Introdução: O papel crítico do teste A1C no gerenciamento do diabetes

O teste de hemoglobina A1c tornou-se a pedra angular do diagnóstico de diabetes e da monitorização glicêmica a longo prazo.Ao medir a porcentagem de hemoglobina que foi submetida a glicação não enzimática nas últimas 8-12 semanas, o teste fornece uma conveniente e não-recrutamento dos níveis médios de glicose no sangue.A American Diabetes Association (ADA) recomenda o uso de A1c de 6,5% ou mais para diagnosticar diabetes, e muitas diretrizes de tratamento visam um A1c abaixo de 7,0% para a maioria dos adultos não-pregnantes com diabetes.No entanto, um crescente corpo de pesquisa identificou uma fonte preocupante de erro potencial: a influência da pigmentação da pele na precisão da medida A1c.Esta descoberta tem implicações de longo alcance para a equidade da saúde, uma vez que a classificação incorreta do estado do diabetes pode levar a um tratamento tardio, ajustes inadequados de medicamentos e a um agravamento dos resultados – particularmente em populações com pele mais escura.Com o diabetes afetando desproporcionalmente as pessoas de africanos, hispânicas, sul-asiáticas e descendentes indígenas, qualquer inacura sistemática em testes A1c ameaça aprofundar as disparidades existentes.

Como funciona o teste A1C

A bioquímica da Glicação

O teste A1c quantifica a porcentagem de hemoglobina que tem glicose ligada à sua valina N-terminal da cadeia beta. Esta glicação não enzimática ocorre continuamente ao longo da vida de 120 dias de um hemácia. Como os níveis de glicose flutuam ao longo do dia, o A1c reflete a média integrada de exposição ao açúcar no sangue durante esse período. O teste é relatado como uma porcentagem (por exemplo, 7,0% ou em mmol/mol. Nos Estados Unidos, a ADA usa um A1c de 6,5% (48 mmol/mol) para diagnosticar diabetes e alvos de menos de 7,0% são comuns para muitos adultos não grávidas. No entanto, a suposição de que a glicação progride a uma taxa constante em todos os indivíduos é cada vez mais questionada. Variações genéticas, como polimorfismos de nucleotídeos únicos no gene HK1[] têm sido associadas a diferenças nas taxas de glicação, independentemente da concentração de glicose. Estas variações são mais prevalentes em certos grupos ancestrais, sugerindos em exposição biológica que os resultados de influência para além da exposição.

Métodos comuns de ensaio e suas vulnerabilidades

Existem vários métodos laboratoriais para medir A1c, incluindo cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), imunoensaios, eletroforese capilar e ensaios enzimáticos. HPLC, muitas vezes considerado o padrão ouro, separa hemoglobinas com base em diferenças de carga. Imunoensaios usam anticorpos que reconhecem a sequência N-terminal glicosada. Ensaios enzimáticos medem a quantidade de glicose liberada da hemoglobina glicada. Embora os sistemas modernos sejam altamente precisos, eles podem ser afetados por variantes de hemoglobina (por exemplo, HbS, HbC, HbE) que são mais prevalentes em pessoas de origem africana, mediterrânica ou sudeste asiático. O National Glicohemoglobin Standardization Program (NGSP) certifica métodos que atendem a rigorosas precisão e critérios de viés, mas a certificação NGSP não testa especificamente para interferência de fatores de pigmentação da pele. Alguns dispositivos de cuidado que dependem da detecção espectrofotométrica podem ser particularmente suscetíveis à absorção de luz ou espalhamento por partículas de melanina presentes na amostra sanguínea, levando a leituras tendentes a leituras.

A evidência emergente: pigmentação da pele e inexatidão A1C

Estudos sobre marcos

O primeiro grande estudo a trazer ampla atenção a este tema foi publicado em 2017 por pesquisadores do Grupo de Estudo A1C-Derived Average Glucose (ADAG). Eles reanalisaram dados e descobriram que indivíduos com pigmentação cutânea mais escura apresentaram valores A1c sistematicamente mais elevados em comparação com aqueles com pele mais leve nos mesmos níveis médios de glicose medidos. Estudos subsequentes, incluindo uma investigação de 2020 no ]Journal de Endocrinologia Clínica & Metabolismo, confirmaram esses achados utilizando medidas objetivas de pigmentação cutânea por espectrofotômetro. Eles relataram que para cada unidade de aumento do índice de melanina, A1c foi maior em aproximadamente 0,1–0,2%, mesmo após controle para idade, sexo, IMC e níveis reais de glicose medidos por monitorização contínua da glicose (CGM). A metaanálise 2022 pela Sociedade de Tecnologia de Diabetes poolou dados de mais de 10.000 participantes e concluiu que o viés em A1c devido à pigmentação cutânea é estatisticamente significativo e clinicamente relevante, particularmente.

Mecanismos por trás da discrição

Pesquisadores têm proposto diversos mecanismos biológicos e tecnológicos para explicar por que a pigmentação cutânea pode influenciar os resultados do teste A1c.

  • Interferência da melanina com a química do ensaio:] A melanina, o pigmento primário na pele humana, também está presente nas membranas de células vermelhas do sangue e é detectável no sangue circulante. Ensaios laboratoriais que dependem da detecção espectrofotométrica – especialmente aqueles que usam comprimentos de onda onde a melanina absorve a luz – podem ser afetados. Mesmo as quantidades de melanina em uma amostra de sangue podem causar uma mudança na absorbância medida, levando a uma porcentagem falsamente elevada de A1c. Alguns estudos têm demonstrado que a sonicação ou filtração de amostras de sangue pode reduzir o conteúdo de melanina e alterar as leituras de A1c.
  • Variações nas taxas de glicação de hemoglobina: Fatores genéticos associados à ancestralidade, como polimorfismos de nucleotídeos únicos no gene HK1[] (que codifica a hexoquinase 1), foram associados a diferenças no metabolismo da glicose intracelular e na taxa de glicação de hemoglobina.Essas variações genéticas são mais prevalentes em populações africanas e asiáticas e podem levar a níveis de A1c mais elevados, independentemente da exposição à glicose real.O mecanismo exato permanece sob investigação, mas parece que a taxa de fixação de glicose à hemoglobina não é uniforme em todos os indivíduos.
  • Diferenças na vida das células vermelhas: O cálculo A1c assume uma vida útil uniforme de 120 dias. Entretanto, condições como deficiência de ferro, hemoglobinopatias e até diferenças raciais na rotatividade das células vermelhas podem alterar essa média. Algumas evidências sugerem que indivíduos de descendência africana podem ter uma vida útil das células vermelhas ligeiramente mais curta, o que diminuiria A1c. No entanto, paradoxalmente, observa-se uma maior A1c, apontando para outros mecanismos mais dominantes, como interferência na melanina ou variação genética da glicação.
  • Viés de calibração em dispositivos de atendimento: Muitos dispositivos A1c portáteis usados em clínicas dependem de métodos de imunoensaio ou afinidade com boronato. Se esses dispositivos são calibrados principalmente com dados de populações com pele mais clara, podem produzir resultados tendenciosos para indivíduos com pele mais escura. Uma avaliação de 2021 de seis dispositivos de cuidado comuns encontrou que dois apresentaram diferenças estatisticamente significativas nas leituras de A1c entre tons de pele clara e escura, mesmo quando amostras de sangue idênticas foram testadas. Os dispositivos com maior viés utilizaram métodos de detecção óptica no espectro visível.

O papel das variantes da hemoglobina e das talassemias

Embora não diretamente relacionadas à pigmentação cutânea, variantes de hemoglobina (HbS, HbC, HbE, HbD) e talassemias são mais comuns em populações com pele mais escura e podem interferir com certos métodos de ensaio A1c. Os métodos HPLC muitas vezes resolvem essas variantes, mas imunoensaios e alguns dispositivos de cuidados podem produzir resultados errôneos.A combinação de interferência variante de hemoglobina e viés relacionado à pigmentação cutânea pode compor imprecisões nessas populações. Os clínicos devem estar cientes de ambos os fatores na interpretação dos resultados A1c.

Implicações clínicas e de saúde pública

Risco de diagnóstico e má gestão

Se uma pessoa com pele mais escura tem uma A1c falsamente elevada, pode ser incorretamente diagnosticada com diabetes ou pré-diabetes. Por exemplo, um paciente cuja verdadeira média de glicose corresponde a uma A1c de 5,9% pode ter uma A1c medida de 6,6%, cruzando o limiar diagnóstico. Por outro lado, uma A1c falsamente baixa poderia atrasar o diagnóstico, permitindo que a hiperglicemia cause danos aos olhos, rins e nervos. Para aqueles já diagnosticados com diabetes, uma A1c incorreta pode levar a um tratamento excessivamente agressivo (hipoglicemia risco) ou tratamento inadequado (permitindo complicações para o progresso). Dado que populações afro-americanas, hispânicas e sul-asiáticas já enfrentam maior prevalência de diabetes e piores resultados, qualquer inacura sistemática na medição de A1c piora as disparidades de saúde existentes. Um estudo publicado em Diabetes Care (2021) estimou-se que até 5% dos diagnósticos de diabetes em negros americanos poderia ser devido à classificação incorreta A1c.

Impacto na Gravidez e Diabetes Gestacionais

O rastreamento do diabetes mellitus gestacional (DMG) muitas vezes utiliza um teste de desafio de glicose seguido de um teste de tolerância oral à glicose. No entanto, A1c é cada vez mais utilizado como uma ferramenta de triagem inicial em alguns cenários. Se A1c é tendenciosa pela pigmentação da pele, as gestantes com pele mais escura podem ser diagnosticadas ou subdiagnosticadas para DMG, levando a intervenções desnecessárias ou o tratamento perdido. Dada a importância do controle glicêmico durante a gravidez para os desfechos maternos e fetais, esta é uma área que requer mais pesquisas e cautela.

Impacto na investigação e nas medidas de qualidade

Grandes estudos epidemiológicos muitas vezes dependem do A1c como medida de desfecho primário. Se a pigmentação cutânea afeta A1c, comparações entre grupos raciais podem ser confundidas.Por exemplo, um estudo que afirma que pacientes negros têm um controle glicêmico mais pobre baseado em valores de A1c mais elevados pode ser parcialmente explicado por viés de medição em vez de diferenças reais no manejo da glicose.Isso poderia levar a diretrizes clínicas falhadas e perpetuar estereótipos sobre a adesão do paciente.Medidas de qualidade que vinculam o reembolso a metas A1c - como as métricas de Eficácia da Saúde e do Conjunto de Informações (HEDIS) - poderiam penalizar injustamente os prestadores de cuidados com populações diversas.O Comitê Nacional de Garantia de Qualidade (NCQA) reconheceu essa preocupação e está explorando ajustes.

Estratégias alternativas e adjuvantes de testes

Diante dessas preocupações, os clínicos devem considerar outros métodos para avaliar o estado glicêmico, especialmente quando os resultados de A1c parecem inconsistentes com a glicemia ou apresentação clínica automonitoradas, e as seguintes estratégias oferecem alternativas ou complementos para A1c.

  • Monitoramento contínuo da glicose (CGM): Os dispositivos CGM medem os níveis de glicose intersticial a cada 5-15 minutos, fornecendo uma riqueza de dados sobre variabilidade da glicose, tempo de variação e glicose média ao longo de dias a semanas. O indicador de gerenciamento de glicose (GMI) derivado da CGM correlaciona-se bem com A1c, mas não é afetado pelas propriedades da hemoglobina ou pigmentação da pele.Para pacientes com acesso à CGM, pode servir como um poderoso adjuvante ou mesmo substituição para A1c. No entanto, custos e cobertura de seguros permanecem barreiras para muitos.
  • Fructosamina e Albumina Glicada: Estes testes medem proteínas glicadas no soro (albumina e outras proteínas) com uma meia-vida mais curta (2-3 semanas). Eles não são afetados pela vida útil dos glóbulos vermelhos ou variantes de hemoglobina. No entanto, eles refletem uma janela de tempo mais curta e podem ser influenciados por alterações no turnover da proteína (por exemplo, síndrome nefrótica, doença da tireóide, doença hepática). Ainda assim, eles fornecem uma verificação cruzada útil quando A1c é suspeito. As gamas normais de fructosamina são aproximadamente 200-285 μmol/L, correspondendo a uma A1c de cerca de 6–7%.
  • 1,5-Anidroglicitol (GlycoMark):] Este teste reflete excursões glicêmicas nas últimas 1-2 semanas. É particularmente sensível à hiperglicemia pós-prandial. Os níveis diminuem quando a glicose excede o limiar renal (aproximadamente 180 mg/dL). É menos comumente utilizado, mas pode ajudar a identificar a variabilidade da glicose que A1c pode mascarar.
  • Oral Glucose Tolerance Test (OGTT):] Para o diagnóstico, o OGTT continua sendo uma alternativa válida e não é afetado pela glicação de hemoglobina ou vida útil de células vermelhas. No entanto, é mais onerosa e menos reprodutível do que A1c. A A ADA recomenda o uso de OGTT para diagnóstico quando A1c não é confiável.

Orientações e Recomendações actuais

A American Diabetes Association (ADA) reconheceu a influência potencial da pigmentação racial e cutânea sobre A1c. Em sua Standards of Medical Care in Diabetes—2024, a ADA afirma: “Em indivíduos de origem africana, mediterrânea ou asiática sudeste, a A1c pode ser menos confiável devido à maior prevalência de variantes de hemoglobina. Nestes casos, contam com critérios de glicose para diagnóstico.” No entanto, a ADA ainda não recomenda especificamente o ajuste para pigmentação cutânea ou uso de testes alternativos para todos os pacientes com pele mais escura. A Sociedade Endocrina e a Associação Americana de Endocrinologia Clínica (AACE) emitiram declarações cautelosas semelhantes. Alguns especialistas estão pedindo uma mudança de paradigma: que a pigmentação cutânea seja considerada uma variável biológica em testes de diabetes, como a idade ou função renal. A Federação Internacional de Química Clínica e Medicina Laboratorial (IFCC) iniciou um grupo de trabalho para investigar o impacto da pigmentação cutânea em testes laboratoriais.

“Precisamos ir além de uma abordagem de tamanho único para A1c. Se um teste é tendenciosa contra um determinado grupo, não é apenas um problema laboratorial – é uma questão de justiça. Os clínicos devem ser educados sobre essas disparidades e habilitados a usar medidas alternativas quando indicado.” — Dr. Anne Peters, Professora de Medicina da Universidade do Sul da Califórnia

]

Recomendações Práticas para os Clinicans

Avaliar a ancestralidade do paciente e a pigmentação da pele

While objective skin pigmentation measurement via spectrophotometer is not yet routine in clinics, clinicians can use self-reported race/ethnicity as a starting point. However, it is important to note that skin pigmentation varies widely within racial groups, and self-reported race is an imperfect proxy. Patients of African, Hispanic, South Asian, Indigenous, and Middle Eastern descent should be considered at higher risk for A1c inaccuracy.

Compare A1c com Glicose de Sangue Automonitorada (SMBG)

Se o A1c de um paciente parecer discordante com as leituras médias diárias de glicose de um medidor de glicose domiciliar (por exemplo, um A1c de 8,5% quando a média de glicose é consistentemente 140 mg/dL), viés de medida suspeito. Calcule a média estimada de glicose (eAG) usando a fórmula 28,7 × A1c – 46,7. Se a discrepância for maior que 10–15%, deve-se considerar testes alternativos.

Utilizar CGM ou Fructosamina como Testes Confirmatórios

Quando os resultados de A1c são questionáveis, um período de 10 a 14 dias de CGM pode fornecer uma avaliação confiável do controle glicêmico. Alternativamente, um teste de fructosamina pode ser ordenado e correlacionado com A1c. Uma fructosamina normal com um A1c elevado sugere possível interferência.

Orientações futuras: Pesquisa, Tecnologia e Política

Avançando no desenho de ensaios inclusivos

Os fabricantes de dispositivos devem validar seus ensaios A1c em uma gama diversificada de níveis de pigmentação da pele e origens étnicas, o que pode envolver recrutar participantes com índices variados de melanina durante ensaios clínicos e testes para interferência da melanina e de outros pigmentos. O NGSP deve considerar a adição de pigmentação da pele como uma variável em seus protocolos de certificação. Algumas empresas já estão desenvolvendo ensaios enzimáticos “race-neutral” que usam diferentes comprimentos de onda de detecção ou incorporam etapas de pré-processamento de amostras para remover a melanina. Um estudo 2023 demonstrou que um novo ensaio enzimático que mede a hemoglobina glicada via glicose desidrogenase não mostrou viés entre os grupos de pigmentação da pele.

Estudos Genéticos e Epidemiológicos de Grande Escala

Para desembaraçar as contribuições da pigmentação, ancestralidade e meio ambiente da pele, os pesquisadores precisam de conjuntos de dados maiores que incluam medições quantitativas da pigmentação cutânea (não apenas a raça auto-referida), dados da CGM e informações genômicas. O Programa All of Us Research e o UK Biobank oferecem recursos promissores, embora os dados da pigmentação cutânea ainda não sejam coletados uniformemente. Estudos que identifiquem os marcadores genéticos específicos para a variação da taxa de glicação poderiam eventualmente levar a fatores de correção personalizados de A1c. Por exemplo, um escore de risco poligênico para a glicação pode permitir que os clínicos ajustem os valores de A1c com base no perfil genético de um indivíduo.

Política e Educação Clínica

Organizações como CDC, NIH e OMS devem financiar campanhas educativas para sensibilizar profissionais da atenção primária, endocrinologistas e educadores de diabetes. As ferramentas de apoio à decisão clínica em registros eletrônicos de saúde podem apontar resultados de A1c de pacientes com pele mais escura e sugerir testes confirmatórios.Os sistemas de saúde devem garantir acesso equitativo à CGM e outros testes alternativos, que são muitas vezes caros e menos disponíveis para populações carentes.As políticas de reembolso devem ser atualizadas para cobrir a CGM para fins diagnósticos nos casos em que a CGM não é confiável.

Conclusão: Uma chamada para a equidade no cuidado do diabetes

A evidência de que a pigmentação cutânea pode influenciar a precisão da medição A1c é convincente e exige ação. Embora A1c continue sendo uma ferramenta valiosa para o manejo do diabetes, não é infalível. Os clínicos devem estar atentos quando os resultados parecem discordantes com os dados de glicose, particularmente em pacientes com pele mais escura. Ao incorporar métodos de teste alternativos como CGM e fructosamina, defendendo uma validação de ensaios mais inclusiva e apoiando a pesquisa em abordagens personalizadas, podemos reduzir as disparidades e garantir que cada indivíduo receba uma avaliação precisa do seu risco e controle de diabetes. O objetivo não é abandonar A1c, mas torná-lo – e suas alternativas – verdadeiramente equitativo para todos. A busca de equidade em saúde requer que as ferramentas diagnósticas funcionem igualmente bem para cada paciente, independentemente da cor da pele.

Recursos adicionais: