijk te transformeren.

Stamcel-ontaarde eilandjes

De meest spannende ontwikkeling in het veld is het vermogen om insulineproducerende bètacellen te genereren uit pluripotente stamcellen. In 2014 publiceerden onderzoekers aan Harvard University onder leiding van Douglas Melton een oriëntatiepuntstudie waaruit bleek dat menselijke embryonale stamcellen door een reeks differentiatiestappen konden worden geleid om functionele bètacellen te worden die insuline afscheiden in reactie op glucose. Het protocol hercapituleerde de normale ontwikkelingsstadia van pancreatische vorming, resulterend in cellen die belangrijke bèta-celmarkers tot expressie brachten en glucose-gestimuleerde insulinesecretie in vitro en in vivo vertoonden.

Sindsdien hebben verschillende bedrijven geavanceerde stamcel-afgeleide eilandjes naar klinisch gebruik. Vertex Pharmaceuticals heeft klinische studies met VX-880, een product dat is afgeleid van allogene stamcellen die zijn gedifferentieerd in volledig volwassen isletcellen. Vroege resultaten zijn opmerkelijk: de eerste patiënt behandeld bereikt insuline onafhankelijkheid na een enkele infusie, met robuuste C-peptide productie en uitstekende glycemische controle. Hoewel de patiënt immunosuppressie nodig, de resultaten leveren bewijs van het concept dat stamcel-afgeleide eilandjes kunnen functioneren bij de mens.

Vertex ontwikkelt ook VX-264, dat stamcel-afgeleide eilandjes combineert met een inkapseling apparaat om de noodzaak van immunosuppressie te elimineren. Dit product is in eerdere klinische studies. Indien succesvol, kan het een transformatieve therapie beschikbaar voor elke patiënt met type 1 diabetes, ongeacht de beschikbaarheid van donor.

De voordelen van stamcel-afgeleide islets zijn significant. Ze kunnen in onbeperkte hoeveelheden met consistente kwaliteit worden geproduceerd. Ze kunnen worden ontworpen om immunogeniciteit te verminderen of te elimineren. En ze kunnen gestandaardiseerd worden om ervoor te zorgen dat elke dosis een bepaald aantal functionele cellen bevat. De uitdaging blijft het aantonen van veiligheid en werkzaamheid op lange termijn, met name met betrekking tot het risico van teratoomvorming (van resterende niet-gesplitste cellen) en de duurzaamheid van de functie.

Gene Editing en Universal Donor Cells

CRISPR-Cas9 en andere gen-editing tools worden toegepast op zowel donor eilandjes als stamcel-afgeleide eilandjes om immunogeniciteit te verminderen. Het doel is om universele donorcellen te creëren die in elke ontvanger getransplanteerd kunnen worden zonder een immuunrespons te veroorzaken.

  • Knockout van HLA-moleculen . . Elimineren van HLA-klasse I en klasse II-moleculen voorkomt T-celherkenning. Dit maakt echter ook de cellen kwetsbaar voor natuurlijke killer (NK) cellen, die cellen herkennen die HLA missen. Aanvullende techniek om NK-celremmende liganden uit te drukken is nodig.
  • Expressie van immuuncamouflagemoleculen . . CD47, een cel-oppervlakte eiwit dat "niet eten" signalen naar macrofagen, kan worden overuitgedrukt om het transplantaat te beschermen tegen aangeboren immuun destructie.
  • Insertie van beschermende transgenen . . Genen die resistentie bieden tegen ontstekingscytines (zoals IL-1-receptorantagonist of anti-apoptotische eiwitten) kunnen worden geïntroduceerd om eilandjes te helpen de vijandige transplantatieomgeving te overleven.
  • Hypo-immuuneilanden Sommige groepen hebben eilandjes ontworpen die tegelijkertijd HLA klasse I en II uitschakelen, HLA-E (die NK cellen remt) uitdrukken en CD47 overexpressieren. In diermodellen overleven deze hypo-immuuneilanden maandenlang zonder immunosuppressie.

De combinatie van stamceltechnologie en genbewerking houdt de belofte in om buiten de shelf, universele donoreilandjes te creëren die zonder afstoting in elke patiënt kunnen worden getransplanteerd. Dit zou zowel het donortekort als de noodzaak van immunosuppressie elimineren, waardoor de twee grootste problemen in het veld worden opgelost.

Alternatieve transplantatielocaties

De lever is de standaard site voor islet infusie sinds de ontwikkeling van het Edmonton Protocol. De poortader is toegankelijk via een minimaal invasieve katheter procedure, en de lever biedt een ondersteunende omgeving voor islet engraftment. Echter, de lever is verre van ideaal. Zuurstofspanning in de lever sinusoïden is relatief laag, die kan bijdragen aan islet hypoxie en celdood. De lever stelt ook eilandjes bloot aan hoge concentraties van immunosuppressieve geneesmiddelen en aan het first-pass metabolisme van orale medicijnen. Biopsie van de graft is moeilijk, en het ophalen van een falende graft is in wezen onmogelijk.

Onderzoekers zijn bezig met het verkennen van alternatieve transplantatieplaatsen die betere omstandigheden zouden kunnen bieden voor het overleven en functioneren van eilandjes:

  • Het omentum .. Het omentum, een vet membraan in de buik, is ontstaan als een toonaangevende kandidaat. Het is sterk gevasculariseerd, kan worden benaderd laparoscopisch, en maakt het mogelijk om indien nodig te halen. Isleten kunnen worden gezaaid op een biologisch afbreekbaar steiger en geplaatst op het omentum, waar ze engraft en worden gevasculariseerd. Klinische proeven met behulp van de omentale site hebben veelbelovende resultaten aangetoond.
  • De subcutane ruimte . . . Onderhuidse implantatie is de minst invasieve optie, maar de plaats heeft beperkte bloedtoevoer en is gevoelig voor fibrose. Onderzoekers ontwikkelen benaderingen om de site te prevasculariseren met behulp van groeifactoren of tijdelijke implantaten voordat islettransplantatie.
  • Achterste oogkamer .De voorste oogkamer is een immuunbevoorrechte plek met hoge zuurstofspanning en gemakkelijk visuele bewaking van het transplantaat. Isleten die in de voorste kamer getransplanteerd worden kunnen niet-invasief worden waargenomen met behulp van microscopie, waardoor een venster op transplantaatfunctie wordt geboden. Deze aanpak is nog experimenteel maar biedt unieke voordelen voor onderzoek en potentieel voor klinisch gebruik.
  • Bone merg

De ideale transplantatieplaats zou zorgen voor hoge zuurstofspanning, gemakkelijke toegang voor implantatie en monitoring, bescherming tegen immuunaanval, en de mogelijkheid om het transplantaat te halen indien nodig. Geen enkele plaats momenteel voldoet aan al deze criteria, maar het omentum lijkt het dichtst bij klinische adoptie.

Klinische resultaten en wat patiënten kunnen verwachten

Voor patiënten die een eilandtransplantatie overwegen, zijn realistische verwachtingen essentieel. De procedure geneest type 1 diabetes niet, maar kan de glycemische controle en levenskwaliteit drastisch verbeteren. De beste resultaten worden gezien bij patiënten die een adequate dosis islet krijgen (ten minste 5.000 IEQ/kg), een goede HLA-match hebben en zich houden aan hun immunosuppressieve regime.

Het primaire doel van islettransplantatie is om hypoglykemie bewustzijn te herstellen en ernstige hypoglykemie te voorkomen. Zelfs bij patiënten die niet volledige insuline onafhankelijkheid bereiken, ervaren de meeste een significante vermindering van de hypoglykemie frequentie en ernst. Gelycated hemoglobine (HbA1c) niveaus meestal verbeteren, en patiënten melden verbeterde kwaliteit van leven, verminderde diabetes-gerelateerde stress, en grotere vrijheid in de dagelijkse activiteiten.

Echter, islet transplantatie is niet zonder risico's. De infusieprocedure kan leiden tot bloedingen, portal veneuze trombose en verhoging van leverenzymen. Immunosuppressie brengt risico's van infectie, maligniteit en geneesmiddelspecifieke bijwerkingen. En de lange termijn duurzaamheid van het transplantaat blijft beperkt, met de meeste patiënten uiteindelijk hervatten sommige insulinegebruik. Om deze redenen, is is islet transplantatie momenteel voorbehouden aan patiënten met type 1 diabetes die terugkerende ernstige hypoglykemie of hypoglykemie onbewustheid ondanks geoptimaliseerde medische behandeling.

Conclusie

Donor islet celtransplantatie is een van de belangrijkste vooruitgang in de behandeling van type 1 diabetes in de afgelopen twee decennia. De procedure heeft de onafhankelijkheid van de insuline hersteld en drastisch verbeterd de levens van duizenden patiënten. Het matching proces ..omsluiten bloedtype, HLA compatibiliteit, islet dosis, en ontvanger sensibilisatie . is een zorgvuldig gekalibreerd systeem ontworpen om transplantaat overleving te maximaliseren binnen de beperkingen van een ernstig beperkte donor pool . Toch blijft de huidige therapie een brug in plaats van een bestemming . De afhankelijkheid van overleden donoren en de noodzaak voor levenslang immunosuppressie beperken de toepassing ervan tot een kleine fractie van de in aanmerking komende patiënten .

De toekomst van islettransplantatie ligt in drie convergerende technologieën: stamcelbiologie, genbewerking en inkapseling. Het vermogen om onbeperkte hoeveelheden functionele isletcellen uit stamcellen te genereren, gecombineerd met genetische manipulatie om ze onzichtbaar te maken voor het immuunsysteem, kan een off-the-shelf product produceren dat beschikbaar is voor elke patiënt zonder de noodzaak voor immunosuppressie. Klinische studies zijn al bezig, en vroege resultaten zijn veelbelovend. Hoewel uitdagingen blijven vooral met betrekking tot duurzaamheid en veiligheid op lange termijn .De baan is duidelijk. De dag kan binnenkort wanneer een betrouwbare, immuun-afwijkende islet product kan worden gegeven aan elke patiënt met type 1 diabetes, het transformeren van de ziekte van een levenslange last in een beheersbare voorwaarde.

Voor verdere lezingen, het National Institute of Diabetes and Dispensive and Reider Diseases biedt uitgebreide patiënteninformatie.Het [International Islet Transplant Registry[] volgt wereldwijde uitkomsten en klinische gegevens. Huidige klinische studies kunnen worden onderzocht door Clinical Trials.gov. Voor degenen die geïnteresseerd zijn in stamcelonderzoek, biedt de JDRF[ updates over de laatste ontwikkelingen in bètacel vervangende therapie.