Type 1 Diabetes: Een kort overzicht

Type 1 diabetes (T1D) is een auto-immuunziekte waarbij het immuunsysteem ten onrechte de bètacellen in de alvleesklier die insuline produceren, vernietigt. Deze vernietiging leidt tot een absoluut tekort aan insuline, wat essentieel is voor het verplaatsen van glucose uit de bloedbaan naar cellen voor energie. Zonder insuline, bloedglucoseniveaus stijgen gevaarlijk hoog, een aandoening bekend als hyperglykemie. Mensen met T1D afhankelijk van levenslange insulinetherapie .. geleverd via injecties of een insulinepomp ..om hun bloedsuiker te beheren en in leven te blijven . Ondanks vooruitgang in insuline formuleringen en leveringssystemen , het bereiken van stabiele glucosecontrole blijft uitdagend . Veel personen ervaren frequente hypoglykemie episodes (lage bloedsuiker) of worsteling met gewichtstoename en brede glucose schommelingen . Deze realiteit drijft de zoektocht naar adjuvante therapieën die insuline kunnen aanvullen.

Wat zijn SGLT2-remmers?

Natriumglucose cotransporter 2 (SGLT2) remmers, vaak gliflozine genoemd, zijn een klasse van medicijnen die oorspronkelijk goedgekeurd voor de behandeling van type 2 diabetes. Ze werken door een uniek, insuline-onafhankelijk mechanisme: ze blokkeren de SGLT2-eiwit in de proximale tubulus van de nieren. Onder normale omstandigheden, SGLT2 is verantwoordelijk voor het resorbent ongeveer 90% van de gefilterde glucose terug in de bloedbaan. Wanneer SGLT2 wordt geremd, blijft een aanzienlijke hoeveelheid glucose in de urine en wordt uitgescheiden. Deze verlaagt de bloedglucosespiegels ongeacht insulinesecretie of werking. Bovendien, SGLT2 remmers bevorderen calorieverlies door glucosurie, die kan leiden tot een bescheiden gewichtsverlies en een verbeterde bloeddrukcontrole. Drugs in deze klasse zijn onder meer canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine, en ertugliflozine. De reeds gevestigde veiligheid en werkzaamheid in type 2 diabetes hebben een verhoogd belang in hun mogelijke toepassing op type 1 diabetes.

Mogelijke voordelen voor type 1 diabetes

Door het gebruik van SGLT2-remmers op T1D kunnen verschillende voordelen bieden die verder gaan dan glucoseverlagende effecten. Omdat deze geneesmiddelen onafhankelijk van insuline werken, kunnen ze helpen bij het verlagen van de bloedsuikerspiegel zonder dat extra insuline-verlaging nodig is. Dit is bijzonder aantrekkelijk omdat de gewichtstoename die vaak gepaard gaat met een intensievere insulinetherapie kan worden verminderd door het calorieverlies door glucosurie. Bovendien, door het verminderen van de brede postprandiale glucosewisselingen, kunnen SGLT2-remmers de tijd in bereik verbeteren (het percentage van de tijd dat de bloedglucosespiegel binnen een doelbereik blijft). Sommige studies hebben ook verbeteringen in HbA1c, een marker van glucosecontrole op lange termijn, gesuggereerd. Een ander theoretisch voordeel houdt de verlaging van insuline-geïnduceerde hypoglykemie in. Aangezien SGLT2-remmers de insulinesecretie niet stimuleren, zijn ze niet intrinsiek hypoglykemie; echter, wanneer het gebruik van insuline niet passend is, bestaat het risico van hypoglykemie.

Gewichtsbeheer en cardiovasculaire effecten

Gewichtsmanagement is een belangrijke zorg voor veel personen met T1D, omdat intensieve insulinetherapie vaak gewichtstoename bevordert. De glucosurie geïnduceerd door SGLT2-remmers leidt tot een dagelijks calorieverlies van ongeveer 200

Uitdagingen en risico's: het DKA-probleem

De primaire veiligheid van SGLT2-remmers bij type 1 diabetes is een verhoogd risico op diabetische ketoacidose (DKA). DKA is een levensbedreigende aandoening die gekenmerkt wordt door hyperglykemie, metabole acidose en hoge concentraties van ketonen (zuren die worden geproduceerd wanneer het lichaam vet voor energie afbreekt). In T1D, komt DKA meestal voor tijdens ernstige insulinedeficiëntie, maar SGLT2-remmers kunnen neerslaan wat bekend staat als . .euglykemie DKA . Een toestand waarbij de bloedglucosespiegel niet aanzienlijk verhoogd is (vaak onder 250 mg/dl) maar de ketons gevaarlijk hoog zijn. Dit is bijzonder gevaarlijk omdat de typische waarschuwingssignalen (hoge bloedsuiker) afwezig zijn, waardoor diagnose en behandeling vertraagd zijn. Het mechanisme omvat een verminderde nierklaring van ketons en verhoogde ketonproductie als gevolg van de veranderde metabole toestand. Klinische studies hebben DKA-percentages gemeld van 46% bij patiënten met T1D die SGLT2-remmers gebruiken, vergeleken met minder dan 1% in placebogroepen.

Andere bijwerkingen

Naast DKA kunnen SGLT2-remmers genitale mycotische infecties (bijvoorbeeld gistinfecties) veroorzaken als gevolg van de hoge glucoseconcentratie in de urine. Urineweginfecties komen ook vaker voor, hoewel het absolute risico bescheiden is. Uitdroging en hypotensie kan optreden, vooral bij ouderen of diuretica, vanwege de osmotische diurese. Zeldzame maar ernstige bijwerkingen zijn onder andere Fournier's gangreen (een necrotiserende infectie van het perineum) en acute nierletsel, waardoor de FDA wordt aangezet tot het geven van waarschuwingen in dozen. Deze risico's onder druk dat SGLT2-remmers geen eenvoudige .add-on-medicatie voor T1D zijn; ze vereisen zorgvuldige patiënteneducatie, monitoring en het vermogen om keton onmiddellijk te detecteren en te beheren.

Klinische proeven en bewijs

In de studies met de DEPICT-1 en DEPICT-2 studies, depagliflozine 5 mg en 10 mg als adjuvante therapie met insuline bereikten reducties in HbA1c van ongeveer 0,40.5% over 24 weken, samen met verlagingen in de totale dagelijkse insulinedosis en lichaamsgewicht [[Dandona et al., Diabetes Care, 2018[], kwam DKA echter vaker voor in de dapagliflozinegroepen (tot 4%) ten opzichte van placebo (0,1%). Vergelijkbare bevindingen werden gemeld voor sotagliflozine, hoewel het uiteindelijk niet goedgekeurd was in de U.S. voor T1D vanwege bezorgdheid over DKA. Empagliflozine, is ook onderzocht bij het FOLE-programma in het CVA-type insuline (een dosisverlaging van 1 mg/kg) en voor de behandeling met DKB1 in de vorm van een verhoogd Hb- en een verhoogd Hb-gewicht.

Belangrijkste inclusiecriteria in proeven

Het evalueren van trial protocollen blijkt dat deelnemers over het algemeen goed geselecteerd waren: ze hadden goed gecontroleerde T1D (HbA1c 7.0.0.0.0%), gebruikten ofwel meerdere dagelijkse injecties of pomptherapie, hadden een gedocumenteerd vermogen om de ketons te controleren, en werden opgeleid om de insulinedoseringen aan te passen. De patiënten met een geschiedenis van DKA in de voorafgaande zes maanden of met hypoglykemie onbewust werden uitgesloten. Deze selectie is cruciaal, omdat in de praktijk niet elke patiënt met T1D een geschikte kandidaat is. Aanname van verplichte keton monitoring en een verminderde insulinedosis bij het starten van het geneesmiddel waren onderdeel van de veiligheidsprotocollen. Deze maatregelen verminderd maar niet elimineren DKA.

Status van de regelgeving en richtsnoeren

Vanaf 2025 heeft geen enkele SGLT2-remmer een FDA-goedkeuring voor type 1 diabetes gekregen. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft een vergunning voor het in de handel brengen van dapagliflozine (als Forxiga) in T1D verleend, maar alleen voor patiënten met een BMI ≥27 kg/m2 die onvoldoende onder controle zijn met insuline, en het moet worden gebruikt in combinatie met een gestructureerd ketoacidoserisicomanagementprogramma. De Australische Therapeutic Goods Administration (TGA) heeft ook dapagliflozine 5 mg goedgekeurd als aanvulling op insuline voor soortgelijke patiënten. In tegenstelling tot de Amerikaanse Diabetes Association (ADA) Standards of Care, die momenteel worden aanbevolen tegen routinegebruik van SGLT2-remmers in T1D als gevolg van het DKA-risico, hoewel zij erkennen dat het bij geselecteerde personen met een hoog cardiovasculair risico of overgewicht, kan worden beschouwd als off-label met intensieve educatie en ketonmonitoring [[]ADA Pharmacologic Approaches, 2024[ ]]].

Toekomstige richtsnoeren en doorlopend onderzoek

Het potentieel van SGLT2-remmers in T1D blijft onderzocht worden. Onderzoekers onderzoeken lagere doses van bestaande geneesmiddelen om het risico van DKA te minimaliseren terwijl ze het glycemische voordeel behouden. Bijvoorbeeld, lage dosis empagliflozine (2,5 mg) heeft een beter veiligheidsprofiel in de EASE-onderzoeken aangetoond, met een lagere incidentie van DKA in vergelijking met de momenteel goedgekeurde doses van 10 mg en 25 mg. Een andere manier is de ontwikkeling van selectieve SGLT1-remmers of dubbele SGLT1/2-remmers die postprandiale glucose-excursies verder kunnen verminderen en een gunstiger risico-batenbalans kunnen hebben. Bovendien, het combineren van SGLT2-remmers met geautomatiseerde insulineafgifte (hybride closed-loop systemen) wordt bestudeerd, omdat het algoritme de insulineafgifte automatisch kan aanpassen om de verhoogde ketonproductie tegen te gaan. Vroege resultaten suggereren dat een dergelijke combinatie de tijd in bereik zou kunnen verbeteren, terwijl het risico van DKA wordt verminderd.

Patiëntenselectie: Wie zou er voordeel uit kunnen halen?

Gezien de risico's is de keuze van de patiënt van het grootste belang. Ideale kandidaten voor SGLT2-remmertherapie bij T1D zijn volwassenen met goed gecontroleerde diabetes (HbA1c <8.5%), no history of recent DKA or recurrent DKA, normal or near-normal kidney function (eGFR >60 ml/min/1,73 m2), een BMI ≥25 kg/m2, en de bereidheid en het vermogen om de ketons in het bloed (bijvoorbeeld met behulp van een precisiemeter) te controleren en zich aan de ziekte- en ziekteregels te houden (het geneesmiddel stoppen tijdens ziekte of niet kunnen eten). Ze moeten ook een robuust begrip hebben van de aanpassing van de insulinedosis, vooral bij het verlagen van de prandiale insuline bij het begin. Patiënten met zeer labiele glucosecontrole, hypoglykemie-onbewustheid of een voorgeschiedenis van eetstoornissen zijn over het algemeen niet geschikt. De beslissing moet individueel worden genomen, waarbij de mogelijke verbeteringen in HbA1c, gewicht en insulinedosisverlaging tegen het werkelijke risico van DKA worden afgewogen. In sommige Europese landen waar dapagliflozine wordt goedgekeurd, is het voorschrijven beperkt tot diabetologen of en endocrinologen met ervaring in de behandeling van T1D en ketoacido.

Praktische overwegingen voor kliniekgeleerden

Voor clinici die overwegen of SGLT2-remmers off-label te gebruiken in T1D, zijn verschillende voorzorgsmaatregelen niet te onderhandelen. Eerst moet u geïnformeerde toestemming verkrijgen om het risico van euglykemie DKA en de noodzaak van ketonmonitoring te verklaren. Ten tweede moet u bij de laagste beschikbare dosis beginnen (bijv. dapagliflozine 5 mg of empagliflozine 2,5 mg) en de dosis insuline tijdens de maaltijd met 10

Conclusie

Hoewel SGLT2-remmers nog niet goedgekeurd zijn voor routinematig gebruik bij type 1 diabetes, suggereert het lopende onderzoek dat ze een waardevolle aanvulling kunnen worden op behandelingsopties voor zorgvuldig geselecteerde patiënten. De potentiële voordelen van verbeterde glycemische controle, gewichtsvermindering, lagere insulinebehoefte en mogelijke cardiorenale bescherming. Echter, het verhoogde risico van diabetische ketoacidose, met name de atypische euglycemische vorm, blijft een belangrijke belemmering voor wijdverbreide adoptie. Aangezien klinische studies dosisstrategieën en risicobeperkingsprotocollen verfijnen, en als real-world bewijs zich opstapelt, kan de rol van SGLT2-remmers in T1D uitbreiden. Voorlopig moeten beslissingen over het gebruik ervan per geval worden genomen, met nauwgezette patiënteneducatie, monitoring en gedeelde besluitvorming. Met verder onderzoek en mogelijk de ontwikkeling van T1D-specifieke SGLT2-therapieën, kunnen deze geneesmiddelen een veiligere manier bieden om mensen met type 1 diabetes te helpen bij het bereiken van betere kwaliteit van leven.