Farmacokinetiek van Afrezza

Afrezza (insuline humaan) inhalatiepoeder is een snelwerkende insuline die direct via een kleine ademaangedreven inhalator aan de longalveoli wordt toegediend. In tegenstelling tot subcutane insulines, die uit de interstitiële ruimte moeten worden geabsorbeerd, gaat Afrezza snel door het alveolaire-capillaire membraan. Deze unieke toedieningsweg geeft een farmacokinetisch profiel dat nauw nabootst de natuurlijke eerste fase insulinesecretie die bij gezonde personen wordt waargenomen na inname van koolhydraten. De geïnhaleerde deeltjes zijn droge poederliposomen die recombinant humane insuline bevatten, ontworpen om het hormoon vrijwel onmiddellijk vrij te geven bij het bereiken van de vochtige omgeving van de diepe long.

De belangrijkste farmacokinetische parameters van Afrezza worden gedefinieerd door de snelle absorptie, korte tijd tot piekconcentratie (Tmax]) en korte werkingsduur. Na één inhalatie verschijnt insuline in de bloedbaan binnen 10

Absorptie en biologische beschikbaarheid

De absorptie van Afrezza is snel vanwege de zeer grote oppervlakte van de alveoli, de dunne alveolaire-capillaire membraan en de rijke bloedtoevoer van de long. De absolute biologische beschikbaarheid van Afrezza is ongeveer 27% ten opzichte van een equivalente dosis subcutaan geïnjecteerde regelmatige insuline. Echter, deze waarde kan worden beïnvloed door de patiënt . De inhalator is ontworpen om een consistente dosis af te leveren wanneer de gebruiker een krachtige, diepe adem neemt. In klinische studies, piekinspiratiestroom (PIF) van 40

De inname van voedsel vlak voor of na inhalatie lijkt de totale absorptie van Afrezza niet significant te wijzigen, maar het tijdstip van inhalatie in relatie tot de inname van de maaltijd is van cruciaal belang voor de glycemische werkzaamheid. Omdat het optreden sneller begint dan die van injecteerbare prandiale insulines, moeten patiënten Afrezza bij het begin van de maaltijd inhaleren of zelfs tot vijf minuten na het begin van de maaltijd meer dan 15

Distributie

Eenmaal in de bloedbaan is de distributie van Afrezza. Ongeveer 20.0.4 L/kg. Ongeveer 30% van de circulerende insuline is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. De long zelf werkt niet als een significant depot; elke niet geabsorbeerde insuline wordt geklaard door pulmonale macrofagen of mucociliaire transport en vervolgens afgebroken of ingeslikt. De snelle klaring uit het longcompartiment zorgt ervoor dat het insuline-effect volledig wordt gedreven door het circulerende geneesmiddel in plaats van door een langdurig reservoireffect.

Metabolisme en eliminatie

Afrezza wordt gemetaboliseerd via dezelfde enzymatische routes die endogene insuline afbreken. Bij de mens is de primaire plaats van insulinekatabolisme de lever, waar het hormoon wordt geknipt door insulineafbrekend enzym (IDE) en vervolgens wordt uitgescheiden in de gal. De nieren spelen ook een belangrijke rol, filteren vrije insuline in de glomerulus en reduceren en vernederend veel ervan in proximale tubulaire cellen. De totale lichaamsklaring van Afrezza is vergelijkbaar met die van subcutane normale insuline, ongeveer 600

Omdat Afrezza een eiwit is, is het niet onderworpen aan geneesmiddelinteracties op basis van cytochroom P450. Echter, elke aandoening die de lever- of nierbloedstroom verandert. zoals gevorderde cirrose of nierziekte in het eindstadium... heeft in theorie invloed op de insulineklaring, hoewel er geen specifiek onderzoek is uitgevoerd bij deze populaties. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden omdat een verminderde metabole klaring de duur van de glucoseverlagende werking van Afrezza kan verlengen, waardoor het risico op laat-post-mousserende hypoglykemie kan toenemen.

Effect op bloedglucosegehalten

De verschillende farmacokinetiek van Afrezza vertaalt zich direct in een uniek farmacodynamische profiel: een snelle aanvang van glucoseverlagende werking, een uitgesproken piekeffect dat samenvalt met de postprandiale glucose excursie, en een snelle terugkeer naar bijna-baseline activiteit binnen 2

Postprandiale glucosecontrole

De belangrijkste klinische impact van de snelle werking van Afrezza. is het vermogen om de glucosepiek na de maaltijd te stomen. In een studie gepubliceerd in Diabetes Care (2015) bereikten patiënten met type 1 diabetes die Afrezza met maaltijden gebruikten een gemiddelde glucosespiegel van 2 uur postprandiale glucosespiegel van 8,0 mmol/l (144 mg/dl), vergeleken met 9,7 mmol/l (174 mg/dl) bij patiënten die subcutane insuline aspart gebruikten. De afname van glucose-excursie was het meest uitgesproken tijdens de eerste twee uur na inhalatie, waarna beide groepen samenvielen. Soortgelijke voordelen werden waargenomen bij type 2 diabetes, waarbij Afrezza toegevoegd aan basale insuline significant verlaagde nuchtere en postprandiale glucose zonder gewichtstoename.

Hypoglykemie Risico en timing

Een van de belangrijkste voordelen van Afrezza is het lage risico op inter-maal hypoglykemie. Omdat de insulineactiviteit binnen 3 uur terugkomt naar de uitgangswaarde, is er weinig resteffect om een laat-verworven hypoglykemie te veroorzaken. In dezelfde Diabetes Care[]-studie was de incidentie van nachtelijke hypoglykemie significant lager met Afrezza (2.1 voorvallen per patiënt-jaar) dan met insuline aspart (5.3 voorvallen per patiënt-jaar). Echter, Early postprandiale hypoglykemie[[]].In de eerste 2 uur na een maaltijd kan een dosis optreden die te hoog is ten opzichte van de maaltijd.

Patiënten die intensieve insulinetherapie gebruiken met meervoudige dagelijkse injecties (MDI) of insulinepompen hebben vaak moeite met laat-verworven hypoglykemie uit de staart van basale of snelwerkende analogen. Afrezza. Deze korte duur omzeilt dit probleem volledig, waardoor het een bijzonder aantrekkelijke optie is voor personen met onvoorspelbare maaltijdschema's, mensen die postprandiale oefening doen, of degenen die herhaaldelijk laat-post-mout hypoglykemie hebben. Klinische richtlijnen van de American Diabetes Association erkennen geïnhaleerde insuline nu als een levensvatbaar alternatief voor de maaltijd, vooral bij patiënten die liever een naaldvrije optie hebben of die last hebben van injectiegerelateerde lipohypertrofie.

Vergelijkende werkzaamheid met andere prandiale insulines

Bij type 1 diabetes heeft Afrezza een vergelijkbare algehele glycemische controle (gemeten door HbA1c-reductie) gegeven aan subcutane snelwerkende analogen, met een kleine maar statistisch significante toename van nuchtere glucose (ongeveer 0.30,5 mmol/l) die kan worden toegeschreven aan het ontbreken van basaal resteffect. Echter, aangezien Afrezza alleen bedoeld is voor de prandiale dekking, moeten patiënten altijd een achtergrondbasale insuline gebruiken. Bij type 2 diabetes, waar endogene insulinesecretie nog steeds aanwezig kan zijn, blijkt Afrezza alleen . of gecombineerd met orale middelen HbA1c gedurende 24 weken te verlagen met 0,40/0,8%, vergelijkbaar met veranderingen gezien met maaltijdsubcutane insuline.

Het is de moeite waard om op te merken dat de farmacokinetische variabiliteit van Afrezza iets hoger is dan die van subcutane insulines, voornamelijk vanwege verschillen in longfunctie, PIF en depositiepatronen van dosis tot dosis. Niettemin is de variatiecoëfficiënt voor Afrezza. glucoseverlagend effect (gemeten door glucose-infusiesnelheid in euglykemieklemstudies) ongeveer 30/40%, wat vergelijkbaar is met de variabiliteit waargenomen met subcutane insulineanalogen in reële omstandigheden.

Klinische overwegingen voor optimaal gebruik

Om de voordelen van Afrezza te maximaliseren en de risico's te minimaliseren, moeten zorgverleners zorgvuldig patiënten selecteren, grondige instructies geven over inhalatietechniek en zorgen voor een passende monitoring.

Patiëntenselectie en contra-indicaties

Afrezza is gecontra-indiceerd bij patiënten met chronische longziekte, zoals chronische obstructieve longziekte (COPD), astma of longfibrose, vanwege een verhoogd risico op bronchospasmen. Spirometrie (FEV1) moet vóór aanvang worden uitgevoerd, na 6 maanden behandeling en daarna jaarlijks. Als een patiënt FEV1 afneemt met ≥20% ten opzichte van de uitgangswaarde, moet de behandeling met Afrezza worden gestaakt. Rokers en recente quitters (in de afgelopen 6 maanden) worden ook uitgesloten omdat roken de longdoorlaatbaarheid en insulineabsorptie onvoorspelbaar verandert. Voor patiënten met goed gecontroleerd astma die geen inhalatiecorticosteroïden gebruiken, wordt Afrezza niet aanbevolen. Zwangere vrouwen met diabetes werden niet opgenomen in de belangrijkste studies, dus het geneesmiddel wordt geclassificeerd als zwangerschapscategorie C; alleen gebruiken indien duidelijk nodig.

Ideale kandidaten voor Afrezza zijn niet-rokende volwassenen met type 1 of type 2 diabetes die een normale longfunctie hebben en een naaldvrij alternatief zoeken. Het geneesmiddel is vooral nuttig voor personen die angst ervaren voor injecties, degenen die lipodystrofie hebben die de rotatie op de injectieplaats verstoort, en degenen met een grillige dagelijkse routine die de insulinetijd voor de maaltijd bemoeilijkt. Kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet onderzocht en Afrezza is niet goedgekeurd voor pediatrisch gebruik.

Inhalatietechniek en dosistitratie

Een goede inhalatietechniek is wellicht de meest kritische factor voor een consistente farmacokinetiek. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om: (1) volledig uit te ademen van de inhalator; (2) het mondstuk in de mond te plaatsen en de lippen stevig af te sluiten; (3) krachtig en diep inademen; (4) hun adem gedurende 5 seconden in te houden; en (5) uit te ademen van de inhalator. Het apparaat zendt één patroon per dosis uit, en elke patroon bevat 4, 8 of 12 eenheden insuline. De dosis wordt gekozen door het inbrengen van de juiste patroon. Dosering moet worden getitreerd op basis van glucose-zelfmonitoring, met een startdosis van 4 eenheden voor patiënten met type 1 diabetes of 4

Omdat Afrezza minder krachtig is dan subcutane insuline op eenheidsbasis (biobeschikbaarheid ~27%), wordt de gelabelde .. entries .. verwijzen naar de hoeveelheid geneesmiddel die een farmacodynamische gelijkwaardigheid oplevert tot 1 eenheid subcutane insuline. In de praktijk hebben veel patiënten een iets hogere geïnhaleerde dosis nodig dan hun vorige subcutane prandiale dosis. Een conversiealgoritme dat door de fabrikant wordt voorgesteld: voor patiënten die snelwerkende insuline injecteren, moet u beginnen met hetzelfde aantal eenheden Afrezza; voor patiënten die regelmatig insuline gebruiken, moet de dosis met 20% worden verlaagd. Regelmatige follow-up om de 2

Monitoring en bijwerkingen

Zelfcontrole van bloedglucose (SMBG) is essentieel, vooral tijdens de eerste weken en na dosisaanpassingen. Patiënten moeten de glucose onmiddellijk voor de maaltijden, 2 uur na de maaltijd en voor het slapen gaan controleren. De meest voorkomende bijwerking is hoesten (bij maximaal 15

Opgemerkt zij dat de snelle werking van Afrezza. betekent dat hypoglykemie zeer snel na een maaltijd kan optreden als de dosis buitensporig is. Patiënten moeten snelwerkende glucosebronnen (bijvoorbeeld glucosetabletten, sap) onmiddellijk beschikbaar houden en zij moeten worden geïnformeerd over de symptomen en behandeling van hypoglykemie. Aangezien het venster van actie kort is, kan het onnodig zijn om de hypoglykemie te herhalen als de glucosebron een aanhoudende contraregulatie biedt; niettemin is het verstandig om na 15 minuten de glucose opnieuw te controleren.

Conclusie

Het unieke farmacokinetische profiel van Afrezza ..door de snelle absorptie van de longen, korte tijd tot piekconcentratie, en korte 2 .3 uur durende werkingsduur van action . . biedt een nieuw hulpmiddel voor het behandelen van postprandiale hyperglykemie bij diabetes. Door het nauw na te bootsen van de natuurlijke eerste fase insuline afgifte, kan Afrezza post-mousse glucose-excursies effectief verlagen, terwijl het risico van laat-ontspannen hypoglykemie vermindert. Echter, het gebruik vereist zorgvuldige patiënt selectie (met uitzondering van die met longziekte of roken geschiedenis), onberispelijke inhalatietechniek, en strenge glucose monitoring om vroege post-mure hypoglykemie te voorkomen. Wanneer het wordt gebruikt, biedt Afrezza een waardevolle naaldvrije optie voor zowel type 1 als type 2 diabetes, waardoor patiënttevrede en trouw aan de prandiale insulinetherapie verbeteren. Toekomstige onderzoek kan zijn rol in speciale populaties en de veiligheid van longinsuline op lange termijn verder verduidelijken.

Voor nadere lezing, zie : [FDA-informatie voorschrijven voor Afrezza; Klinisch onderzoek waarin Afrezza werd vergeleken met insuline aspart (Diabetes Care, 2015); en Farmaceutisch profiel van Afrezza bij gezonde vrijwilligers (J Clin Pharmacol, 2015) .