Inleiding

Hyperthyreoïdie is een endocriene aandoening met een hoge prevalentie die het beheer van gelijktijdige diabetes mellitus aanzienlijk compliceert. In de Verenigde Staten alleen, ongeveer 1,2% van de populatie heeft hyperthyreoïdie, en de prevalentie stijgt tot 4 .27% bij personen met diabetes type 2, deels als gevolg van gedeelde auto-immuunmechanismen en overlappende metabole risicofactoren. Voor patiënten met naast elkaar bestaande hyperthyreoïdie en diabetes, de farmacokinetiek van glucoseverlagende medicijnen worden zeer onvoorspelbaar. Thyroïdhormoon overmaat versnelt basale stofwisseling, upreguleert levermedicatie-metaboliserende enzymen, verbetert de nierklaring, en verandert plasma eiwit binding . alle van welke direct invloed zijn op hoe geneesmiddelen worden geabsorbeerd, gedistribueerd, gemetaboliseerd en uitgescheiden. Deze uitgebreide beoordeling biedt een uitgebreide, bewijs gebaseerde analyse van deze farmacokinetische veranderingen in alle belangrijke diabetes-drugsklassen, biedt compensibele actieve strategieën om glycosemische controle te handhaven tijdens hyperthyre episodes en de daaropvolgende overgang naar euthyreoïdie.

Pathofysiologie van hyperthyroïdie: Een metabolische accelerator

Schildklierhormonen (T3 en T4) binden zich aan nucleaire receptoren in vrijwel elke cel, waardoor de transcriptie van genen die het zuurstofverbruik, de warmteproductie en de enzymatische synthese controleren, wordt versterkt. Bij hyperthyreoïdie versterkt het overtollige hormoon deze effecten: de uitgaven aan rustenergie kunnen met 2040% toenemen, de hartslag versnelt, de gastro-intestinale motiliteit versnelt (de maagledigingstijd kan worden gehalveerd), en de bloedstroom en de nierdoorbloeding stijgen beide aanzienlijk. Op moleculair niveau, thyroïd hormoon overtollig upreguleert de expressie van meerdere cytochroom P450 (CYP) enzymen, met name CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, en CYP2D6, evenals fase II geconjugeerde systemen zoals glucurononyltransfers. Het deprimeert ook de circulerende niveaus van albumine en α1]-zuurglycoproteïne, de twee belangrijke geneesmiddelbindende eiwitten. Deze pathofysiologische veranderingen creëren een systeem waarbij de behandeling van geneesmiddelen afwijkend is van de urosistentoestand, en zetten de fase in voor de specifieke farmacokinetische perturbetaties hieronder.

Farmacokinetische veranderingen in hyperthyroïdie

Absorptie

Hyperthyreoïdie versnelt de maaglediging met 40 .60% en vermindert de tijd voor de overgang van kleine darm van ongeveer 4 uur tot minder dan 2 uur in sommige gevallen. Voor de meeste orale diabetesmedicatie vermindert deze snelle transit de beschikbare tijd voor tabletdesintegratie en geneesmiddeldesintegratie in de proximale dunne darm, de primaire absorptieplaats voor geneesmiddelen zoals metformine, sulfonylureumurea en SGLT2-remmers. Het resultaat is vaak een lagere piekconcentratie (Cmax) en een vertraagde of afgestompte piektijd (Tmax[). Voor zeer doorlatende geneesmiddelen die in de gehele darm worden geabsorbeerd (bijv. glimepiride), kan versnelde doorvoer soms sneller het geneesmiddel aan het gehele absorberende oppervlak leveren, paradoxaal verhogen C[max]. Deze variatie maakt het moeilijk om individuele reacties te voorspellen, waardoor de noodzaak voor nauwe controle van hyperthyreoïdie wordt versterkt wanneer de hyperthyreoïdie wordt vastgesteld of wanneer anti-thyreoïdie wordt gestart.

Distributie

Twee belangrijke veranderingen beïnvloeden de distributie in hyperthyreoïdie. Ten eerste, het distributievolume (Vd) voor veel geneesmiddelen stijgt als gevolg van uitgebreid plasmavolume (door verhoogde cardiale preload) en verhoogde weefselperfusie. Ten tweede, plasma eiwitbinding daalt: albuminespiegels dalen met ongeveer 10

Metabolisme

De lever is het belangrijkste orgaan voor het metabolisme van geneesmiddelen en hyperthyreoïdie verbetert duidelijk fase I oxidatieve enzymen. CYP2C9 activiteit kan verdubbelen, versnellende klaring van sulfonylureumureum zoals glipizide en glimepiride door 50 .100%. CYP3A4 inductie beïnvloedt geneesmiddelen zoals saxagliptine, sommige statines (bijv. atorvastatine, simvastatine) en meglitiniden zoals repaglinide. Fase II reacties, waaronder choloridatie, worden ook geïnduceerd . Dit is een uitzondering omdat het niet wordt gemetaboliseerd en volledig afhankelijk is van renale uitscheiding. Voor geneesmiddelen die levervrij zijn, kan de metabole halfwaardetijd met 30 .600% worden verminderd, waardoor hogere doses nodig zijn of vaker worden toegediend tijdens hyperthyreoïdie. Wanneer hyperthyreoïdie wordt gecorrigeerd, komt de enzymactiviteit geleidelijk terug naar baseline gedurende 4 .8 weken, en de klaring van geneesmiddelen dienovereenkomstig afneemt, waardoor een risico van supratherapeutische niveaus en toxiciteit ontstaat als de doses niet worden aangepast.

Eliminatie

De renale uitscheiding van geneesmiddelen wordt doorgaans versterkt door hyperthyreoïdie. De glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) neemt met 20 .40% toe door een verhoogde nierbloeding en een hogere cardiale output. De spectrografie van organische anionen en ..relevant voor metformine, SGLT2-remmers en sommige DPP-4-remmers . Deze verhoogde renale klaring vermindert het gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC) en verkort de eliminatiehalfwaardetijd van deze geneesmiddelen, waardoor de glucoseverlagende werkzaamheid mogelijk afneemt. Bijvoorbeeld, de metformineklaring kan stijgen met maximaal 30%, wat dosisverhoging vereist. Omgekeerd, wanneer anti-thyreoïdie de schildklierfunctie normaliseert, de renale functie terugkeer naar de uitgangswaarde, en metforminedoses moeten worden verminderd om accumulatie en de zeldzame maar ernstige risico's van lactaatacidose te voorkomen. De gale excretie kan ook worden beïnvloed door veranderingen in de galstroom, maar deze route is minder kwantitatief belangrijk voor de meeste diabetesgeneesmiddelen.

Specifieke Diabetesmedicijnen en hun interacties

Metformine

Metformine is de hoeksteen van de type 2-diabetestherapie en wordt volledig onveranderd uitgescheiden door de nieren via tubulaire secretie. Bij hyperthyreoïdie kan een verhoogd GFR- en een versterkt tubulair transport de metformineklaring verhogen met 25/35%, waarbij de steady-state plasmaconcentraties worden verlaagd en het antihyperglykemie-effect wordt verminderd. Een patiënt die goed werd gecontroleerd met tweemaal daags 1.000 mg kan een verhoging tot 1500 mg tweemaal daags of een overschakeling naar een formulering met een hogere dosis vereisen. Echter, voorzichtigheid is geboden: eenmaal hyperthyreoïdie is behandeld en GFR daalt, kan de metformineklaring dalen. Als de dosis niet wordt verminderd, kan accumulatie optreden. Bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis (eGFR < 45 ml/min), is metformine over het algemeen gecontra-indiceerd en kan hyperthyreoïdie-geïnduceerde toename van GFR slechts gedeeltelijk worden gecompenseerd.

Sulfonylureum en meglitiniden

Sulfonylureum, zoals glipizide, glimepiride en glyburide, worden voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9. Hyperthyreoïdie-inductie van CYP2C9 kan hun klaring met 50% of meer versnellen, waardoor hun halfwaardetijd in sommige gevallen wordt verkort van 10 uur tot 5 uur. Dit vermindert de duur van het insulinetroop effect en leidt vaak tot postprandiale hyperglykemie. Glyburide heeft bovendien een actieve metaboliet, 4-hydroxyglyburide, die ook sneller wordt geklaard. Meglitiniden (repaglinide, nateglinide) worden gemetaboliseerd door CYP2C8 en, in mindere mate, CYP3A4. Hyperthyreoïdie induceert beide routes, waardoor de duur van hun kortlevende werking wordt verminderd. Voor beide klassen is het praktische gevolg dat patiënten vaak hogere doses of vaker toegediend moeten worden (bijv., een tweede dosis toevoegen aan de maaltijd).

Insuline

Exogene insuline wordt op drie manieren beïnvloed door hyperthyreoïdie: absorptie, distributie en klaring. Ten eerste kan een verhoogde subcutane bloedstroom en lipolyse de insulineabsorptie van de injectieplaatsen versnellen, wat kan leiden tot een sneller intreden maar een kortere werkingsduur. Snelwerkende analogen (bijv. lispro, aspart, glulisine) kunnen effectief blijven, maar hun piektijd kan verschuiven, complicerende maaltijddosering. Ten tweede kan het distributievolume voor insuline toenemen, piekplasmaconcentraties verlagen. Ten derde, zowel de lever- als nierklaring van insuline worden verhoogd; de lever verwijdert ongeveer 50% van endogene insuline, en hyperthyreoïdie verhoogt de hepatische bloedstroom en dehemoglobinedegradatie. De renale klaring van insuline is ook verhoogd door verhoogde GFR. Het netto-effect is een totale dagelijkse insulinebehoefte die 20 .

DPP-4 remmers

DPP-4-remmers variëren in hun farmacokinetische behandeling. Saxagliptine[ wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en, in hyperthyreoïdie, kan de klaring ervan met maximaal 50% toenemen, waardoor de halfwaardetijd ervan van 2,5 uur tot ongeveer 1,5 uur wordt teruggebracht. Sitagliptine[ en vildagliptine[] worden voornamelijk onveranderd uitgescheiden door de nieren, waardoor hun klaring toeneemt met verhoogde GFR. [Linagliptine[[] wordt grotendeels uitgescheiden via gal en niet significant gewijzigd door de nierfunctie, waardoor het de meeste patiënten de minst beïnvloed worden door hyperthyreoïdie. In het algemeen zijn DPP-4-remmers licht in potentie, dus dosisaanpassingen zijn zelden vereist, maar therapeutica moeten zich ervan bewust zijn dat de werkzaamheid in hyperthyreoïdie toestanden voor saxagliptine en sitagliptine wordt stomend.

SGLT2-remmers

SGLT2-remmers (canagliflozine, empagliflozine, dapagliflozine, ertugliflozine) worden grotendeels onveranderd uitgescheiden door de nieren via tubulaire secretie. Hyperthyreoïdie-geïnduceerde toename van GFR versnelt de eliminatie ervan, waardoor de plasma-AUC met ongeveer 20 .30% wordt verminderd. Dit kan hun werkzaamheid verminderen bij het blokkeren van nierglucose remissie. De geneesmiddelen hebben ook een osmotisch diureticum effect, en in hyperthyreoïdie.Waar volumestatus al kan worden aangetast door verhoogde ongevoelige verliezen en tachycardie kan leiden tot hypovolemie, elektrolytstoornissen (vooral hyponatriëmie en hyperkaliëmie), en een lichte verhoging van serumcreatinine. Het risico op acute nierbeschadiging is laag, maar aanwezig bij patiënten die worden geprefereerd door braken, diarree, of verminderde vochtopname. Dosisaanpassing wordt niet routinematig aanbevolen, maar het is verstandig om de nierfunctie en volumestatus nauwkeurig te controleren. ] Opmerking:] Het risico van euglykemie bij diabetische ketoacidose (een zeldzaam neveneffect van SGLT2 kan worden verhoogd door hyperthyreoïdie en

GLP‐1 Recceptor Agonists

Injecteerbare GLP-1-receptoragonisten (liraglutide, semaglutide, dulaglutide, exenatide) zijn peptiden die niet aan CYP-metabolisme zijn onderworpen. Hun klaring is voornamelijk via proteolytische afbraak en, voor sommige middelen, renale excretie. Bij hyperthyreoïdie kan versnelde nierklaring de halfwaardetijd van liraglutide (die ongeveer 50% nierverwijderd is) verkorten, maar heeft minder effect op semaglutide (die voornamelijk via proteolyse wordt vrijgemaakt). Belangrijker is dat GLP-1-agonisten langzaam maaglediging kunnen veroorzaken, een effect dat gedeeltelijk wordt tegengegaan door de hyper-ready state . De netto maaglediging kan tussenliggende zijn, waardoor de postprandiale glucoseverlagende voordelen van het geneesmiddel worden verkort. Bovendien kan de verhoging van de hartfrequentie en natriurese veroorzaakt door GLP-1-agonisten additief zijn voor de cardiovasculaire effecten van hyperthyreoïdie.

thioazolidinedionen (TZD's)

Pioglitazon wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en CYP3A4. Bij hyperthyreoïdie kan enzyminductie de klaring bescheiden verhogen, waardoor het insulinesensibilisatie-effect mogelijk wordt verminderd. TZD's hebben echter een lange halfwaardetijd (3

Alpha-Glucosidaseremmers

Acarbose en miglitol werken lokaal in de dunne darm om de koolhydratenabsorptie te vertragen. Ze worden minimaal geabsorbeerd (<5% van een orale dosis), zodat systemische farmacokinetische veranderingen in hyperthyreoïdie grotendeels irrelevant zijn. Echter, hun werkzaamheid is afhankelijk van vertraagde maaglediging en darmtransittijd, die beide worden versneld in hyperthyreoïdie. De verminderde contacttijd kan hun vermogen om postprandiale glucose pieken plat te maken verminderen. Toch worden deze middelen vaak gebruikt als aanvullende therapie en kunnen worden voortgezet zonder dosisaanpassing, mits de patiënt geen buitensporige gastro-intestinale bijwerkingen (flatulentie, diarree) ervaart die kunnen worden verergerd door de onderliggende hypermotiliteit.

Strategieën voor klinische behandeling

Euthyreoïdie herstellen: De Stichtingsstap

De meest effectieve strategie om farmacokinetische stoornissen te normaliseren is de behandeling van de hyperthyreoïdie zelf. Antithyreoïdiemiddelen (methimazool, propylthiouracil), radioactieve jodiumablatie, of schildklierectomie zal geleidelijk verminderen T3/T4 niveaus, het verlagen van GFR, leverenzym activiteit, en plasma eiwitconcentraties terug naar de uitgangssituatie. Echter, de overgang is niet onmiddellijk: lever CYP enzymen kunnen 3 .6 weken duren om te downreguleren, en de nierfunctie kan normaliseren binnen 2 .2 .4 weken na het bereiken van biochemische euthyreoïdie. Tijdens deze overgangsperiode, diabetes medicatie eisen vaak terug te keren naar pre-hyperthyreale niveaus. Een proactieve strategie is om te beginnen met het verminderen van diabetes doses met 20 .30% zodra schildklier functie tests beginnen te verbeteren, in plaats van te wachten op symptomen alleen.

Controle en dosisaanpassing

Tijdens de hyperthyreoïdiefase moeten nuchtere en postprandiale glucosedoelstellingen mogelijk licht worden versoepeld (bijv. streven naar postprandiale glucose <180 mg/dl in plaats van <140 mg/dl) om het risico op hypoglykemie te verminderen omdat de doses agressief omhoog worden getitreerd. Voor orale medicatie komt een verhoging van de dagelijkse dosis van 20

Samenwerking en patiënteneducatie

Patiënten moeten begrijpen dat hun diabetes medicatie behoeften dynamisch zijn en dat dosisveranderingen worden verwacht en veilig wanneer geleid door glucose monitoring. Ze moeten een dagelijks logboek van glucose metingen, symptomen van hypo- en hyperglykemie, en veranderingen in schildklier medicatie. Het zorgteam moet de primaire zorg arts, endocrinoloog, diabetes-educator, en apotheker. Een uniform zorgplan dat dosisaanpassing algoritmen voor zowel hyperthyreoïdie behandeling en de oplossing ervan kan fouten voorkomen. Formele medicatie verzoening moet optreden bij elk diabetesbezoek, en patiënten moet worden geadviseerd om een lijst van de huidige doses en recente schildklierfunctie resultaten dragen.

Speciale overwegingen bij zwangerschap

Hyperthyreoïdie tijdens de zwangerschap is het meest vaak te wijten aan de ziekte van Graves en vereist een zorgvuldige behandeling om maternale en foetale complicaties te voorkomen. Diabetes tijdens de zwangerschap (gestationair of reeds bestaand) voegt complexiteit toe omdat de farmacokinetische veranderingen van hyperthyreoïdie combineren met de zwangerschap-gerelateerde toename van GFR en verdelingsvolume. Metformine en insuline zijn de behandeling met mainstay; sulfonylurea worden over het algemeen vermeden als gevolg van placentaoverdracht en risico op neonatale hypoglykemie. Bij zwangere patiënten met hyperthyreoïdie kan insulinebehoefte 30.00% hoger zijn dan bij eu-ready zwangere vrouwen, en frequente dosisaanpassingen (wekelijks of meer) zijn nodig. Methimazol is het aanbevolen anti-thyreoïdiemiddel in het tweede en derde trimester, maar kan worden geassocieerd met foetale afwijkingen in het eerste trimester; propylthiouracil wordt gebruikt in het eerste trimester wanneer nodig.

Conclusies

Hyperthyreoïdie oefent een diepgaand, multitiered effect uit op de farmacokinetiek van vrijwel elke klasse van diabetesmedicatie. Versneld metabolisme (met name CYP2C9 en CYP3A4-inductie), verbeterde nierklaring, gewijzigde eiwitbinding en gastro-intestinale hypermotiliteit combineren om de werkzaamheid van veel orale middelen en insuline te verminderen, vaak vereist dosisverhogingen van 20

Externe middelen: