A doença ocular diabética, particularmente a retinopatia diabética (DR), continua sendo uma das causas de perda visual mais evitáveis e persistentes entre adultos em idade de trabalho em todo o mundo. À medida que a prevalência de diabetes continua aumentando, os sistemas de saúde enfrentam uma pressão crescente para fornecer tratamentos não só clinicamente eficazes, mas também economicamente sustentáveis.A monoterapia com agentes anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) tornou-se o padrão de cuidados para edema macular diabético (DME) e retinopatia diabética proliferativa (PDR).No entanto, muitos pacientes requerem injeções frequentes, e um subconjunto significativo demonstra uma resposta incompleta.Isso tem motivado o interesse em terapia dupla, combinando duas modalidades de tratamento, para melhorar os resultados e potencialmente reduzir a carga terapêutica global.Avaliar a relação custo-benefício desta abordagem exige uma análise cuidadosa de evidências clínicas, modelagem econômica e fatores centrados no paciente.Este artigo fornece um exame aprofundado da proposição de valor a longo prazo da terapia dupla no manejo da doença ocular diabética.

Compreender a doença ocular diabética: fisiopatologia e sobrecarga de doenças

A retinopatia diabética é uma complicação microvascular do diabetes mellitus que danifica capilares da retina, levando a isquemia, hemorragia e edema macular. A condição evolui de DR leve não proliferativa (NPDR) para DNPR grave e, em última análise, RDP, caracterizada por neovascularização. Edema macular diabético, causa comum de perda de visão, pode ocorrer em qualquer estágio. A carga da doença é substancial: de acordo com a Federação Internacional de Diabetes, aproximadamente uma em cada três pessoas com diabetes tem alguma forma de RD, e é responsável por aproximadamente 2,6% da cegueira global.

Além da perda de visão, a RD impõe custos econômicos significativos – despesas médicas diretas para tratamento, custos indiretos da perda de produtividade e custos intangíveis relacionados à qualidade de vida. A natureza crônica da doença significa que os pacientes muitas vezes necessitam de monitoramento ao longo da vida e de intervenções repetidas. Portanto, qualquer estratégia terapêutica que possa estabilizar a retinopatia com menos visitas e menores taxas de complicações tem o potencial de oferecer valor significativo.

Modalidades de tratamento padrão: Monoterapia Paisagem

O atual arsenal para a gestão de DR e DME inclui várias monoterapias bem estabelecidas:

  • Injeções anti-VEGF:] Agentes como ranibizumab (Lucentis), aflibercept (Eylea), bevacizumab (Avastin) e o novo faricimab (Vabismo) inibem o VEGF, reduzindo a permeabilidade vascular e a neovascularização.São a primeira linha para EMD que envolve centro e frequentemente utilizado para RDP.
  • Fotocoagulação focal/a laser de grelha: Embora menos comum na era anti-VEGF, o laser permanece útil para isquemia periférica em PDR e para EMD não-centrar-involvendo.
  • Implantes corticosteroides:] Dexametasona (Ozurdex) e fluocinolona acetonida (Iluvien) proporcionam liberação sustentada, visando vias inflamatórias e edema independente de VEGF. São particularmente benéficos para EMD crônica ou pacientes resistentes ao anti-VEGF.
  • Fotocoagulação da panetina (PRP): O tratamento tradicional para RPP, agora muitas vezes diferido ou combinado com anti-VEGF para reduzir a neovascularização e prevenir hemorragia vítrea.

Apesar de sua eficácia, a monoterapia apresenta limitações, muitos pacientes necessitam de injeções mensais ou bimestrais de anti-VEGF por anos. Aproximadamente 30-40% dos olhos da DME apresentam resolução incompleta com anti-VEGF isoladamente. Os corticosteroides carregam riscos de progressão da catarata e elevação da pressão intraocular. Laser pode causar escotomas permanentes e não pode prevenir recorrência.

O que é a terapia dupla? Razão e combinações chave

A dupla terapia na doença ocular diabética refere-se ao uso concomitante ou sequencial de dois mecanismos terapêuticos distintos para alcançar efeitos sinérgicos ou aditivos.

  • Eficácia melhorada: A orientação de múltiplas vias patogénicas (por exemplo, VEGF e inflamação) pode superar a resistência e melhorar os resultados anatômicos e funcionais.
  • Durabilidade prolongada: A combinação de um agente de acção prolongada com um agente de acção rápida pode reduzir a frequência da injecção, facilitando a carga do tratamento.
  • Efeitos secundários reduzidos: A redução da dose ou frequência de cada agente pode potencialmente minimizar as toxicidades mantendo o efeito.

As abordagens terapêuticas duplas mais estudadas incluem:

Anti-VEGF Plus Corticosteróide

Combinando uma injeção anti-VEGF com um implante de corticosteroide intravítreo ou metas de injeção tanto o estudo de neovascularização por VEGF quanto o edema mediado por inflamação. Vários ensaios avaliaram esta combinação para a EMD. Por exemplo, o ]Protocolo U estudo (DRCR.net) mostrou que adicionar dexametasona intravítrea ao ranibizumab melhorou os resultados anatômicos na DME persistente, mas não conseguiu consistentemente ganhos de acuidade visual superior sobre a monoterapia anti-VEGF em um ano. No entanto, análises de subgrupos sugeriram benefícios para os olhos com pseudophakia ou líquido intrarretinal significativo. Evidências mais recentes do PHOTON [ ensaio para aflibercept 8 mg (que é uma abordagem de dose elevada de agente única) tem complicado o quadro, mas a terapia dupla permanece uma opção para casos refratários.

Anti- VEGF Plus Laser

A combinação de injeções anti-VEGF com laser focal/rede ou PRP é outra abordagem dupla comum. Para o DME, estudos como o DRCR.net Protocolo I descobriram que o ranibizumab mais o laser rápido não produziu melhores resultados visuais do que o ranibizumab isoladamente, mas a combinação reduziu o número de injeções necessárias. Para o PDR, o ensaio Protocol S[] mostrou que o ranibizumab isoladamente não foi inferior ao PRP para acuidade visual, mas a terapia combinada (PRP mais anti-VEGF) é às vezes usada para neovascularização agressiva ou para evitar cicatrizes laser extensas.

Sequencial dupla terapia (transição de um agente para outro)

Na prática clínica, muitos pacientes iniciam o uso de anti-VEGF em monoterapia e então recebem um implante de corticoide após resposta insuficiente.Esta terapia dupla sequencial, muitas vezes denominada "terapia de resgate" é uma abordagem pragmática que evita custos iniciais de combinação.Seu perfil custo-benefício difere da terapia concomitante planejada.

Combinações emergentes: Anti- VEGF Plus Anti- Angiopoietina

A aprovação do faricimabe, um anticorpo biespecífico que visa tanto o VEGF-A quanto o Ang-2, representa uma nova forma de terapia farmacológica dupla em uma única molécula, desfocando a linha entre a monoterapia e a terapia dupla, pois combina dois mecanismos em uma injeção. Ensaios iniciais sugerem durabilidade superior, com muitos pacientes capazes de estender a dosagem para cada 16 semanas, o que pode alterar consideravelmente a análise custo-benefício, pois reduz a frequência de injeção sem os riscos de agentes separados.

Avaliação da relação custo-benefício: Uma Framework multidimensional

A avaliação da relação custo-benefício da dupla terapêutica exige que se ultrapassem as comparações simples dos custos dos medicamentos.

  • Custos médicos diretos: Aquisição de medicamentos, suprimentos (seringas, tempo de sala de cirurgia se implante), honorários médicos, visitas por imagem e tratamento de complicações (por exemplo, cirurgia de catarata, medicamentos para glaucoma).
  • Custos indiretos: Tempo de viagem do paciente, produtividade do trabalho perdida, sobrecarga do cuidador.
  • Eficácia clínica:] Aumentos da acuidade visual, redução da espessura da retina, tempo até progressão da doença, necessidade de terapia de resgate, taxa de hemorragia vítrea ou descolamento da retina tracionada.
  • Perfil de segurança: Taxas de endoftalmite, inflamação, catarata, glaucoma e acontecimentos adversos sistémicos (por exemplo, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio com anti-VEGF).
  • Qualidade de vida: Resultados relatados pelo paciente, questionários de função visual, satisfação do tratamento.
  • O horizonte temporal:O curto prazo (1-2 anos) vs. perspectivas de longo prazo (5 anos ou vida útil) são críticos, uma vez que os custos iniciais podem ser compensados por economias posteriores.

Considerações Económicas: Custos antecipados versus custos a longo prazo

Uma barreira frequentemente citada para a dupla terapia é o custo inicial mais elevado. Por exemplo, combinar uma injeção anti-VEGF (por exemplo, aflibercept ~$1.850 por dose) com um implante de dexametasona (Ozurdex ~$1.200–$1.500) ou um implante de fluocinolona (Iluvien ~$5.000–$8.000) pode dobrar ou triplicar o custo da medicação no primeiro ano em comparação com a monoterapia anti-VEGF. No entanto, os proponentes argumentam que se a terapia dupla reduza suficientemente a frequência da injeção – de mensal a cada 3-4 meses – o custo acumulado de cinco anos poderia ser menor, especialmente quando fatorando em menos consultas clínicas, imagens e custos indiretos reduzidos.

Várias análises de custo-efetividade têm abordado este tema.Uma revisão sistemática de 2024 em Oftalmologia JAMA examinou estudos baseados em modelos para tratamentos com DME, que constatou que a monoterapia com anti-VEGF foi geralmente custo-efetiva em limiares típicos de disposição a pagamento, mas a terapia combinada com implantes de corticoide foi custo-efetiva apenas em populações específicas: pacientes pseudofáquicos com DME crônica que tiveram resposta subótima ao anti-VEGF. Nesses subgrupos, a redução da carga de injeção e melhora dos resultados anatômicos compensam o maior custo do implante ao longo de três a cinco anos.Para pacientes pháquicos, a alta taxa de cirurgia de catarata associada aos corticosteroides corroía a vantagem de custo.

Outro fator econômico é a utilização de recursos de saúde. A terapia dupla pode reduzir o número de visitas de injeção intravítreas, que requerem preparação estéril, monitoramento e possíveis complicações. Em práticas de retina movimentadas, reduzir a frequência de visitas pode liberar a capacidade para outros pacientes, melhorando a eficiência global do sistema. No entanto, o custo do procedimento de combinação em si (por exemplo, realizar tanto injeção quanto implante em uma única visita) pode ser semelhante a uma única visita de injeção, mas o custo do medicamento é aditivo.

Resultados clínicos: Evidências de Estudos Pivotais

Para avaliar o lado de benefício da relação, revisamos dados clínicos fundamentais para três grandes cenários de terapia dupla:

Implante anti-VEGF + dexametasona para EME persistente

O protocolo DRCR.net U (publicado em 2016) randomizou pacientes com EMD persistente, apesar de pelo menos três injeções anti-VEGF prévias para continuar o ranibizumab mensalmente mais o implante de dexametasona ou sham. Às 24 semanas, o grupo de combinação apresentou maior melhora na espessura do subcampo central, mas não diferença significativa na acuidade visual (ganho médio ~5 letras vs. ~3 letras no grupo sham). No entanto, em 52 semanas, a diferença de acuidade visual ainda era modesta e não estatisticamente significativa. O grupo de combinação apresentou maior progressão da catarata e elevação da PIO. Uma análise post hoc sugeriu que os olhos pseudofácicos tinham benefícios visuais mais robustos. Portanto, o benefício clínico-para-risco é favorável na EMD pseudofásica, recalcitrante, mas marginal nos olhos páquicos.

Anti-VEGF + laser focal para EDM

O protocolo DRCR.net I mostrou que o ranibizumab mais o laser rápido reduziu o número médio de injeções ao longo de três anos em comparação com o ranibizumab isolado (11 vs. 16), com resultados visuais semelhantes. No entanto, o grupo laser teve mais cicatrizes maculares e perda de pequenos descolamentos epiteliais de pigmento. O trade-off: menos injeções mas dano retiniano permanente potencial. Muitos clínicos agora reservam laser para edema persistente após monoterapia anti-VEGF, tornando-se uma terapia dupla retardada em vez de combinação imediata.

Anti- VEGF + PRP para PDR

O protocolo S demonstrou que o ranibizumab isoladamente forneceu resultados visuais comparáveis ao PRP isoladamente aos dois anos, com menores taxas de hemorragia vítrea e necessidade de vitrectomia. No entanto, a terapia combinada (PRP + ranibizumab) não é padrão porque o PRP não reduz significativamente a frequência de injeção. Ao invés disso, a terapia dupla no PDR muitas vezes envolve injeções anti-VEGF para controlar a neovascularização enquanto utiliza PRP para estabilização de longo prazo - uma abordagem sequencial. Um estudo recente (CLARITY) mostrou que começar com aflibercept e adicionar PRP, conforme necessário, reduziu o risco de hemorragia vítrea em comparação com o PRP sozinho. A relação custo-efetividade desta abordagem dupla depende do número de injeções necessárias.

Faricimab: Mecanismo duplo em uma droga

Os ensaios YOSEMITE e RHINE[] para o DME encontraram faricimab (anti-VEGF-A/anti-Ang-2) não inferior ao aflibercept com um perfil de durabilidade superior: 54% dos doentes em faricimab poderiam manter a cada 16 semanas a dosagem, em comparação com 32% para o aflibercept em intervalos de 8 semanas. Isto resultou em menos injecções ao longo de dois anos (média 9,5 para o faricimab vs. 12,1 para o aflibercept). Embora o faricimab tenha um custo de dose mais elevado (~$2200 vs. aflibercept $1,850), a frequência de injecção reduzida pode reduzir os custos totais ao longo do tempo. Para os doentes que não conseguem obter doses prolongadas com monoterapia anti-VEGF, o faricimab essencialmente proporciona um benefício duplo embutimento sem o inconveniente de agentes separados.

Estratificação do Paciente: Quem mais beneficia?

A relação custo-benefício não é uniforme em todos os pacientes com doença ocular diabética. Identificar subgrupos onde a terapia dupla proporciona clara vantagem é essencial para a medicina personalizada:

  • Pacientes pseudofáicos com EMD crônica e resposta incompleta ao anti-VEGF: Maior probabilidade de benefício com a adição de um implante de corticosteroide. O risco de progressão da catarata é discutível, e ganhos visuais podem ser mais sustentados. Vários modelos de custo-efetividade mostram que esse grupo proporciona o melhor retorno sobre o investimento.
  • Pacientes pháquicos com EMD: A terapia dupla com corticosteroide é menos atraente por causa do risco de catarata, o que muitas vezes leva a custos cirúrgicos adicionais e perda de visão transitória. Para esses pacientes, a mudança para um anticorpo biespecífico como faricimabe ou a adição de laser focal pode ser mais custo-efetiva.
  • Pacientes com RDP e características de alto risco: A combinação de anti-VEGF e PRP pode reduzir o risco de hemorragia vítrea, mas análises econômicas são esparsas. Dado que a hemorragia vítrea pode levar à vitrectomia emergente (custo > 10.000 dólares por caso), mesmo uma redução moderada pode ser uma economia de custos.
  • Pacientes com boa acuidade visual na apresentação: A terapia dupla agressiva precoce pode tratar os olhos de forma mais adequada com monoterapia. O custo incremental da terapia dupla nesses pacientes é improvável que seja justificado.

Perfil de segurança e implicações da qualidade de vida

A análise custo-benefício deve incluir eventos adversos. A terapia dupla com corticosteroides aumenta o risco de catarata (especialmente em olhos pháquicos) e PIO elevada que requerem intervenção médica ou cirúrgica. Estes eventos incorrem em custos adicionais – cirurgia de catarata ($ 3.000-$5.000 por olho) e medicamentos ou cirurgia de glaucoma – que podem compensar as economias de menos injeções. Por outro lado, a monoterapia anti-VEGF carrega um baixo mas cumulativo risco de endoftalmite com cada injeção; reduzir as injeções em até um por ano pode diminuir proporcionalmente esse risco.

Do ponto de vista do paciente, o peso das visitas frequentes à clínica é substancial. Os estudos do questionário NEI VFQ-25 mostram que a sobrecarga do tratamento impacta negativamente no bem-estar emocional e nas atividades diárias. Se a terapia dupla pode reduzir a frequência de visitas sem comprometer a visão, a qualidade de vida melhora. Alguns pacientes preferem um custo um pouco maior de medicamentos se isso significar menos visitas ao consultório, especialmente aqueles que vivem longe de especialistas da retina ou têm problemas de mobilidade.

Sistema de Saúde e Perspectivas do Pagador

Em modelos de cuidados baseados em valores (por exemplo, pagamentos em pacotes, organizações de cuidados responsáveis), o custo total do cuidado para um paciente diabético ao longo de um ano inclui serviços oftálmicos, tratamento de diabetes e complicações. Um especialista em retina pode sentir pressão para escolher terapias que minimizem as despesas gerais, mesmo que o custo do medicamento seja maior. A terapia dupla que reduz injeções de 8 para 4 por ano pode reduzir os custos totais relacionados com o procedimento (cada visita de injeção custando cerca de $ 500-$ 700 no reembolso da Medicare), assim o custo líquido para o pagador pode ser neutro ou favorável, apesar dos custos de medicamentos mais elevados.

Medicare e seguradoras comerciais muitas vezes requerem terapia de passo: primeiro tente anti-VEGF em monoterapia, em seguida, considere um implante de corticosteroide apenas se resposta inadequada. Esta política reconhece implicitamente a vantagem custo-benefício de reservar terapia dupla para não respondedores. No entanto, alguns argumentam que a terapia dupla precoce poderia evitar a progressão e reduzir a incapacidade de longo prazo - uma hipótese que precisa de ensaios prospectivos com longo seguimento.

Conclusão: Para uma terapia dupla personalizada com custo-efetivo

A relação custo-benefício da dupla terapia no manejo da doença ocular diabética em longo prazo é matizada e altamente dependente do contexto.Para pacientes pseudofáquicos com EMD persistente apesar do anti-VEGF, adicionar um implante dexametasona ou fluocinolona parece ser custo-efetivo, melhorando os resultados anatômicos e reduzindo a frequência de injeção ao longo de vários anos.Para pacientes pháquicos, o risco catarata limita o valor; mecanismos alternativos duplos, como o faricimabe ou laser diferido, podem oferecer um melhor equilíbrio.Em PDR, a combinação de anti-VEGF com PRP é geralmente reservada para casos agressivos, mas pode ser custo-efetivo se previnibilizar cirurgias onerosas.De modo geral, as evidências atuais não suportam a rotina da terapia dupla de primeira linha para todos os pacientes com retinopatia diabética.Em vez disso, uma abordagem estratificada baseada no status de lente, resposta à terapia prévia, e gravidade da doença é mais provável que produza uma relação custo-benefício favorável.

Pesquisas futuras devem focar em comparações cabeça-a-cabeça de terapia dupla versus alta dose de monoterapia (por exemplo, aflibercept 8 mg) e modelos de custo-efetividade de longo prazo incorporando dados de adesão do mundo real e qualidade de vida. À medida que a população diabética cresce, os oftalmologistas devem trabalhar com economistas de saúde e pagadores para definir biomarcadores que predizem resposta à terapia dupla. Em última análise, o objetivo não é apenas avaliar custo vs. benefício, mas alinhar a intensidade do tratamento com as necessidades individuais do paciente – otimizando tanto os resultados da visão quanto a alocação de recursos em um sistema sustentável.