Introdução: Mover-se para além da terapia de um alvo na DME

O Edema Macular Diabético (DME) continua sendo uma das complicações mais desafiadoras da retinopatia diabética e representa a principal causa de perda de visão entre adultos em idade de trabalho em países desenvolvidos. Há anos, o padrão de cuidados tem se centrado em abordagens de monoterapia – principalmente antivasculares de fator de crescimento endotelial (anti-VEGF) injeções e, em menor extensão, implantes de corticosteroides ou fotocoagulação laser. Embora esses tratamentos tenham transformado a paisagem de manejo para a EMD, uma proporção significativa de pacientes não consegue alcançar resolução adequada de edema macular ou melhora visual sustentada com monoterapia. Este fenômeno, muitas vezes denominado DME resistente ao tratamento ou refratária, tem impulsionado a exploração de terapia dupla – a combinação estratégica de dois tratamentos mecanisticamente distintos, projetados para abordar a fisiopatologia multifatorial da doença.

Este artigo examina criticamente a lógica, base de evidências e aplicação clínica da terapia dupla para EMD que tem se mostrado resistente à monoterapia, utilizando-se de ensaios clínicos recentes e dados do mundo real para fornecer insights acionáveis para oftalmologistas e especialistas em retina.

Compreender o Edema Macular Diabético: Uma Doença Multifatorial

A EMD desenvolve-se como consequência direta da hiperglicemia crônica, que inicia uma cascata de distúrbios bioquímicos e celulares dentro da microvasculatura retiniana. A ruptura da barreira sangue-retinal (BBR) é o evento patogênico central, permitindo que constituintes plasmáticos, lipoproteínas e líquido se acumulem no espaço extracelular da mácula, o que distorce a arquitetura normal da camada fotorreceptora, levando aos sintomas característicos da visão turva, metamorfopsia e escotomas centrais.

A superprodução de VEGF é um fator de permeabilidade vascular bem estabelecido, mas não é o único mediador. As citocinas inflamatórias – incluindo a interleucina-6 (IL-6), o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e a proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1) – desempenham papéis igualmente importantes. Além disso, o acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGEs), o estresse oxidativo e a ativação do sistema renina-angiotensina contribuem para um ambiente complexo de instabilidade vascular e inflamação crônica.Esta etiologia multifatorial explica por que o bloqueio de uma única via, como VEGF, muitas vezes é insuficiente para resolver o edema em todos os pacientes.

Segundo o National Eye Institute, aproximadamente 7,7 milhões de americanos têm retinopatia diabética, e, entre eles, cerca de 750.000 têm EMD que necessitam de tratamento, e a incidência continua aumentando com a epidemia global de diabetes, tornando o manejo efetivo uma prioridade urgente para a saúde pública.

O fardo do tratamento-resistente DME

Mesmo com a terapia agressiva anti-VEGF, os resultados do mundo real muitas vezes são aquém dos relatados em estudos clínicos de referência. Dados de grandes estudos de registro indicam que até 30-40% dos pacientes com EMD mostram uma resposta incompleta ao anti-VEGF em monoterapia após 12 meses de tratamento. Esses pacientes experimentam persistentes líquidos intrarretinais ou subrretinais, ganhos limitados de acuidade visual, ou requerem uma frequência insustentável de injeções para manter o controle.

A resistência ao tratamento impõe uma carga significativa aos pacientes, sistemas de saúde e sociedade, que enfrentam visitas clínicas repetidas, desconforto relacionado à injeção e o custo psicológico de resultados subótimos, que envolvem gastos médicos diretos e custos indiretos da perda de produtividade, além de que o edema não resolvido leva a danos progressivos e muitas vezes irreversíveis aos fotorreceptores, o que reforça a necessidade crítica de estratégias de resgate eficazes.

Limitações da Monoterapia: Por que os agentes solteiros caem curto

As limitações da monoterapia na EMD resultam da complexidade biológica inerente da doença.Os agentes anti-VEGF, incluindo bevacizumab, ranibizumab e aflibercept, são altamente eficazes na neutralização do VEGF-A, mas não abordam os componentes inflamatórios e não-VEGF mediados da quebra do BRE.Em pacientes com fatores inflamatórios dominantes, a injeção de anti-VEGF isoladamente pode produzir apenas melhorias modestas ou transitórias.

A monoterapia com corticosteroide, administrada via implantes intravítreos, como dexametasona (Ozurdex) ou fluocinolona acetonida (Iluvien), oferece amplos efeitos anti-inflamatórios, inibindo múltiplas vias de citocinas e estabilizando o BRE. No entanto, os corticosteroides carregam riscos bem documentados, incluindo progressão da catarata e elevação da pressão intraocular (PIO) exigindo monitorização ou intervenção. Alguns pacientes também não respondem adequadamente aos esteroides isoladamente, particularmente aqueles com edema de longa duração e lesão retinal avançada.

A fotocoagulação a laser, uma vez que a espinha dorsal do tratamento da EMD, tem sido largamente suplantada pela terapia farmacológica, mas mantém um papel em casos selecionados. laser focal ou grade pode reduzir o edema, mas muitas vezes ao custo de cicatriz retiniana e recuperação visual limitada; é raramente usado como terapia única na era moderna. O reconhecimento de que nenhum agente único aborda todos os mecanismos patogênicos na EMD levou os clínicos a combinar tratamentos de forma racional e direcionada.

O que é a terapia dupla na EMD?

A dupla terapia refere-se ao uso concomitante ou sequencial de duas modalidades de tratamento distintas com mecanismos de ação complementares. O objetivo é alcançar efeitos sinérgicos ou aditivos – melhorando a eficácia, reduzindo a carga de tratamento e superando a resistência.As estratégias terapêuticas duplas mais comuns para o EDM incluem:

  • Anti-VEGF mais corticosteróides:] A combinação mais amplamente estudada. Combinando um inibidor de VEGF com um corticosteroide (implante dexametasona ou acetonida de triancinolona) simultaneamente visa tanto as vias de VEGF-induzidos quanto as inflamatórias. Esta abordagem é apoiada por múltiplos ensaios clínicos que mostram resultados anatômicos e funcionais superiores em comparação com a monoterapia em determinadas populações.
  • Anti-VEGF mais Laser Therapy: Embora o laser seja raramente suficiente, a combinação de anti-VEGF com laser focal ou de grade pode proporcionar estabilidade adicional e reduzir a necessidade de injeções frequentes. A Rede Retina DRCR estudou esta combinação, embora os resultados tenham sido misturados e laser é agora utilizado seletivamente.
  • Terapia Sequencial: Em alguns protocolos, os pacientes são iniciados com um agente (tipicamente anti-VEGF) e transicionados para terapia combinada se a resposta for inadequada, o que permite uma escalada individualizada do tratamento com base na resposta clínica.
  • Triple Therapy:] As abordagens emergentes combinam anti-VEGF, corticosteroide e laser em uma única sessão, embora a evidência de superioridade sobre a terapia dual permaneça limitada e esta ainda não é prática padrão.

A dupla terapia pode ser administrada na mesma consulta – por exemplo, injeção de anti-VEGF seguida de implante de dexametasona – ou em horários separados, dependendo dos agentes utilizados e do estado clínico do paciente. A escolha da combinação deve ser guiada pela história prévia do paciente, gravidade do edema, estado de lente, PIO e saúde sistêmica.

Evidências de apoio à terapia dupla para EMD resistente

Um crescente conjunto de evidências suporta a eficácia da terapia dupla em pacientes com EMD que demonstrou resposta subótima à monoterapia. As seguintes seções resumem estudos-chave e suas implicações para a prática clínica.

Combinação de Implante Anti-VEGF e Dexametasona

Vários estudos prospectivos e retrospectivos examinaram a combinação de agentes anti-VEGF com o implante intravítreo dexametasona (Ozurdex) em EME resistente ao tratamento. Um estudo de referência de Maturi et al., publicado como parte do protocolo da Rede Retina DRCR, avaliou pacientes com EME persistente apesar de pelo menos três injeções anti-VEGF prévias. Pacientes que receberam terapia combinada mostraram uma redução significativamente maior na espessura central do subcampo (TSC) e melhora na acuidade visual melhor corrigida (BCVA) em comparação com aqueles que continuaram com a monoterapia anti-VEGF isolada.

Uma meta-análise de Khan et al. congregou dados de 14 ensaios clínicos envolvendo mais de 1.200 pacientes com EMD refratária.A análise encontrou que a terapia combinada foi associada com uma redução média adicional de 89 μm na CST e um ganho de 5,3 letras no gráfico ETDRS em comparação com a monoterapia contínua.Recordemente, os benefícios foram mais pronunciados em pacientes com CST basal maior que 400 μm e aqueles com evidência de biomarcadores inflamatórios na tomografia de coerência óptica (TOC), como líquido sub-retinal ou focos hiperrreflexivos.

Combinação anti-VEGF e triancinolona Acetonida

O estudo DAWN comparou o ranibizumab com a triancinolona livre de conservantes versus ranibizumab em monoterapia em pacientes com EMD persistente. Os resultados mostraram que o grupo de associação obteve uma redução 40% maior no volume macular e necessitou de 2,1 menos injeções ao longo de 12 meses, sem diferença significativa na elevação da PIO entre os grupos após a monitorização adequada.

Dados do mundo real de grandes práticas de retina corroboram esses achados, e uma análise retrospectiva de 348 olhos com EMD resistente ao tratamento encontrou que 71% dos que receberam terapia combinada obtiveram mácula seca em 6 meses, em comparação com 48% no grupo em monoterapia, e ganhos de acuidade visual também foram superiores no grupo em associação, com melhora média de 8,4 letras versus 4,1 letras aos 12 meses.

Combinação anti-VEGF e laser

Embora menos comumente utilizado na era da farmacoterapia avançada, a combinação de anti-VEGF com laser focal ou de grade foi investigada.O Protocolo da Rede DRCR I comparou ranibizumab mais laser rápido, ranibizumab mais laser diferido e sham mais laser.Ao seguimento de 5 anos, todos os grupos apresentaram resultados visuais semelhantes, embora o grupo de combinação necessitasse de menos injeções ao longo do tempo.Em pacientes com EMD com envolvimento central e boa visão basal, adicionar laser ao anti-VEGF pode reduzir a carga de tratamento sem comprometer os resultados.

Mecanismos de ação: Por que a dupla terapia funciona

A eficácia da terapia dupla em EMD resistente pode ser atribuída à sua capacidade de abordar múltiplas vias patológicas simultaneamente. Os agentes anti-VEGF neutralizam VEGF-A, reduzindo a permeabilidade vascular e inibindo a angiogênese. Os corticosteroides, por outro lado, exercem amplos efeitos anti-inflamatórios, diminuindo a expressão de múltiplas citocinas, estabilizando junções apertadas endoteliais e inibindo a adesão e infiltração de leucócitos.

Este duplo bloqueio produz vários efeitos clinicamente relevantes:

  • Resposta anatômica melhorada: Os agentes combinados reduzem tanto o edema vasogênico impulsionado pelo VEGF quanto o edema inflamatório impulsionado por citocinas, levando a uma resolução mais completa do líquido intrarretinal e subrretinal.
  • Durabilidade prolongada: O efeito anti-inflamatório dos corticosteroides pode prolongar o intervalo entre injeções anti-VEGF, reduzindo a carga de tratamento para os pacientes e sistemas de saúde.
  • Resistência ao superação:] Os pacientes que não respondem à monoterapia anti-VEGF têm frequentemente um componente inflamatório dominante; adicionar um corticosteroide aborda diretamente esse gap mecanicista.
  • Neuroproteção: Os corticosteróides podem oferecer benefícios neuroprotetores adicionais, potencialmente reduzindo a neurodegeneração progressiva da retina que ocorre na retinopatia diabética.

Os biomarcadores de OCT podem ajudar a identificar pacientes que mais provavelmente se beneficiarão da terapia dupla. A presença de líquido subrretinal, focos hiperrreflexivos e desorganização das camadas internas da retina (DRIL) têm sido associados com uma maior resposta à terapia anti-inflamatória, tornando-os preditores úteis ao selecionar candidatos para o tratamento combinado.

Considerações clínicas e seleção do paciente

A seleção do paciente é fundamental para maximizar a relação benefício-risco da terapia dupla. O candidato ideal é um com:

  • Edema macular persistente, apesar de pelo menos 3 a 6 injeções mensais de anti-VEGF
  • Espessura central do subcampo superior a 320 μm em OCT de domínio espectral
  • OCT evidência de atividade inflamatória, como líquido subrretinal, focos hiperrreflexivos ou DRIL
  • Não existem contraindicações significativas para corticosteróides, tais como neuropatia óptica glaucomatosa ou cirurgia recente de catarata

Antes de iniciar a terapia dupla, os clínicos devem realizar uma avaliação completa de base que inclua gonioscopia, medição da PIO e uma avaliação completa do cristalino. Pacientes com resposta a esteroides conhecidos – aqueles que demonstraram elevação da PIO com uso prévio de corticosteroides – requerem uma monitorização especialmente cuidadosa, e a decisão de combinar anti-VEGF com um corticosteroide deve ser feita com cautela. Nesses casos, o implante dexametasona (Ozurdex) pode ser preferido em relação à triancinolona devido à sua menor duração de ação e perfil de PIO mais favorável.

Alguns especialistas defendem uma abordagem direcionada, na qual uma dose única de implante de dexametasona é adicionada ao esquema anti-VEGF em curso, com decisões subsequentes de tratamento orientadas pela resposta clínica, outros preferem uma abordagem mais agressiva, utilizando injeções repetidas em intervalos determinados pela recorrência da doença, e o protocolo ideal permanece uma área de investigação ativa e cuidados individualizados são fundamentais.

Segurança e efeitos adversos

A dupla terapia é geralmente bem tolerada, mas a adição de corticosteroides introduz considerações específicas de segurança, sendo os efeitos adversos mais comuns:

  • Aumento da pressão intraocular: A elevação da PIO ocorre em 20-40% dos pacientes que recebem implantes de corticosteroides, com o efeito máximo tipicamente observado entre 2 e 3 meses após a injeção. A maioria dos casos é tratada com medicamentos tópicos de redução da PIO, mas uma pequena proporção de pacientes – aproximadamente 2-5% – pode necessitar de cirurgia de glaucoma. A monitorização regular da PIO é obrigatória, particularmente em pacientes com hipertensão ocular ou glaucoma pré-existente.
  • Progressão catarata: Os corticosteróides aceleram a formação de catarata. No estudo MEAD avaliando o implante de dexametasona para EMD, quase 70% dos pacientes pháquicos desenvolveram catarata ao longo de 3 anos de tratamento, e a maioria necessitou de cirurgia de catarata.Esse risco deve ser discutido com os pacientes antes de iniciar a terapia.
  • Endoftalmite e complicações relacionadas à injeção: O risco de endoftalmite com injeção intravítrea é baixo em aproximadamente 0,05-0,1% por injeção, mas permanece uma consideração sempre que qualquer terapia injetável é administrada.
  • Efeitos sistêmicos: A absorção sistémica de corticosteróides a partir de injeções intravítreas é mínima, mas é necessária precaução em pacientes com diabetes mal controlada, uma vez que mesmo pequenas quantidades podem elevar os níveis de glicose no sangue de forma transitória.

Os agentes anti-VEGF têm seus próprios riscos, incluindo eventos tromboembólicos arteriais, embora a incidência seja baixa com o uso intravítreo. Ao combinar agentes, o perfil de segurança é geralmente aditivo e não sinérgico, o que significa que os riscos são os esperados de cada agente individualmente.

O consentimento informado deve incluir uma discussão aprofundada sobre os potenciais riscos e benefícios da terapia dupla, enfatizando a maior probabilidade de cirurgia de catarata e a necessidade de monitorização da PIO.Para pacientes com olhos táquicos que são bons candidatos cirúrgicos, o risco de catarata pode ser um trade-off aceitável para melhor controle macular.

Orientações futuras e terapias emergentes

O campo do tratamento DME está em rápida evolução, e várias abordagens emergentes podem refinar ainda mais as estratégias de terapia dupla. Sistemas de liberação de porta com liberação contínua anti-VEGF, como o sistema de liberação de porta de ranibizumab (PDS), podem reduzir a frequência de injeção e servir como uma plataforma para terapia combinada. Corticoides novos com melhores perfis de segurança, incluindo sistemas de liberação supracoroide, estão em desenvolvimento e podem atenuar os riscos de PIO e catarata.

Algoritmos de tratamento conduzidos por biomarcadores mantêm promessa para personalizar a terapia dupla.Os polimorfismos genéticos em genes de citocinas inflamatórias e VEGF podem prever a resposta ao tratamento, permitindo que os clínicos selecionem a combinação ideal desde o início.A análise de aprendizado de máquina de dados de OCT é outra fronteira, permitindo potencialmente a identificação em tempo real de pacientes mais propensos a se beneficiar da terapia combinada.

Terapias combinadas visando vias adicionais – como a inibição da angiopoietina-2 com faricimabe combinada com corticosteroides ou laser – também estão sendo investigadas. Faricimabe, um anticorpo biespecífico que inibe tanto o VEGF-A quanto o Ang-2, representa uma forma de terapia dupla em uma única molécula e tem mostrado resultados promissores na EDM com potencial para intervalos de dosagem prolongados.

Estudos clínicos comparando diferentes regimes de terapia dupla são urgentemente necessários. As questões que permanecem sem resposta incluem qual agente anti-VEGF combina melhor com qual corticosteroide, qual o melhor momento e sequenciamento da terapia combinada, e se a terapia dupla pode ser usada como tratamento de primeira linha em pacientes de alto risco ou deve ser reservada para casos resistentes.

Recomendações Práticas para os Clinicans

Com base nas evidências atuais, as seguintes recomendações práticas podem orientar o uso de terapia dupla em EMD resistente:

  1. Confirmar resistência: Documentar edema persistente após pelo menos 3 injeções mensais consecutivas de anti-VEGF antes de considerar a terapia combinada. Garantir a adesão ao tratamento e descartar outras causas de edema persistente, como tração vitreomacular ou membrana epirretinal.
  2. Avaliar os biomarcadores de OCT: Procure evidências de atividade inflamatória – líquido subrretinal, focos hiperrreflexivos ou DRIL – que predizem uma resposta favorável à terapia dupla.
  3. Avaliar a segurança:] Realizar a medição da PIO basal, gonioscopia e classificação de lentes. Discutir os riscos de progressão da catarata e elevação da PIO com pacientes.
  4. Escolha a combinação: Para a maioria dos pacientes, adicionar um implante de dexametasona (Ozurdex) à terapia anti-VEGF em curso é um primeiro passo razoável. A triancinolona pode ser considerada em pacientes pseudofáquicos que necessitam de maior duração de efeito.
  5. Monitore atentamente: Siga os pacientes aos 1 mês, 2 meses e 3 meses após a terapia combinada para avaliar PIO, o estado das lentes e a resposta anatômica. Ajuste o intervalo de tratamento com base na atividade da doença.
  6. Reavaliar aos 3 a 6 meses: Se não houver melhora significativa após 2 a 3 tratamentos de combinação, reconsidere o diagnóstico, avalie por causas alternativas e considere encaminhamento para um centro especializado para manejo avançado.

Conclusão

A dupla terapia representa uma estratégia racional e baseada em evidências para pacientes com edema macular diabético que se mostrou resistente à monoterapia. Ao segmentar simultaneamente a permeabilidade vascular mediada por VEGF e a quebra inflamatória de BRE induzida por citocinas, as abordagens combinadas alcançam resultados anatômicos e funcionais superiores em pacientes cuidadosamente selecionados. Embora considerações de segurança, particularmente a elevação da PIO e a progressão da catarata, exijam uma monitorização diligente, os benefícios terapêuticos muitas vezes superam esses riscos para pacientes que esgotaram opções de tratamento mais simples.

O arsenal em expansão de agentes farmacológicos e sistemas de parto promete tornar a terapia dupla ainda mais eficaz e acessível nos próximos anos. Por enquanto, os clínicos devem considerar a terapia dual como uma ferramenta chave na gestão da DME resistente, guiada por fatores específicos do paciente e o crescente corpo de evidências clínicas. A pesquisa contínua de grupos como o National Eye Institute e a American Academy of Ofthalmology continua a refinar protocolos de tratamento, com o objetivo final de preservar a visão e melhorar a qualidade de vida dos indivíduos que vivem com esta doença desafiadora. Para uma leitura mais aprofundada dos dados de ensaios clínicos, as publicações da Rede DRCR Retina Network e recursos da American Diabetes Association] fornecem atualizações valiosas sobre padrões de evolução dos cuidados. Adicionalmente, revisões abrangentes de abordagens terapêuticas duplas estão disponíveis através da American Diabetes Association[F:7] para a fim de pesquisas clínicas[F:7] para a