Type 1 diabetes (T1D) is een meedogenloze auto-immuunziekte die miljoenen mensen wereldwijd treft, opvallende kinderen en volwassenen. In tegenstelling tot type 2 diabetes, die vaak is gekoppeld aan levensstijlfactoren, T1D treedt op wanneer het immuunsysteem ten onrechte de insulineproducerende bètacellen in de alvleesklier aanvalt. Dit laat patiënten afhankelijk van levenslange insulinetherapie en kwetsbaar voor levensbedreigende complicaties zoals hypoglykemie, ketoacidose en langdurige vasculaire schade. De zoektocht naar een geneesmiddel is de drijvende kracht achter organisaties zoals JDRF (voorheen de Juvenile Diabetes Research Foundation), die miljarden dollars heeft ingezet om onderzoek te doen. Een centrale pijler van JDRFs strategie is de ontwikkeling van vaccins en immuuntolerantie therapieën die de auto-immuunaanval kunnen stoppen voordat het de pancreas kan vernietigen.

T1D begrijpen: de Auto-immuunaanval

Om de complexiteit van vaccins en immuuntolerantie therapieën te begrijpen, moet men eerst de onderliggende immunopathologie van T1D begrijpen. De ziekte wordt gekenmerkt door een afbraak van zelftolerantie, wat leidt tot de infiltratie van autoreactieve T cellen in de pancreas eilanden. Deze T cellen, met name CD8 + cytotoxische T cellen, vernietigen bèta cellen. Het proces is vaak stil voor maanden of jaren, alleen gedetecteerd door de aanwezigheid van autoantilichamen tegen insuline, glutaminezuur decarboxylase (GAD65), insulineoom-geassocieerde antigeen-2 (IA-2), of zinktransporter 8 (ZnT8).

JDRF is een instrumentaal instrument geweest in de financiering van het onderzoek dat de stadia van T1D aflijnde. Fase 1 wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van twee of meer autoantilichamen zonder symptomen. Fase 2 omvat abnormale bloedsuikerspiegels (dysglykemie) maar geen klinische symptomen. Fase 3 is het klinische begin van T1D vereist insuline. Dit stagingskader heeft onderzoekers in staat gesteld om hoge risico individuen te identificeren lang voordat ze insuline-afhankelijk worden, waardoor een venster voor interventie. Vaccins en immuuntolerantie therapieën streven ernaar het immuunsysteem te moduleren tijdens fase 1 of fase 2, of zelfs eerder bij genetisch gevoelige personen, om progressie tot klinische ziekte te voorkomen.

De zoektocht naar vaccins: het voorkomen van de Immune aanval

Antigen-Specific Immunotherapie

Traditionele vaccins werken door het immuunsysteem bloot te stellen aan een onschadelijke vorm van een ziekteverwekker om beschermend geheugen te genereren. In de context van T1D wordt het doel omgekeerd: onderzoekers proberen immuuntolerantie te induceren aan specifieke bèta-celantigenen, in wezen het immuunsysteem te leren deze zelf-eiwitten te herkennen als onschadelijk en de aanval te stoppen. Deze benadering heet antigen-specifieke immunotherapie (ASI), en JDRF is een toonaangevende financier van klinische studies die verschillende kandidaten onderzoeken.

Een van de meest bestudeerde antigenen is GAD65. De drug Diamyd (GAD-alum) werd getest in meerdere studies, waaronder de grootschalige fase 3-onderzoeken gefinancierd door JDRF en anderen. Hoewel de resultaten zijn gemengd, meta-analyses suggereren een voordeel in bepaalde subgroepen, vooral individuen met een specifiek HLA genotype. Meer recentelijk, JDRF heeft ondersteund proeven van een pro-insuline peptide vaccin en een intranasale insuline vaccin ontworpen om muco toleratie te induceren. Deze studies, veel lopen door de Type 1 Diabetes TrialNet[] (een internationaal onderzoeksconsortium dat door JDRF wordt medegefinancierd), hebben aangetoond dat bescheiden behoud van C-pepture .a marker van bèta-cel functie .

JDRF heeft ook geïnvesteerd in nieuwe vaccinplatforms met behulp van gemodificeerde peptiden, liposomen-gebaseerde levering en DNA-vaccins. Zo is er een fase 1-studie van een multipeptidevaccin (samengevoegd met verschillende bèta-celantigenen) gaande met JDRF-ondersteuning aan de Universiteit van Florida. De hypothese is dat het gelijktijdig richten van meerdere antigenen effectiever kan zijn dan single-antigeen benaderingen.

Geheel en gemodificeerd Cell Vaccins

Een andere grens is het gebruik van gemanipuleerde immuuncellen als vaccins. Dendritische cellen (DC's) zijn de schildwachten van het immuunsysteem, die antigenen kunnen presenteren aan T-cellen. JDRF heeft onderzoek gefinancierd naar tolerogene dendritische cellen[ (tol-DC's) die geladen zijn met bèta-celantigenen en ontworpen zijn om regelgevende T-celresponsen te bevorderen in plaats van effectorresponsen. Een fase 1-studie aan de Universiteit van Pittsburgh, ondersteund door JDRF, toonde veiligheid en bewijs van concept.

Ook JDRF heeft de ontwikkeling van Treg celvaccins ondersteund. Deze therapieën breiden een patiënt eigen regelgevende T cellen ex vivo uit en vervolgens opnieuw te gebruiken om de auto-immuunrespons te onderdrukken. JDRF bezit eigen vermogen in verschillende biotech bedrijven, zoals Caladrius (die verworven Treg technologie) en Sangamo Therapeutics, die vooruitgang Treg celtherapieën. Het veld is nog vroeg, maar JDRF . strategische financiering vaak via haar JDRF T1D Fund] heeft deze benaderingen de-risked en bracht hen dichter bij klinische toepassing.

Immuuntolerantietherapieën: het stoppen van progressie

Terwijl vaccins gericht zijn op het voorkomen van de eerste immuunaanval, immuuntolerantie therapieën zijn ontworpen om te stoppen of omkeren van een voortdurende auto-immuunrespons. Deze therapieën kunnen breed worden geclassificeerd in monoklonale antilichamen, celgebaseerde therapieën, en kleine molecule remmers.

Monoklonale antilichamen

Het meest opvallende succesverhaal in T1D immunotherapie is teplizumab[, een anti-CD3-onderscheidend antilichaam. Teplizumab bindt aan het CD3-complex op T-cellen, selectief moduleren van de immuunrespons. In een door JDRF gefinancierde studie genaamd de At-Risk Trial (ook bekend als de TN10-studie), vertraagde teplizumab het begin van klinische T1D met een gemiddelde van twee jaar bij familieleden met een hoog risico. Dit leidde tot FDA-goedkeuring in 2022.Het eerste geneesmiddel dat ooit in licentie werd gegeven om T1D uit te stellen. JDRF.JDRF. is nu in de wetenschap en advocacy achter teplizumab niet te overschatten: de stichting gefinancierde vroege preklinische werkzaamheden aan de Columbia University, ondersteunden de fase 2-onderzoeken en hielpen de centrale fase 3 te ontwerpen.

Andere monoklonale antilichamen hebben ook aangetoond belofte. Abatacept (CTLA4-Ig) blokkeert costimulatie tussen T-cellen en antigeenpresenterende cellen. Een JDRF-ondersteunde TrialNet studie toonde aan dat abatacept bètacelfunctie bewaarde bij nieuw gediagnosticeerde patiënten. Rituximab (anti-CD20), die B-cellen afbreken, toonde een tijdelijk voordeel maar significante bijwerkingen. Alefacept (LFA-3-Ig) bewaard C-peptide bij sommige patiënten maar werd later teruggetrokken. JDRF blijft financieren studies combineren deze middelen of gebruiken in verschillende ziektestadia.

Cell-based Therapy's

Celltherapie vertegenwoordigt een meer geavanceerde aanpak van immuuntolerantie. JDRF heeft zwaar geïnvesteerd in regelgeving T cel (Treg) therapie. Vroege fase 1 proeven met polyklonale Treg infusies toonde veiligheid en trends naar behouden bèta-cel functie. Deze studies, uitgevoerd in centra zoals de Universiteit van Californië, San Francisco en King. King... College Londen, werden grotendeels gefinancierd door JDRF. Recente vooruitgang omvatten antigeen-specifieke Tregs ontworpen met chimere antigenenreceptoren (CAR-Tregs) die thuis de alvleesklier. JDRF heeft gefinancierd verschillende academische-industrie partnerschappen om CAR-Tregs naar klinische testen.

Mesenchymale stamcellen (MSC's) zijn ook onderzocht op hun immunomodulerende eigenschappen. JDRF-ondersteunde studies van navelstreng-afgeleide MSC's hebben enig succes aangetoond in het behoud van C-peptide. Tolerogene dendritische cellen, zoals eerder vermeld, worden ook beschouwd als een celgebaseerde therapie aanpak. JDRFs onderzoeksstrategie benadrukt de noodzaak van robuuste biomarkers om te identificeren welke patiënten zullen reageren op welke cellulaire therapie.

Kinaseremmers en kleine moleculen

Een snel opkomende categorie therapieën is kleine moleculen die zich richten op intracellulaire signaalroutes die betrokken zijn bij auto-immuniteit. JAK remmers, die Janus kinases blokkeren, hebben opmerkelijke resultaten laten zien. In een fase 2-onderzoek dat gefinancierd werd door JDRF en gepubliceerd werd in Nature Medicine[, barititinib (een JAK1/JAK2-remmer) hield bètacelfunctie in nieuw gediagnosticeerde patiënten. Het geneesmiddel is al goedgekeurd voor reumatoïde artritis, wat de regelgeving versnelt. JDRF ondersteunt nu een fase 3-onderzoek van baricitinib voor T1D. Ook financierde JDRF voorlopige studies van lage dosis IL-2 om Tregs te stimuleren, en van antithymocyten globuline (ATG) gecombineerd met G-CSF om tolerantie te induceren.

JDRF

Onderzoeksnetwerken en Consortia

JDRF schrijft niet alleen controles . De stichting is de grootste private financier van T1D onderzoek wereldwijd, maar de impact ervan vermenigvuldigt zich door strategische allianties. JDRF mede-oprichter TrialNet, de grootste klinische trial netwerk ter wereld voor T1D preventie en vroegtijdige interventie. TrialNet screent tienduizenden familieleden per jaar en voert tal van immuuninterventie studies zonder kosten voor deelnemers. JDRF ook partners met het Immune Perception Network (ITN), een internationaal consortium gefinancierd door de NHE, om biomarker ontdekking en klinische proeven te versnellen.

Het JDRF T1D Fund, een onderneming filantropie arm, heeft meer dan $ 100 miljoen geïnvesteerd in biotech bedrijven gericht op immunotherapieën. Het heeft aandelen in bedrijven zoals Provention Bio (teplizumab), Caladrius (Tregs), en Kyverna (CAR-Tregs) genomen. Dit model maakt het JDRF mogelijk invloed uit te oefenen op de bedrijfsstrategie en onconventionele benaderingen die traditioneel durfkapitaal zou kunnen vermijden.

Wereldwijde partnerschappen

JDRF werkt samen met academische instellingen, farmaceutische bedrijven en andere stichtingen. De Helmsley Charitable Trust heeft verschillende grote initiatieven, zoals het Beta Cell Regeneration Consortium, mede gefinancierd. JDRF heeft ook samengewerkt met de National Institutes of Health (NIH) op het NIDDK]. Type 1 Diabetes Special Statutaire Financieringsprogramma. Deze samenwerkingen maken het JDRF mogelijk om extra financiering en expertise te benutten, zodat veelbelovende therapieën efficiënt door de pijplijn kunnen gaan.

Recente doorbraken en toekomstige aanwijzingen

2022 markeerde een watershed jaar: de FDA goedkeuring van teplizumab (Tzield) om T1D uit te stellen. Dit was de eerste ziekte-modificerende therapie voor T1D en gevalideerd het concept van immuuninterventie. JDRF's langetermijninvestering had uiteindelijk beloond in een tastbare, goedgekeurde geneeskunde. Maar het werk is nog lang niet voorbij.

Recente studies van JDRF-gefinancierde onderzoekers suggereren dat combinatietherapieën effectiever kunnen zijn dan enkelvoudige middelen. Zo toonde een studie waarin teplizumab met Treg-therapie werd gecombineerd, een verbeterde bewaring van C-peptide in muismodellen en zijn er studies bij mensen gepland. JDRF onderzoekt ook het gebruik van baricitinib in combinatie met antigen-specifieke vaccins om diepere tolerantie te induceren.

Een andere spannende richting is de ontwikkeling van vaccins die bij de geboorte aan kinderen met een hoog genetisch risico kunnen worden toegediend. JDRF ondersteunt het initiatief Global Platforms for the Prevention of Autoimmune Diabetes (GPPAD), dat orale insuline en andere interventies bij zuigelingen test. Het doel is om het immuunsysteem te primeren voordat het ooit de bètacel op een destructieve manier tegenkomt.

JDRF

Hoe u JDRFs Missie kunt ondersteunen

De hierboven beschreven vooruitgang zou niet mogelijk zijn zonder aanhoudende publieke steun. JDRF steunt op donaties, belangenbehartiging en vrijwilligerswerk om het onderzoek en het beleid te financieren. Hier zijn concrete manieren om bij te dragen:

  • Doneren: Elke dollar die aan JDRF wordt geschonken gaat rechtstreeks naar onderzoek of programma's. Een donatie van $50 kan een uur laboratoriumwerk financieren; $500 kan een screeningskit ondersteunen voor een familielid dat risico loopt.
  • Deelnemen aan een klinische proef: TrialNet screent familieleden van mensen met T1D gratis. Als u of een geliefde in gevaar zijn, kan het krijgen van een screened deuren openen voor preventieonderzoeken. Hoge risico individuen kunnen in aanmerking komen voor studies van tepllizumab of andere experimentele vaccins. Bezoek TrialNets website ] om te zien of je in aanmerking komt.
  • Toespraak: JDRF
  • Join een wandeling of gala: JDRF One Walks, Ride to Cure Diabetes, en lokale gala's verhogen miljoenen per jaar. Fundraising ondersteunt niet alleen onderzoek, maar bouwt ook gemeenschap bewustzijn.

Geen actie is te klein. De snelle versnelling van immuuntolerantie therapieën .Van een laboratoriumconcept naar een FDA-goedgekeurde drug . is een testament aan wat gericht onderzoek en gemeenschap ondersteuning kan bereiken . JDRF .s missie is om een wereld te creëren zonder T1D , en vaccins en immuuntolerantie therapieën zijn de meest veelbelovende weg naar die toekomst . Met voortdurende investering en participatie , het volgende decennium zou nog meer doorbraken , het voorkomen van T1D in duizenden kinderen en volwassenen per jaar en het bieden van hoop op een genezing . Uw betrokkenheid maakt dat mogelijk .