O que são os inibidores do SGLT2?

Os principais agentes incluem empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina e ertugliflozina. Estes fármacos visam uma proteína específica no túbulo convoluído proximal do rim que normalmente reabsorve a maioria da glicose filtrada de volta para a corrente sanguínea. Ao inibir esta proteína, os inibidores SGLT2 permitem que o excesso de glicose seja excretado na urina, diminuindo assim os níveis de glicose sanguínea independentemente da secreção ou ação da insulina.

A vantagem proeminente dos inibidores da SGLT2 reside no mecanismo insulino-independente, pois não estimulam a liberação de insulina, o risco de hipoglicemia é relativamente baixo quando utilizado em monoterapia ou em associação com metformina, e a glucosúria induzida por esses fármacos resulta em uma diurese osmótica leve, o que contribui para reduções modestas da pressão arterial e do peso corporal, e esses benefícios adicionais tornaram os inibidores da SGLT2 uma opção preferencial de segunda ou terceira linha em muitos algoritmos de tratamento, particularmente para pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou doença renal crônica.

Além do controle da glicose: benefícios cardiovasculares e renais

Grandes ensaios de desfecho cardiovascular, como EMPA-REG OUTCOME] para empagliflozina e CANVAS[] para canagliflozina, demonstraram reduções significativas nos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE), hospitalização por insuficiência cardíaca e progressão da doença renal. Estes benefícios parecem ser pelo menos parcialmente independentes do controle glicêmico e são pensados para envolver melhorias na hemodinâmica, reduções na inflamação e estresse oxidativo, e modulação da energia miocárdica. Consequentemente, inibidores do SGLT2 são agora recomendados para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou renal estabelecida, independentemente dos níveis basais de HbA1c.

Compreender a cetoacidose

A cetoacidose é uma emergência metabólica caracterizada por um acúmulo de corpos cetonas (beta-hidroxibutirato, acetoacetato e acetona) no sangue, levando a acidose metabólica. Em cetoacidose diabética clássica (DCA), que é mais comumente visto no diabetes tipo 1, a ausência de insulina permite lipólise não controlada e oxidação de ácidos graxos, produzindo altos níveis de cetonas. Hiperglicemia geralmente acompanha esta condição por causa da deficiência concomitante de insulina e aumento da produção de glicose hepática.

No entanto, a cetoacidose associada aos inibidores do SGLT2 apresenta-se frequentemente de forma atípica conhecida como cetoacidose diabética euglicêmica (euDKA)[. Em euDKA, os níveis de glicose no sangue podem ser apenas levemente elevados – muitas vezes abaixo de 200–250 mg/dL – enquanto o paciente tem acidose metabólica significativa e cetonemia. Isso pode atrasar o diagnóstico, pois os clínicos normalmente associam cetoacidose com glicemia alta. A fisiopatologia do euDKA no contexto do uso de inibidor do SGLT2 é complexa e envolve redução do clearance de cetonas renais, aumento da produção de cetonas devido à deficiência relativa de insulina e excesso de glucagon, e mudança para o metabolismo de ácidos graxos.

Por que os inibidores do SGLT2 podem promover a cetoacidose

O mecanismo pelo qual os inibidores do SGLT2 aumentam o risco de cetoacidose é multifatorial. Primeiro, ao diminuir a glicose plasmática através da excreção urinária, o fármaco reduz a quantidade de glicose disponível para a energia celular, o que pode desencadear um aumento compensatório na lipólise e cetogênese, particularmente se as doses de insulina forem simultaneamente reduzidas. Segundo, os inibidores do SGLT2 reduzem diretamente o limiar renal para reabsorção de cetona, o que significa que as cetonas são retidas no sangue e não excretadas. Terceiro, esses medicamentos podem aumentar a secreção de glucagon de células alfa no pâncreas, o que estimula ainda mais a cetogênese hepática.

Assim, qualquer situação que predisponha um paciente à deficiência de insulina ou aumento da produção de cetona, como doença, diminuição da ingestão calórica, exercício físico pesado, consumo excessivo de álcool ou cirurgia de grande porte, pode precipitar a euDKA em um usuário do SGLT2.

Fatores de Risco e Incidência

A incidência global de CAD em pacientes que usam inibidores do SGLT2 é baixa. Estudos e meta-análises de pós- comercialização estimam que seja de aproximadamente 0,1% a 0,5% por paciente-ano, o que é comparável ao risco de fundo em populações de diabetes tipo 2 que não tomam esses agentes. No entanto, o risco relativo parece ser elevado de 2 a 4 vezes em comparação com outros medicamentos para diabetes, especialmente em certos subgrupos.

Populações de doentes com risco aumentado

  • Pacientes com diabetes tipo 1: Embora os inibidores do SGLT2 não estejam aprovados para diabetes tipo 1, na maioria das regiões, o uso off-label tem sido associado a uma incidência significativamente maior de CAD. Os medicamentos reduzem as necessidades de insulina, mas simultaneamente aumentam a produção de cetona, tornando esta população particularmente vulnerável.
  • Indivíduos com deficiência de insulina: Na diabetes tipo 2, os doentes com falência avançada de células beta que necessitam de grandes doses de insulina estão em maior risco. As reduções abruptas da dose de insulina quando iniciam um inibidor SGLT2 podem desencadear cetose.
  • Pacientes perioperatórios: O jejum pré-operatório, a desidratação e as alterações na insulina ou medicamentos orais criam uma tempestade perfeita para o acúmulo de cetonas.Muitas sociedades profissionais recomendam a retenção de inibidores SGLT2 24-48 horas antes da cirurgia eletiva.
  • Doença aguda: Gastroenterite, infecções e outras doenças agudas que causam vômitos, diarreia ou redução da ingestão oral podem rapidamente levar à desidratação e cetogênese.
  • Binges de álcool: O consumo de álcool pesado pode suprimir a gliconeogénese e aumentar a lipólise, aumentando o risco de cetoacidose.
  • Dietas com baixo teor de carboidratos ou cetogénicos: Os doentes que seguem dietas com muito baixo teor de carboidratos já se encontram num estado catabólico com níveis basais de cetona mais elevados; adicionar um inibidor do SGLT2 pode levá-los para além do limiar para cetoacidose clínica.

Apresentação clínica e diagnóstico

Os sintomas de euDCA são semelhantes aos de CAD clássico, mas podem ser mais sutis devido à ausência de hiperglicemia acentuada. Características clínicas típicas incluem:

  • Náuseas e vómitos
  • Dor abdominal
  • Fadiga, fraqueza ou mal-estar
  • Estado mental alterado (confusão, sonolência)
  • Respiração rápida e profunda (respirações de Kusmaul)
  • Odor de hálito frutado (acetona)

Devido à glicemia estar apenas levemente elevada (por exemplo, 150-250 mg/dL), os clínicos devem ter um alto índice de suspeita. O diagnóstico deve incluir a medição de cetonas séricas (prefere-se beta-hidroxibutirato), gasometria arterial ou venosa e eletrólitos séricos. Um pH venoso abaixo de 7,3 ou bicarbonato abaixo de 15 mEq/L, combinado com cetonas séricas elevadas e uma história de uso de inibidor SGLT2, confirma o diagnóstico mesmo que a glicose não seja acentuadamente elevada.

Estratégias de Mitigação de Risco

Considerando que os inibidores do SGLT2 proporcionam benefícios cardiovasculares e renais substanciais, a melhor abordagem não é evitá-los completamente, mas sim implementar estratégias cuidadosas de mitigação de riscos, as medidas-chave podem ser divididas em três fases: avaliação pré-inicialização, monitoramento contínuo e manejo do dia-doença.

Avaliação pré-inicialização

  • Seleção do paciente: Evite o uso de inibidores do SGLT2 em pacientes com diabetes tipo 1 (desmarcado) e naqueles com história de CAD recorrente ou deficiência grave de insulina.Na diabetes tipo 2, avalie a reserva endógena de insulina do paciente; pacientes com baixo controle glicêmico em doses múltiplas de insulina e variabilidade muito alta de glicose podem não ser candidatos ideais.
  • Educar os pacientes sobre sintomas:] Antes de iniciar a medicação, aconselhar os pacientes sobre os sinais de acúmulo de cetona (náuseas, vômitos, dor abdominal, falta de ar) e instruí-los para verificar os níveis de cetona no sangue, se os sintomas ocorrerem. Fornecer uma prescrição para um monitor de cetona em casa.
  • Discuta considerações dietéticas: Aconselhar contra dietas estritas de baixo carboidrato ou cetogênico enquanto estiver sob uso de inibidores do SGLT2, e alertar sobre o consumo excessivo de álcool.
  • Plano para cirurgia: Programe procedimentos eletivos com um plano para manter o inibidor SGLT2 pelo menos 24 horas (algumas diretrizes recomendam 48 horas) antes da cirurgia e retome apenas após o paciente estar comendo e bebendo normalmente no pós-operatório.

Acompanhamento em curso

  • Vigilância rutina:] Em cada visita de acompanhamento, pergunte sobre quaisquer doenças recentes, hospitalizações ou sintomas sugestivos de cetoacidose. Verifique urina ou cetonas sanguíneas se o paciente relata algum sintoma suspeito.
  • Monitorização de eletrolitos:] Como os inibidores do SGLT2 aumentam a perda de eletrólitos urinários, especialmente de sódio e potássio, as verificações periódicas dos eletrólitos séricos são prudentes, particularmente em pacientes idosos ou em pacientes que tomam diuréticos.
  • Reveja outros medicamentos: O uso concomitante de secretagogos de insulina (por exemplo, sulfonilureias) ou a própria insulina requer ajustes de dose cuidadosos ao iniciar um inibidor do SGLT2 para evitar hipoglicemia.A redução excessivamente agressiva das doses de insulina pode paradoxalmente aumentar o risco de cetose, por isso titule a insulina lentamente.

Regras do Dia do Enfermeiro

Quando um doente com um inibidor do SGLT2 desenvolve uma condição médica aguda que prejudica a ingestão oral (por exemplo, vómitos, diarreia, febre alta ou infecção), é necessária uma acção imediata:

  • Descontinuação temporária: Segure o inibidor SGLT2 até o doente ter recuperado completamente o líquido normal e a ingestão de alimentos.
  • Hidratação e ingestão calórica: Incentive líquidos claros e pequenas refeições frequentes contendo hidratos de carbono para suprimir a cetogénese.
  • Monitor cetonas:] Verifique urina ou cetonas sanguíneas a cada 4-6 horas durante a doença. Se as cetonas subirem acima de 1,0 mmol/L, aumente a ingestão de carboidratos e hidracresça agressivamente.
  • Ajustar insulina ou outros medicamentos: Nunca parar completamente insulina na diabetes tipo 1; na diabetes tipo 2, manter insulina basal se o doente a utilizar, uma vez que a insulina ajuda a suprimir a produção de cetonas.
  • Procure atendimento médico com urgência: Se o paciente não pode tolerar fluidos, tem vômito persistente, ou desenvolve estado mental alterado, eles devem ir para o serviço de emergência.

Tratamento da cetoacidose associada ao SGLT2 suspeita

Quando um paciente apresenta suspeita de euDCA, o manejo segue protocolos padrão de CAD com algumas modificações, sendo as etapas primárias:

  1. Descontinuar imediatamente o inibidor do SGLT2.
  2. Administre fluidos intravenosos (salino tipicamente normal) para corrigir a desidratação e reduzir a reabsorção de cetona.
  3. Prove insulina intravenosa (de preferência por perfusão contínua) para desligar a cetogénese, mesmo que a glicemia não seja extremamente elevada. Como os níveis de glucose podem ser apenas moderadamente elevados, é essencial evitar a indução de hipoglicemia; considere a administração concomitante de dextrose (por exemplo, D5W ou D10W) uma vez que a glucose cai abaixo de 200 mg/dL.
  4. Desequilíbrios electrolíticos correctos — especialmente potássio, que pode diminuir rapidamente quando se administra insulina.
  5. Níveis de cetona de monitor a cada 2-4 horas até a resolução (beta-hidroxibutirato normalizado e ânion gap fechado).
  6. Não reinicie o inibidor do SGLT2 até que a causa precipitante subjacente tenha resolvido e o doente seja confirmado que não tem factores de risco persistentes.

Controvérsia Clínica e Lacunas de Evidência

Apesar de extensas pesquisas, vários aspectos da cetoacidose associada ao inibidor do SGLT2 permanecem debatidos.Uma questão não resolvida é se o risco é uniforme em todos os agentes da classe.Algumas análises pós-hoc sugerem que o risco pode ser ligeiramente maior com canagliflozina em comparação com empagliflozina, mas a diferença absoluta é pequena e a confusão é difícil de excluir.

Outra área controversa é a ideia de que a monitorização rotineira da cetona em todos os pacientes assintomáticos com inibidores do SGLT2 poderia prevenir a CAD, e as evidências mostram que a maioria dos episódios é desencadeada por doenças intercorrentes ou alterações de medicação, e o rastreamento rotineiro de cetonas em pacientes ambulatoriais estáveis raramente prediz eventos, levando a ansiedade e custos desnecessários.

Finalmente, a duração ótima do inibidor SGLT2 manter antes da cirurgia não é uniformemente acordado. A Food and Drug Administration (FDA) EUA emitiu um aviso recomendando que os inibidores SGLT2 ser parado pelo menos 3 dias antes da cirurgia eletiva. Outras sociedades, como o American College of Surgeons e a American Diabetes Association, têm oferecido linhas de tempo ligeiramente diferentes (24-48 horas). Dado o efeito farmacodinâmico longo de alguns inibidores SGLT2 (por exemplo, canagliflozina uma vez por dia), um seguro de 3 dias cauteloso é razoável, mas mais evidências é necessário para refinar esta recomendação. Para mais detalhes, os clínicos podem consultar o Anúncio de segurança FDA sobre inibidores SGLT2 e cetoacidose.

Recomendações de Orientação

As principais organizações de diabetes têm integrado a mitigação de risco em seus relatórios de consenso. Os padrões de cuidados da American Diabetes Association (ADA) (disponível online) recomendam evitar inibidores do SGLT2 em pacientes com história de CAD, descontinuando-os 24-48 horas antes da cirurgia programada, e instruindo os pacientes a interromper temporariamente durante a doença aguda.A Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) também inclui essas precauções em suas diretrizes sobre prevenção de doenças cardiovasculares.

Entretanto, o relatório de consenso ADA/EASD sobre o manejo farmacológico enfatiza a educação do paciente como a pedra angular da prevenção. Os pacientes devem ser ensinados a reconhecer sintomas precoces de cetose e quando segurar o medicamento. Planos escritos de dias doentes devem ser fornecidos a cada paciente que inicie um inibidor do SGLT2.

Conclusão

Os inibidores do SGLT2 permanecem uma ferramenta valiosa no manejo do diabetes tipo 2, oferecendo reduções significativas nos eventos cardiovasculares, hospitalizações por insuficiência cardíaca e progressão da doença renal.O risco de cetoacidose, embora baixa, é real e requer atenção tanto dos prescritores quanto dos pacientes.Ao compreender a fisiopatologia da EuDCA, identificar indivíduos de alto risco, implementar protocolos estruturados de dias de doença e garantir uma comunicação clara com o paciente, os profissionais de saúde podem maximizar os benefícios dessa classe de medicamentos, minimizando a probabilidade de eventos adversos graves.

A pesquisa em andamento continua a refinar nosso entendimento de quais pacientes são mais suscetíveis e como prevenir e tratar melhor esta complicação. Por enquanto, uma abordagem equilibrada – prescrevendo inibidores do SGLT2 a candidatos apropriados, mantendo vigilância e agindo rapidamente quando surgem bandeiras vermelhas – permite o uso seguro e eficaz desses medicamentos poderosos.

Para leitura adicional, a revisão abrangente de Burke et al. (2020) em Relatórios atuais de diabetes fornece um excelente resumo das evidências sobre cetoacidose associada ao inibidor SGLT2.