A Relação entre DKA e Efeitos colaterais de Medicamentos Específicos para Diabetes

A cetoacidose diabética (DCA) continua sendo uma das complicações agudas mais graves do diabetes, tradicionalmente associada ao diabetes tipo 1, mas cada vez mais observada no diabetes tipo 2 em determinadas condições.Na última década, grandes ensaios clínicos e vigilância pós-comercialização revelaram uma relação preocupante entre a CAD e os efeitos colaterais de medicamentos específicos para diabetes, mais notadamente inibidores do cotransporte de sódio e glicose 2 (SGLT2). Compreender essa conexão é fundamental para clínicos, pacientes e cuidadores para prevenir morbidade e mortalidade.Este artigo fornece uma exploração abrangente, baseada em evidências, da relação entre a CAD e efeitos colaterais de medicamentos, abrangendo fisiopatologia, riscos específicos de medicamentos, estudos clínicos, estratégias de prevenção e protocolos de manejo.

Compreender DKA em profundidade

A cetoacidose diabética surge de uma deficiência absoluta ou relativa de insulina combinada com elevados hormônios contra-reguladores, incluindo glucagon, catecolaminas, cortisol e hormônio do crescimento. Este desequilíbrio hormonal força o corpo a mudar de glicose para gordura como sua fonte de energia primária. Os ácidos graxos livres são oxidados no fígado para produzir corpos cetonas - acetoacetato, beta-hidroxibutirato e acetona. Quando a produção de cetona excede a capacidade do corpo de utilizá-los ou excreta-los, a acidose metabólica se desenvolve. A tríade diagnóstica clássica inclui hiperglicemia com glicemia maior que 250 mg/dL, cetonemia ou cetonúria, e acidose metabólica com pH abaixo de 7,3 e bicarbonato sérico abaixo de 18 mEq/L.

Os sintomas evoluem da poliúria, polidipsia e perda de peso para náuseas, vômitos, dor abdominal, respiração profunda rápida conhecida como respiração de Kusmaul, odor de hálito frutado e estado mental alterado. A CAD pode ser fatal se não reconhecida e tratada prontamente com fluidos intravenosos, insulina e reposição eletrolítica. Embora historicamente mais comum no diabetes tipo 1, a CAD ocorre agora no diabetes tipo 2, especialmente durante doença grave, cirurgia, ou com o uso de certos medicamentos. Os condutores bioquímicos da CAD envolvem não só deficiência de insulina, mas também a ação não oposta do glucagon, que estimula a gliconeogênese hepática e cetogênese. Compreender este defeito hormonal duplo é fundamental para avaliar como certos medicamentos podem inclinar o equilíbrio para a DKA, mesmo quando os níveis de glicose não são acentuadamente elevados.

Euglicêmico DKA: Uma consideração especial

Um dos desenvolvimentos mais relevantes clinicamente é o reconhecimento da CAD euglicêmica (euDCA), onde os níveis de glicemia estão próximos do normal, abaixo de 250 mg/dL, ou mesmo abaixo de 200 mg/dL. Este fenômeno está fortemente associado aos inibidores do SGLT2. Os pacientes podem não apresentar hiperglicemia esperada, levando ao diagnóstico tardio. A CADea eu é responsável por uma proporção significativa de casos de CAD associada a inibidores do SGLT2 e requer um alto índice de suspeita. Os clínicos devem medir as cetonas séricas ou o beta-hidroxibutirato em qualquer paciente com esses medicamentos que apresentam acidose metabólica, independentemente do nível de glicose. A fisiopatologia da CADeo envolve o limiar renal para glicose sendo reduzido pelos inibidores do SGLT2, portanto, derrama-se glicose na urina mesmo em níveis normais de sangue. Entretanto, a cetogênese não é verificada devido à deficiência relativa de insulina e excesso de glucagon. A ausência de hiperglicemia marcada pode induzir os clínicos a pensar que a DKA não está presente, o que retarda o tratamento adequado e aumenta o risco de desfechos adversos.

Medicamentos para Diabetes associados ao Risco de DKA

Várias classes de medicamentos para diabetes apresentam um risco reconhecido de precipitar a CAD, sendo que os inibidores mais proeminentes são os do SGLT2, mas outros medicamentos e padrões de tratamento também contribuem. Compreender os mecanismos pelos quais cada classe de medicamentos pode provocar a CAD permite que os clínicos estratifiquem o risco e implementem medidas preventivas.

Inibidores SGLT2: Mecanismo e Efeitos Secundários

Inibidores do SGLT2, incluindo canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e ertugliflozina, reduzem a glicose sanguínea bloqueando a reabsorção da glicose no túbulo renal proximal, promovendo glicosúria. A diurese osmótica resultante pode levar à depleção de volume e a distúrbios eletrolíticos. Mais importante, esses fármacos alteram o metabolismo do combustível do organismo de forma a aumentar a cetogênese. Ao diminuir os níveis plasmáticos de glicose e insulina, enquanto aumenta o glucagon, os inibidores do SGLT2 deslocam o fígado para oxidação de ácidos graxos e produção de cetonas. Este efeito é particularmente pronunciado durante períodos de redução da ingestão de carboidratos, doença, cirurgia ou uso de álcool. O mecanismo envolve inibição do SGLT2 no rim, mas também potenciais efeitos diretos sobre as células alfa no pâncreas, levando ao aumento da secreção de glucagon e à redução da secreção de insulina das células beta.

Efeitos colaterais de inibidores SGLT2 que contribuem para DKA

Os efeitos secundários dos inibidores do SGLT2 que contribuem para a CAD incluem:

  • Desidratação – A glicosúria induz a diurese osmótica, que pode levar à contração do volume intravascular e à diminuição da depuração renal das cetonas. A depleção do volume também estimula hormônios contra-reguladores que promovem ainda mais a cetogênese.
  • Desbalanços eletrolíticos – As perdas de sódio, potássio e magnésio podem interromper a homeostase ácido-base e prejudicar a capacidade do rim de excretar cargas ácidas.
  • Produção aumentada de cetona – Diretamente através de alterações hormonais que favorecem a cetogénese hepática, incluindo aumento da relação glucagon-insulina.
  • Infecções geniturinárias – Embora não cause diretamente CAD, as infecções podem enfatizar o corpo e precipitar CAD através da liberação de hormônios de estresse e citocinas.
  • Supressão reduzida do glucagon – Alguns estudos sugerem que os inibidores do SGLT2 bloqueiam a supressão normal do glucagon pela glicose, perpetuando a cetose mesmo quando os níveis de glicose são normais.
  • Reabsorção da cetona renal aumentada – Há evidência de que os inibidores do SGLT2 podem aumentar o limiar renal para excreção da cetona, levando a níveis de cetona circulantes mais elevados.

A Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) dos EUA emitiu múltiplas comunicações de segurança sobre DKA com inibidores do SGLT2 (FDA Drug Safety Communication). Dados de pós- comercialização revelaram casos de DKA grave, incluindo euDKA, em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2. O FDA agora requer avisos sobre rótulos e aconselha que esses medicamentos não devem ser usados para diabetes tipo 1 devido ao risco de DKA. Meta-análises recentes confirmam um risco aproximadamente duas vezes maior de DKA com inibidores do SGLT2 em comparação com placebo ou outros agentes hipoglicemiantes (estudo JAMA).

Outros medicamentos para diabetes e CAD

Enquanto os inibidores do SGLT2 são os mais discutidos, outras classes de medicamentos e padrões de tratamento podem contribuir para a CAD. Uma compreensão abrangente da CAD associada a medicamentos requer conhecimento desses gatilhos menos comuns, mas ainda importantes:

  • Omissão de insulina ou dose insuficiente – A causa mais comum de CAD recorrente na diabetes tipo 1. Qualquer medicamento que reduz a secreção de insulina ou sensibilidade pode indiretamente aumentar o risco se a terapia com insulina não for ajustada adequadamente. Isto inclui medicamentos que promovem perda de peso e reduzem as necessidades de insulina, o que pode levar à subdosagem inadvertida de insulina.
  • Uso off-label de agonistas do receptor de GLP-1 – Alguns relatos sugerem um risco potencial, embora seja muito menor do que com inibidores do SGLT2.O mecanismo pode envolver redução da secreção de insulina e supressão do apetite levando à cetose, especialmente quando combinado com redução da ingestão de carboidratos.
  • tiazolidinedionas (TZDs) – Raramente associadas com CAD, geralmente no contexto de deficiência de insulina. O mecanismo não é bem compreendido, mas pode envolver retenção de fluidos e acidose diluicional em alguns casos.
  • Metformina – A acidose láctica é a principal preocupação; a CAD não é tipicamente uma complicação da metformina, mas pode coexistir com a acidose associada à metformina na insuficiência renal, criando uma doença mista ácido-base.
  • Dipeptidil peptidase-4 (inibidores da DPP-4) – Não existe ligação estabelecida com a DKA, embora existam relatos de casos raros, que representam provavelmente ocorrências coincidentes.
  • Terapia com bomba de insulina – Embora não seja um medicamento propriamente dito, a avaria ou problemas no local da perfusão da bomba de insulina pode levar rapidamente à CAD, especialmente na diabetes tipo 1, devido à rápida perda da administração basal de insulina.

O uso off-label de certas terapias, como sensibilizantes de insulina em diabetes tipo 1, tem sido relatado precipitar CAD quando as doses de insulina são reduzidas de forma muito agressiva. A combinação de múltiplos agentes que promovem a cetose pode criar um efeito sinérgico perigoso.

Evidências clínicas e estudos que ligam CAD aos efeitos colaterais da medicação

Vários grandes estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados controlados quantificaram o risco de CAD com inibidores do SGLT2.Uma meta-análise de 2020 de 38 estudos, incluindo mais de 100.000 pacientes, encontrou uma razão de risco de 2,2 para CAD com inibidores do SGLT2 em comparação com tratamentos não inibidores do SGLT2, sendo o risco maior em pacientes com diabetes tipo 1, com uma razão de risco de 4,3, mas ainda significativamente elevada em diabetes tipo 2, com 1,8. O risco absoluto permanece baixo, aproximadamente 0,1 a 0,5 por ano, mas, dado o grande número de pacientes que usam esses medicamentos, o impacto na saúde pública é substancial. Quando extrapolado para milhões de pacientes que tomam inibidores do SGLT2 em todo o mundo, mesmo um pequeno risco absoluto se traduz em milhares de episódios de CAD evitáveis anualmente.

O banco de dados do FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) identificou centenas de casos de CAD, incluindo mortes, em pacientes que tomaram inibidores do SGLT2, muitos casos que teriam sido considerados de baixo risco para a CAD hiperglicêmica, como doença leve, redução da ingestão de carboidratos ou após a cirurgia, o que reforça a importância de reconhecer as condições predisponentes e educar os pacientes em regime de dias de doença. Um achado notável dos dados das FAERS é que uma proporção significativa dos casos ocorreu nas primeiras semanas de terapia, sugerindo que o risco é maior durante a fase de início quando ocorrem adaptações metabólicas.

Estudos também examinaram o mecanismo por trás da EuDKA. Pesquisas sugerem que os inibidores do SGLT2 reduzem o limiar renal para glicose e estimulam a secreção de glucagon enquanto diminuem a secreção de insulina, criando um estado cetótico mesmo em níveis normais de glicose no sangue. O risco é amplificado quando os pacientes seguem dietas muito baixas de carboidratos ou cetogênicas, uma vez que essas dietas aumentam independentemente a produção de cetonas (artigo Diabetes Care). Além disso, o consumo de álcool pode piorar o risco porque o metabolismo do álcool produz acetato e desloca o fígado para a cetogênese.

Populações de pacientes com maior risco

Nem todos os pacientes em uso de inibidores do SGLT2 desenvolvem CAD. Identificar aqueles em risco aumentado permite a prevenção e monitoramento direcionados. As seguintes populações requerem atenção especial:

  • Doentes com diabetes tipo 1, especialmente se forem utilizados inibidores da SGLT2 fora do rótulo sem ajustes adequados da dose de insulina
  • Aqueles com ingestão oral reduzida ou que estejam em dietas hipocarboidratadas ou cetogénicas
  • Doentes submetidos a cirurgia ou procedimentos que requerem jejum prolongado, incluindo preparações de colonoscopia
  • Indivíduos com doença aguda, tais como infecção, gastroenterite ou enfarte do miocárdio
  • Doentes com história de perturbação do consumo de álcool ou abuso de substâncias, particularmente com consumo excessivo de álcool
  • Aqueles com função renal alterada, especificamente TFGe abaixo de 60 mL/min/1,73 m2
  • Doentes a tomar medicamentos concomitantes que afectam o equilíbrio hídrico ou a secreção de insulina, incluindo diuréticos e corticosteróides
  • Idosos que podem ter uma sensação de sede reduzida e são mais suscetíveis à desidratação
  • Doentes com história de CAD recorrente ou diabetes com má capacidade de autogestão

Medidas e Recomendações Preventivas

Os profissionais de saúde desempenham papel central na prevenção da CAD induzida por medicamentos, sendo fundamental a educação do paciente e do cuidador, combinada com o monitoramento proativo e protocolos claros para situações de alto risco, que devem ser multifacetados, abordando o manejo da medicação, o comportamento do paciente e fatores de nível do sistema.

Educação de Pacientes

  • Ensinar o reconhecimento dos sintomas de CAD: náuseas, vômitos, dor abdominal, letargia, respiração rápida, respiração frutífera, sede incomum ou fadiga. Enfatizar que euDCA pode apresentar sem sede extrema ou micção frequente.
  • Instrua os pacientes para verificar a glicemia e urina ou cetonas sanguíneas durante a doença ou quando os sintomas aparecem. Forneça planos de ação escritos de dias doentes.
  • Enfatize o risco de euDKA: a glicemia normal não exclui a CAD. Se ocorrerem sintomas, as cetonas devem ser medidas utilizando medidores de beta-hidroxibutirato de sangue em vez de tiras de urina, o que pode ser menos confiável.
  • Aconselhar contra dietas muito baixas de carboidrato ou cetogênicas enquanto estiver sob uso de inibidores do SGLT2. Se os pacientes optarem por seguir tais dietas, discuta o risco aumentado e considere medicamentos alternativos.
  • Fornecer orientações claras de dias de doença: manter-se hidratada com água ou líquidos sem açúcar, continuar os medicamentos, salvo instruções em contrário, e contactar um prestador de cuidados de saúde se os vómitos ou sintomas persistirem por mais de seis horas.
  • Educar sobre o consumo de álcool: aconselhar moderação e cautela sobre o consumo de bebida com o estômago vazio, que pode precipitar cetose.

Monitorização Clínica

  • Meça a função renal basal, os eletrólitos e os níveis de cetona antes de iniciar os inibidores do SGLT2. Repita estas medidas após ajustes de dose ou se o estado clínico mudar.
  • Para doentes com diabetes tipo 2, reavaliar periodicamente a necessidade de inibidores do SGLT2, especialmente se desenvolverem factores de risco como diminuição da função renal ou alterações dietéticas.
  • Aconselhar a retenção de inibidores do SGLT2 pelo menos 24 a 48 horas antes da cirurgia eletiva, procedimentos que exijam jejum prolongado ou durante a doença aguda.O momento exato depende da meia-vida do fármaco, com agentes de ação mais longa exigindo a interrupção mais precoce.
  • Considere verificar os níveis de beta-hidroxibutirato em qualquer paciente em uso de inibidores do SGLT2 admitidos com acidose metabólica, independentemente do nível de glicose, o que deve fazer parte do exame laboratorial inicial.
  • Tenha cuidado quando combinar inibidores do SGLT2 com outros medicamentos que possam aumentar a produção de cetona, tais como insulina, álcool ou corticosteróides.
  • Implementar um sistema de sinalização de pacientes de alto risco em prontuários eletrônicos, com alertas para clínicos ao prescrever inibidores do SGLT2 a pacientes com diabetes tipo 1 ou outros fatores de risco.

Ajustes de Medicação

  • Na diabetes tipo 1, os inibidores do SGLT2 não são aprovados e geralmente devem ser evitados devido ao alto risco de CAD. Se utilizados sem marcação sob cuidados especializados, é obrigatório o monitoramento rigoroso e ajustes da dose de insulina, com documentação explícita de consentimento informado.
  • Durante a doença, os doentes podem necessitar de aumentar temporariamente as doses de insulina e assegurar uma ingestão adequada de hidratos de carbono. Os inibidores do SGLT2 devem ser mantidos até que o doente esteja a comer e a beber normalmente.
  • Caso a CAD se desenvolva, a medicação ofensiva deve ser descontinuada até que o episódio se resolva e a causa seja identificada.Reiniciar a medicação deve ser considerado somente após uma cuidadosa análise risco-benefício e com protocolos de monitoramento mais rigorosos.
  • Considere agentes alternativos de redução da glicemia com menor risco de CAD em pacientes com múltiplos fatores de risco, como inibidores da DPP-4 ou agonistas dos receptores GLP-1.

Gerenciando DKA quando ocorre

O manejo da CAD associada a medicamentos segue os protocolos padrão de CAD com considerações especiais para os efeitos subjacentes do fármaco. O reconhecimento imediato e o tratamento adequado são essenciais para prevenir a progressão para acidose grave, coma ou morte.

  1. Reanimação flúdica – Depleção volêmica correta durante a monitorização da sobrecarga hídrica, especialmente em pacientes com insuficiência renal ou insuficiência cardíaca.Usar inicialmente solução salina isotônica, em seguida, mudar para solução salina seminormal, uma vez que a estabilidade hemodinâmica é alcançada.O objetivo é restaurar a perfusão e melhorar a depuração da cetona renal.
  2. Terapia com insulina – Use insulina intravenosa para suprimir a cetogênese e promover a utilização de glicose. Pacientes em uso de inibidores de SGLT2 podem necessitar de doses de insulina mais elevadas devido à produção contínua de cetona e resistência à insulina relativa induzida por acidose. Comece com um bolus de 0,1 unidades por quilograma seguido de infusão contínua a 0,1 unidades por quilograma por hora.
  3. Substituição de eletrolitos – Preste muita atenção ao potássio, fosfato e magnésio. Os inibidores do SGLT2 podem causar perda de eletrólitos e a acidose desloca o potássio extracelularmente, de modo que os níveis podem cair rapidamente quando a terapia com insulina começa. Monitore o potássio por hora e substitua conforme necessário para manter níveis acima de 4,0 mEq/L.
  4. Monitorização da cetona – Os níveis de beta-hidroxibutirato devem ser verificados a cada duas a quatro horas até a resolução. Não se baseie apenas em cetonas de urina, pois podem ser discordantes e podem permanecer positivos mesmo após a eliminação das cetonas sanguíneas. O objetivo é um nível de beta-hidroxibutirato abaixo de 0,6 mmol/L.
  5. Endereçar fatores precipitantes – Descontinuar a suspeita de medicação ofensiva, tratar infecção subjacente ou doença, e garantir uma ingestão nutricional adequada. Obter hemoculturas, radiografia de tórax e exame de urina se suspeitar de infecção.
  6. Transição para insulina subcutânea – Uma vez que a CAD resolve com pH acima de 7,3 e bicarbonato acima de 18 mEq/L, transição para insulina subcutânea e considerar se reiniciar o inibidor do SGLT2. Em muitos casos, a relação risco-benefício favorece a mudança para uma classe diferente de medicação para redução da glicose.

A American Diabetes Association (ADA) Standards of Medical Care in Diabetes fornece orientações detalhadas sobre o gerenciamento de DKA (ADA Standards of Care). Recursos adicionais estão disponíveis na Sociedade Endócrina (Endocrine Society Guidelines).

O papel das terapias off-label e emergentes

Apesar do alto risco, alguns pacientes e clínicos buscam essa combinação para controle glicêmico e perda de peso, não tendo aprovado nenhum inibidor do SGLT2 para diabetes tipo 1, e prescrevendo-se requer um cuidadoso consentimento informado, monitoramento frequente da cetona e manejo especializado, o risco de CAD nessa população é substancialmente maior do que no diabetes tipo 2, e mesmo com acompanhamento meticuloso, o DKA pode ocorrer durante doença intercorrente ou indiscrição dietética.

A mesma cautela se aplica a novas terapias como inibidores duplos de SGLT1/SGLT2, como a sotagliflozina, que pode aumentar ainda mais a produção de cetona através de efeitos gastrointestinais adicionais. Ensaios clínicos destes agentes na diabetes tipo 1 têm mostrado taxas mais elevadas de CAD em comparação com placebo, levando a preocupações regulatórias.

Além disso, a crescente popularidade das dietas cetogênicas entre pessoas com diabetes cria um risco sinérgico quando combinadas com inibidores do SGLT2. Os clínicos devem perguntar sobre as práticas alimentares e aconselhar de acordo. Pacientes que estão determinados a seguir uma dieta muito baixa em carboidratos devem ser oferecidos medicamentos alternativos para diminuir a glicose que não promovem cetose de forma independente.

Conclusão

A ligação entre CAD e efeitos colaterais de medicamentos específicos para diabetes, particularmente inibidores do SGLT2, é uma complicação bem estabelecida, porém evitável.Os principais pontos para os clínicos são: reconhecer o risco de CADeocitose, tela para cetonas em qualquer paciente que apresente acidose metabólica inexplicável, educar os pacientes sobre sinais de alerta e regras de dias de doença e seguir diretrizes de segurança estabelecidas para o manejo perioperatório ou de doenças.Com vigilância adequada, os benefícios dos inibidores do SGLT2, incluindo proteção cardiovascular e renal, podem ser preservados, minimizando o risco de CAD. A pesquisa em andamento continua a refinar nosso entendimento dos mecanismos e pode levar a uma utilização mais segura no futuro, através do desenvolvimento de agentes com efeitos mais seletivos sobre o metabolismo da cetona ou por meio de abordagens de estratificação de risco personalizada. Até então, uma combinação de consciência clínica, educação do paciente e monitoramento proativo continua a ser a melhor defesa contra essa complicação grave, mas evitável.