Introdução: O Desafio Crescente da Retinopatia Diabética

A retinopatia diabética (DR) continua sendo uma das principais causas de cegueira evitável entre adultos em idade activa no mundo.A Organização Mundial de Saúde estima que um terço dos 463 milhões de adultos com diabetes têm alguma forma de RD, e desses, um em cada nove desenvolverá estágios de risco de visão.Apesar dos avanços significativos no controle glicêmico e no manejo da pressão arterial, a carga da RD persiste, levando à busca de estratégias de tratamento mais eficazes.A dupla terapia, combinando duas modalidades de tratamento distintas, tem emergido como uma abordagem promissora para abordar a fisiopatologia multifatorial da RD.Ao direcionar simultaneamente as vias angiogênicas e inflamatórias, a terapia dual pode oferecer controle superior sobre biomarcadores e marcadores de doença em comparação com a monoterapia. Este artigo examina a influência da dupla terapia sobre biomarcadores-chave e marcadores de doença na retinopatia diabética, sintetizando evidências atuais para orientar a tomada de decisão clínica.

Compreender a Retinopatia Diabética e os seus biomarcadores

A retinopatia diabética é uma complicação microvascular da hiperglicemia crônica. Níveis elevados de glicemia danificam o endotélio capilar retiniano, levando à perda de pericito, espessamento da membrana basal e aumento da permeabilidade vascular. A doença evolui através de estágios: DR leve não proliferativa (NPDR) com microaneurismas e hemorragias retinianas, DNDR moderada a grave com bisedimento venoso e anormalidades microvasculares intrarretinianas, e DR proliferativa (DRP) caracterizada por neovascularização e risco de hemorragia vítrea ou descolamento retinal tracionado. Edema macular diabético (DME), espessamento da retina central devido ao acúmulo de líquido, pode ocorrer em qualquer estágio e é a causa mais comum de perda de visão na DR.

Principais biomarcadores em Retinopatia Diabética

Os biomarcadores são indicadores objetivos de processos biológicos ou patológicos que podem ser medidos em sangue, humor vítreo ou tecidos oculares. Na DR, várias classes de biomarcadores são fundamentais para avaliar a atividade da doença e a resposta à terapia:

  • Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).] VEGF é um potente fator angiogênico que impulsiona a neovascularização e aumenta a permeabilidade vascular. Níveis elevados de VEGF no vítreo e soro correlacionam-se com a gravidade do PDR e DME. Agentes anti-VEGF, como bevacizumab, ranibizumab e aflibercept, têm revolucionado o tratamento, mas nem todos os pacientes respondem adequadamente, sugerindo a necessidade de direcionamento adicional da via.
  • ]Cinoquinas inflamatórias.] A inflamação crônica de baixo grau é uma marca de citocinas pró-inflamatórias DR. incluindo interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) são elevadas no vítreo e soro de pacientes com DR. Essas citocinas promovem leucostase, disfunção endotelial e quebra da barreira hematorretiniana.
  • Marcadores de tensão oxidativos.] A hiperglicemia induz a superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS) e produtos finais avançados de glicação (AGEs). Marcadores como o malondialdeído (MDA), 8-hidroxi-2′-deoxiguanosina (8-OHdG) e a atividade da superóxido dismutase (SOD) refletem danos oxidativos e são elevados em DR.
  • Fatores neuroprotetores. A neurodegeneração retinal é um evento precoce na RD, com perda de células ganglionares e afinamento da camada de fibra nervosa retiniana. Níveis diminuídos de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e fator derivado do epitélio pigmentar (PEDF) foram relatados.

Marcadores de Doenças: Imagem e Sinais Clínicos

Os marcadores de doença são alterações estruturais ou funcionais mensuráveis detectáveis por exame clínico e imagem.A tomografia de coerência óptica (TOC) fornece métricas quantitativas, como espessura central do subcampo (TSC) e volume macular, que são usados para monitorar a EDM.A angiografia de OCT (OCT) visualiza não-perfusão capilar e anormalidades microvasculares, incluindo alargamento da zona avascular focal (ZAF) e redução da densidade dos vasos.A angiografia de fluoresceína (FA) revela vazamento, microaneurismas e áreas de não-perfusão.O exame oftalmoscópico identifica sinais clássicos como manchas de algodão-wool, exsudatos duros e neovascularização.Esses marcadores definem coletivamente o estágio da doença e a resposta ao tratamento.

A Razão para a Terapia Dupla

A monoterapia com injeções anti-VEGF é eficaz para muitos pacientes, porém uma proporção substancial mostra resolução incompleta da EMD ou requer re-tratamentos frequentes. As limitações decorrem do fato de que a RD envolve múltiplas vias patológicas interconectadas. O bloqueio do VEGF isoladamente pode não abordar adequadamente os componentes inflamatórios e neurodegenerativos. A terapia dupla visa combinar agentes ou modalidades que visam diferentes mecanismos, proporcionando benefícios aditivos ou sinérgicos.

Por exemplo, combinar um agente anti-VEGF com um corticosteroide, como a dexametasona ou triamcinolona, pode suprimir a angiogênese e inflamação. Os corticosteróides inibem a síntese de múltiplas citocinas, reduzem o vazamento vascular e estabilizam as junções endoteliais. Da mesma forma, parear farmacoterapia com fotocoagulação laser – laser focal/grid para EDM ou fotocoagulação panretinal (PRP) para PDR – usa o efeito térmico direto para reduzir a carga isquêmica e vasos de vazamento próximos. Terapia sistêmica, incluindo controle intensivo da glicemia e pressão arterial, continua sendo a base, mas a terapia dupla localizada pode ser adicionada em pacientes com doença persistente ou progressiva.

Tipos de combinações de dupla terapêutica

Várias estratégias de terapia dupla têm sido investigadas em ensaios clínicos e prática no mundo real:

  • Anti-VEGF mais corticosteróides.] Esta é a combinação mais estudada para a EMD. Uma injeção única de um agente anti-VEGF combinada com um implante intravítreo de dexametasona ou triancinolona pode reduzir a TSC mais rapidamente e manter o efeito mais longo do que o anti-VEGF isoladamente. O ensaio BEVORDEX (Bevacizumab versus Implante de Dexametasona) e as meta-análises subsequentes demonstraram que a terapia combinada produz melhorias superiores na acuidade visual e redução da espessura central, embora com um risco aumentado de catarata e pressão intraocular elevada (PIO).
  • Anti-VEGF mais fotocoagulação laser. A terapia laser pode ser aplicada como tratamento primário ou após uma série de injeções anti-VEGF. O protocolo T da DRCR.net e estudos subsequentes descobriram que a adição de laser focal/rede ao ranibizumab reduziu o número de injeções necessárias sem comprometer os resultados visuais. Para a DR proliferativa, o PRP permanece essencial e combinando-o com anti-VEGF (por exemplo, fotocoagulação pan-retiniana mais ranibizumab) pode diminuir a taxa de hemorragia vítrea e progressão para descolamento tracionador em comparação com o PRP isoladamente.
  • [Controlo de glicose sistêmica combinado com tratamento localizado.] A terapia intensiva com insulina, inibidores do SGLT-2 ou agonistas dos receptores do GLP-1 que melhoram a variabilidade glicêmica pode reduzir a inflamação sistêmica e os níveis de VEGF. Quando emparelhados com injeções oculares, essa dupla abordagem sistêmica local pode proporcionar uma supressão mais abrangente da doença.O Estudo Olho do ACORD demonstrou que o controle glicêmico intensivo reduziu a progressão da DR, mas o benefício aditivo da terapia local não foi diretamente testado.
  • Novas moléculas de dupla ação.] Várias empresas farmacêuticas estão desenvolvendo agentes monomoléculas que inibem simultaneamente VEGF e angiopoietina-2 (Ang-2) ou ambos VEGF e fator de crescimento placentário (PlGF). Faricimab (um anticorpo biespecífico que visa VEGF-A e Ang-2) já está aprovado para a EMD e mostrou não-inferioridade ao aflibercept com potencial para intervalos de dosagem mais longos, atuando efetivamente como uma terapia dupla intrínseca.

Impacto da dupla terapia nos biomarcadores

A medição das alterações de biomarcadores fornece uma visão mecanicista de como a terapia dual altera a fisiopatologia da doença. Vários estudos têm relatado reduções significativas nos níveis vítreo e sérico de VEGF e citocinas inflamatórias após o tratamento combinado.

Em um estudo prospectivo randomizado comparando o bevacizumab intravítreo mais dexametasona implante versus bevacizumab isoladamente para a EMD, o grupo de associação apresentou uma redução de 74% nos níveis de VEGF vítreo em 3 meses versus 52% no grupo em monoterapia. Da mesma forma, as concentrações de IL-6 e MCP-1 caíram 68% e 61% respectivamente, em comparação com 37% e 33% com a monoterapia. Essas reduções correlacionaram-se com melhorias na TSC em TOC, sugerindo que o amortecimento do milieu inflamatório traduz diretamente para a melhora estrutural.

Os marcadores de estresse oxidativo também respondem à terapia dupla. Um estudo que mediu MDA sérica e 8-OHdG descobriu que pacientes que receberam anti-VEGF mais laser tiveram níveis significativamente menores após 6 meses do que aqueles que receberam anti-VEGF isoladamente. Além disso, o grupo de combinação apresentou um aumento maior na atividade antioxidante (SOD e catalase). Estes achados indicam que a terapia dupla pode atenuar o ciclo oxidativo que perpetua o dano retinal.

Também foram observados benefícios neuroprotetores. Os níveis de BDNF nos vítreos tendem a ser menores em pacientes com DR, particularmente naqueles com RPP. Em uma coorte tratada com ranibizumab intravítreo mais triancinolona, o BDNF aumentou 35% em 1 ano, enquanto os níveis diminuíram no grupo somente de ranibizumab, sugerindo que o componente anti-inflamatório pode suportar a expressão de neurotrofina e potencialmente lenta neurodegeneração retinal.

Resultados clínicos e marcadores de doenças

Além das alterações de biomarcadores, a terapia dupla influencia marcadores mensuráveis de doenças e desfechos funcionais.

Acuidade Visual e Espessura Macular Central

As várias meta-análises confirmaram que a terapia dupla (anti-VEGF mais corticosteroide) produz uma melhoria média maior na acuidade visual melhor corrigida (BCVA) em comparação com o anti-VEGF isoladamente, com um ganho adicional de +3,5 a +5,2 letras aos 12 meses. A redução da espessura macular central também é mais acentuada, tipicamente 30-50 μm maior no grupo de combinação. No entanto, o trade-off inclui um risco 2-3 vezes maior de desenvolvimento de catarata e uma incidência de 15-20% de elevação da PIO que requer tratamento.

Taxas de Retratamento e Durabilidade

Os doentes em terapia dupla requerem frequentemente menos injecções. O número médio de injecções durante 12 meses no grupo de associação é de aproximadamente 4-5 versus 7-8 para o anti-VEGF isoladamente. Isto é clinicamente significativo porque menos injecções reduzem a carga do tratamento e o risco de endoftalmite. A maior durabilidade é atribuída à farmacocinética sustentada dos corticosteróides (por exemplo, implante de dexametasona com duração de até 3-6 meses).

Alterações microvasculares na OCTA

A imagem avançada com OCTA revelou que a terapia dupla pode melhorar a perfusão capilar. Um estudo com pacientes com EMD tratados com ranibizumab mais dexametasona mostrou um aumento significativo na densidade do plexo capilar superficial e profundo aos 6 meses, enquanto o grupo somente com ranibizumab não apresentou alteração ou declínio ligeiro. A área de FAZ também diminuiu no grupo com terapia dupla, sugerindo reversão da desistência capilar, o que raramente ocorre com a monoterapia.

Instruções futuras: Terapia dupla personalizada

A crescente compreensão dos perfis de biomarcadores está movendo o campo para medicina personalizada. Por exemplo, pacientes com níveis vítreos elevados de TNF-α podem se beneficiar mais com a adição de um corticosteroide, enquanto aqueles com elevação predominante do VEGF podem responder adequadamente ao anti-VEGF sozinho. Painéis de biomarcadores inflamatórios, incluindo IL-8 e fator de crescimento de hepatócitos, podem ajudar a prever quais pacientes são susceptíveis de necessitar de terapia dupla.

A inteligência artificial (IA) aplicada à imagem de OCT também pode orientar a seleção de tratamentos. Algoritmos de aprendizado de máquina treinados em TSC, densidade de vasos e padrões de drusão podem distinguir entre subfenótipos exsudativos e primariamente inflamatórios, permitindo uma escolha orientada por dados de dupla combinação de terapia. Por exemplo, olhos com maior não-perfusão capilar perifoveal podem se beneficiar de anti-VEGF mais laser, enquanto aqueles com extenso líquido intrarretinal e alto tom inflamatório podem ser mais adequados para anti-VEGF mais corticosteroide.

Novos medicamentos com mecanismos duplos, como o faricimab (anti-VEGF-A e anti-Ang-2) ou o KSI-301 (anti-VEGF-C e anti-VEGF-D), estão a desfocar a linha entre a terapêutica combinada e a terapêutica de agente único. Estes agentes oferecem a conveniência de uma única injecção, enquanto visam duas vias, e os primeiros ensaios de fase 3 mostram uma promissora supressão e durabilidade dos biomarcadores.

Considerações e Limitações de Segurança

A terapia dupla não é isenta de riscos. Os corticosteróides aumentam a incidência de catarata e glaucoma, exigindo monitorização frequente da PIO e frequentemente agentes hipotensores tópicos. A fotocoagulação a laser pode causar perda de campo visual periférico e piora da visão noturna. A combinação de múltiplas injeções intravítreas aumenta o risco teórico de infecção, embora os protocolos atuais normalmente escalem agentes injetáveis ou usem uma formulação combinada de um único tiro (por exemplo, dexametasona pré-carregada mais bevacizumab).

A relação custo-eficácia é outra consideração. A dupla terapêutica pode reduzir o número de consultas clínicas e injeções, compensando custos de per-procedimento mais elevados. Análises econômicas de saúde estão em andamento, mas resultados precoces sugerem que a dupla terapia é custo-efetiva em pacientes com resposta pobre à monoterapia.

Conclusão

A dupla terapia representa uma evolução lógica no manejo da retinopatia diabética, abordando a complexa interação de angiogênese, inflamação e neurodegeneração. Evidências demonstram consistentemente que a combinação de agentes anti-VEGF com corticosteroides ou laser leva à supressão superior de biomarcadores-chave como VEGF, citocinas inflamatórias e marcadores de estresse oxidativo. Essas alterações moleculares se traduzem em melhores resultados estruturais e funcionais, incluindo melhor acuidade visual, redução da espessura macular central e menos recuos necessários. Como cuidados personalizados com biomarcadores e novos agentes de dupla ação entram na clínica, o papel da terapia dupla provavelmente se expandirá, oferecendo aos pacientes um controle mais durável e eficaz da doença, minimizando efeitos adversos. Os clínicos devem considerar a terapia dupla em pacientes que apresentam resposta incompleta à monoterapia, marcadores inflamatórios de alta linha de base ou uma rápida recorrência do edema macular. A pesquisa contínua em biomarcadores de perfil e imagens aumentadas irá refinar ainda mais quais pacientes beneficiarão mais de que combinação, utilizando em uma era de medicina de precisão para retinopatia diabética.

Para leitura adicional sobre a terapia guiada por biomarcadores em DR, consulte as diretrizes da meta-análise das alterações de biomarcadores após a combinação anti-VEGF e corticosteroides e AAAO sobre o manejo da retinopatia diabética. A via de cuidados oculares da American Diabetes Association também fornece algoritmos clínicos atualizados.