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Entender o papel da Canagliflozina no manejo da pressão arterial

A canagliflozina, medicação oral pertencente à classe inibidora do cotransportador de sódio e glicose-2 (SGLT2), foi inicialmente aprovada para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2. Com o tempo, as evidências se expandiram muito além da redução da glicose, revelando benefícios cardiovasculares e renais substanciais. Um dos efeitos mais relevantes clinicamente é uma redução consistente da pressão arterial (PA). Para pacientes com diabetes – que frequentemente também têm hipertensão – essa dupla ação sobre glicose e PA oferece uma ferramenta poderosa para reduzir os riscos de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e doença renal a longo prazo. Este artigo revisa como a canagliflozina reduz a pressão arterial arterial, as evidências clínicas de apoio e o que pacientes e clínicos devem considerar quando usam para o controle da pressão arterial.

O que é Canagliflozina? Mecanismo e efeitos primários

A canagliflozina funciona inibindo seletivamente as proteínas SGLT2 localizadas no túbulo proximal do nefrônio renal. Esses transportadores são responsáveis pela reabsorção de cerca de 90% da glicose filtrada pelos rins. Ao bloquear o SGLT2, a canagliflozina faz com que a glicose permaneça na urina e seja excretada, reduzindo os níveis de glicose no sangue. Este mecanismo também produz uma diurese osmótica porque a glicose excretada atrai água junto com ela. Além disso, a canagliflozina promove natriurese - excreção de sódio - que afeta diretamente o volume de líquido extracelular. A combinação de perda de líquido e sódio reduz o volume plasmático, diminui a pré-carga e diminui a pressão arterial. Além disso, o medicamento induz uma perda de peso leve (normalmente 2-3 kg) e reduções modestas nos níveis de ácido úrico, ambos os quais contribuem secundariamente para a melhora da PA. Importantemente, esses efeitos ocorrem independentemente do controle glicêmico, o que significa que a canagliflozina reduz a PA mesmo em pacientes sem diabetes, como demonstrado em ensaios de insuficiência cardíaca e doença renal crônica.

Por que a pressão arterial importa no diabetes tipo 2

A hipertensão arterial é extremamente comum entre indivíduos com diabetes tipo 2, afetando até dois terços desta população. A coexistência de diabetes e hipertensão arterial aumenta significativamente o risco de eventos cardiovasculares, doença renal progressiva e mortalidade.A fisiopatologia envolve resistência à insulina, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), aumento da retenção de sódio e rigidez arterial.O manejo efetivo da pressão arterial é, portanto, um objetivo central no cuidado com diabetes.A American Diabetes Association (ADA) recomenda uma PA alvo de <130/80 mmHg para a maioria dos adultos com diabetes.Os anti-hipertensivos tradicionais, como inibidores da ECA, ARAs, diuréticos tiazídicos e bloqueadores de canais de cálcio, são de primeira linha, mas muitos pacientes necessitam de múltiplos agentes.A canagliflozina oferece um mecanismo adjuvante único que não só diminui a glicose, mas também produz uma redução significativa da PA, permitindo, muitas vezes, reduções de dose ou interrupção de outros fármacos da PA.

Epidemiologia e Impacto Clínico

Dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) indicam que apenas cerca de metade dos adultos com diabetes atingem metas de PA. Cada redução de 10 mmHg na PA sistólica está associada a uma redução de 20-30% nos principais eventos cardiovasculares. O efeito de redução da pressão arterial da canagliflozina, embora modesta em média (3-5 mmHg sistólica), é aditivo ao da terapia anti-hipertensiva padrão e é sustentada em longo prazo. Além disso, por ser amplamente impulsionado pela contração volêmica, pode ser especialmente benéfico em pacientes com hipertensão sensível ao sal ou hipertensão resistente.

Como a canagliflozina reduz a pressão arterial: Múltiplos mecanismos

A redução da PA observada com canagliflozina não é atribuível a um único mecanismo, mas sim a uma combinação de efeitos hemodinâmicos, metabólicos e vasculares.

1. Diurese e Natriurese

O efeito mais direto é o aumento do débito urinário (aproximadamente 200-300 mL por dia) e excreção de sódio, o que leva a uma contração do volume plasmático de 5-10%, o que reduz a pré-carga cardíaca e a pressão arterial sistêmica. O efeito diurético é mais pronunciado durante as primeiras semanas de terapia, mas persiste em menor grau a longo prazo.

2. A rigidez arterial melhorada

A canagliflozina tem demonstrado reduzir a rigidez arterial, medida pela velocidade da onda de pulso, independentemente da PA, o que pode resultar de reduções no estresse oxidativo, inflamação e produtos avançados de glicação. A melhora da complacência vascular contribui tanto para a redução da pressão sistólica quanto para a redução da pressão de pulso.

3. Perda de peso e redução de adiposidade

A perda calórica por glucosúria produz tipicamente uma redução de peso de 2-3 kg durante 6-12 meses, principalmente a partir da massa gorda. A perda de tecido adiposo visceral reduz a atividade do sistema nervoso simpático e melhora a sensibilidade à insulina, ambos favorecem a redução da PA.

4. Inibição do RAAS e fluxo de Simpatia

Evidências emergentes sugerem que os inibidores do SGLT2 podem desregular o SRAA reduzindo o fornecimento de sódio à mácula densa, diminuindo a liberação de renina. Além disso, alguns estudos indicam redução da atividade nervosa simpática, o que diminui a resistência vascular periférica.

5. Redução dos níveis de ácido úrico

A canagliflozina aumenta a excreção de ácido úrico, diminuindo o urato sérico em 10-20%. O ácido úrico elevado é um fator de risco independente para hipertensão, e sua redução pode contribuir para a melhora da PA, particularmente em pacientes com hiperuricemia.

Evidências de Ensaios Clínicos Suportando o Efeito da PA

Vários grandes ensaios clínicos randomizados quantificaram os efeitos de redução da PA da canagliflozina em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida ou múltiplos fatores de risco.

O Programa CANVAS

O estudo de avaliação cardiovascular de Canagliflozina (CANVAS) e o estudo CANVAS-R incluíram mais de 14 000 doentes com diabetes tipo 2 de alto risco cardiovascular. No início, a PA média foi de aproximadamente 136/78 mmHg. Após um seguimento médio de 188 semanas, os doentes aleatorizados para canagliflozina (100 ou 300 mg) demonstraram uma redução ajustada por placebo na PA sistólica de 3,9 mmHg (IC 95% –4,7 a –3,2) e PA diastólica de 1,4 mmHg (IC 95% –1,8 a –0,9). O efeito foi consistente entre os subgrupos, incluindo os que estavam em anti-hipertensivos múltiplos. É importante salientar que a redução da PA foi mantida durante todo o período de estudo, sem evidência de tolerância.

O Julgamento da CREDÊNCIA

O estudo Canagliflozina e os Eventos Renais em Diabetes com Nefropatia Estabelecida Avaliação Clínica (CREDENCE) avaliaram a canagliflozina em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica (eTFG 30 a <90 mL/min/1,73 m2 e albuminúria). A PA basal média foi de 140/78 mmHg. Ao longo de um seguimento mediano de 2,6 anos, a canagliflozina reduziu a PA sistólica em 3,5 mmHg em comparação com placebo, com efeito semelhante na PA diastólica. A redução da PA foi acompanhada por uma redução significativa de 30% no resultado composto primário da DRTS, duplicação da creatinina sérica ou morte renal ou cardiovascular.

Estudos adicionais e meta- análises

Uma meta-análise de 2020, reunindo 20 ensaios randomizados com mais de 18 mil participantes, constatou que a canagliflozina reduziu a PA sistólica ambulatorial de 24 horas em 3,0 mmHg e a PA sistólica de consultório em 3,6 mmHg em comparação com placebo.O efeito sobre a PA ambulatorial de 24 horas foi maior durante as horas noturnas (4,5 mmHg), um padrão associado a melhores desfechos cardiovasculares.Outra meta-análise especificamente em pacientes com hipertensão arterial mostrou uma redução sistólica média de 4,5 mmHg para canagliflozina 300 mg.Esses dados confirmam um efeito de redução da PA robusto e clinicamente significativo.

Benefícios Cardiovasculares e Renais Além da Redução da PA

Embora o efeito da PA seja importante, é apenas um componente da proteção cardiovascular da canagliflozina. Na CANVAS, a canagliflozina reduziu em 14% o composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. Na CREDENCE, reduziu em 32% o risco de doença renal terminal. A medicação também reduz as internações por insuficiência cardíaca em cerca de 30–35%, efeito que ocorre precocemente e independentemente da PA basal. Esses resultados sugerem que a canagliflozina confere benefícios além do que seria esperado pela redução da PA isoladamente, provavelmente por efeitos diretos na energia cardíaca, função mitocondrial e inflamação.

Riscos potenciais e efeitos colaterais a monitorar

Tal como com qualquer medicação, o efeito de redução da pressão arterial da canagliflozina deve ser ponderado contra potenciais efeitos adversos. O efeito diurético pode causar depleção de volume, levando a hipotensão sintomática (especialmente nos idosos), hipotensão ortostática, tonturas e síncope. O risco é maior em doentes com pressão arterial baixa basal, com diuréticos em alça, ou com função renal comprometida.

Desidratação e equilíbrio eletrolítico

A canagliflozina aumenta o risco de desidratação e hipernatremia. Os níveis séricos de sódio devem ser monitorizados, particularmente quando se inicia a terapêutica ou aumenta a dose. A hipomagnesemia também foi observada em alguns doentes.

Infecções do tracto genital e urinário

Como a canagliflozina aumenta a glucose na urina, aumenta o risco de infecções micóticas genitais (por exemplo, balanite, vulvovaginite) e, menos frequentemente, infecções do tracto urinário. Os doentes devem ser aconselhados sobre higiene e notificação rápida de sintomas.

Cetoacidose diabética euglicêmica (DCA)

Embora raros, inibidores do SGLT2 incluindo canagliflozina têm sido associados com DAC euglicêmico (glicemia <200 mg/dL, mas cetonas elevadas). Os pacientes devem ser avisados para interromper a medicação se ficarem gravemente doentes, se submeterem a cirurgia, ou experimentar sintomas de acidose (náuseas, vômitos, dor abdominal, dispneia).

Risco de Amputação

O ensaio CANVAS demonstrou um risco aumentado de amputação de membros inferiores (principalmente dedos do pé ou antepé) com canagliflozina (taxa de risco 1,97). O mecanismo permanece incerto, mas recomenda-se precaução em doentes com amputação prévia, doença vascular periférica, neuropatia ou úlceras activas dos pés.

Monitorização da Função Renal

A canagliflozina causa uma queda aguda inicial na TFGe (tipicamente 3-5 mL/min/1,73 m2) devido aos efeitos hemodinâmicos, geralmente reversível e não associada a danos de longo prazo, porém, a TFGe deve ser verificada antes e após o início. O fármaco não é recomendado para pacientes com TFGe <30 mL/min/1,73 m2 quando utilizado para controle glicêmico, embora possa ser continuado naqueles com TFGe ≥30 para indicações cardiovasculares ou renais.

Quem deve considerar a canagliflozina para o controle da pressão arterial?

Dada a evidência, a canagliflozina é uma opção atraente para pacientes com diabetes tipo 2 e hipertensão inadequadamente controlada, particularmente aqueles com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou doença renal crônica. Também é aprovado em muitos países para insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (FEFr) independentemente do estado de diabetes e para doença renal crônica. Nessas populações, o efeito de redução da PA é uma adição bem-vinda, mas a indicação primária é impulsionada pela proteção de órgãos.

Para pacientes com diabetes tipo 2 e hipertensão, a canagliflozina pode ser adicionada à terapia anti-hipertensiva existente, pois pode reduzir a necessidade de outros medicamentos para a PA, recomenda-se a monitorização cuidadosa da PA nas primeiras 2-4 semanas. Geralmente, a medicação não é adequada para pacientes com história de infecções genitais recorrentes, úlceras de pé ativa ou com alto risco de amputação, devendo ser utilizada com cautela em pacientes idosos propensos à depleção volêmica.

Comparando Canagliflozina com Outros Inibidores SGLT2

A classe inclui empagliflozina, dapagliflozina e ertugliflozina. Todos os quatro agentes produzem reduções da PA semelhantes (2-5 mmHg sistólica), e todos demonstraram benefícios cardiovasculares e renais. No entanto, existem diferenças sutis. A empagliflozina mostrou uma redução significativa da morte cardiovascular no ensaio EMPA-REG OUTCOME, enquanto a canagliflozina teve uma redução mais ampla na MACE (compósito de morte cardiovascular, EM, AVC). A dapagliflozina reduziu as hospitalizações por insuficiência cardíaca e a morte CV na ICFREF (DAPA-HF). A magnitude do efeito da PA é comparável, embora a canagliflozina tenha a evidência mais forte para reduzir a progressão da doença renal na diabetes tipo 2 no ensaio CREDENCE. A escolha entre os inibidores da SGLT2 pode depender de fatores individuais do doente, resultados específicos comprovados em ensaios, custo e tolerabilidade.

Integrando a Canagliflozina num Plano de Gestão Integral da Hipertensão

A canagliflozina não deve substituir a terapêutica anti- hipertensiva padrão, mas sim complementá-la. Para os doentes que já estão a tomar doses máximas toleradas de um IECA ou BRA, a adição de canagliflozina pode proporcionar uma redução adicional da PA sem os efeitos secundários metabólicos das tiazidas (hipocalemia, hiperglicemia) ou beta-bloqueadores (bradicardia, fadiga).Em doentes com hipertensão resistente, a canagliflozina pode ser particularmente útil porque aborda a sobrecarga de fluidos, um factor subjacente comum. A combinação com diuréticos de alça deve ser cuidadosamente controlada para evitar a depleção excessiva do volume.

Medidas não farmacológicas continuam sendo a pedra angular do manejo da PA: restrição de sal ( <2,3 g/dia), dieta rica em frutas e legumes, atividade física regular, redução de peso e moderação da ingestão de álcool. O efeito de redução de peso da canagliflozina sinergiza-se com mudanças de estilo de vida. Os pacientes devem ser educados sobre o efeito diurético esperado e aconselhados a permanecer bem hidratados, especialmente em clima quente ou durante a doença.

Considerações Práticas para os Prescritores

Antes de iniciar a canagliflozina, avaliar a função renal, os eletrólitos séricos, a pressão arterial e a história de condições relevantes. A dose inicial típica para o controle glicêmico é de 100 mg uma vez por dia, o que também proporciona um efeito moderado da PA. A dose pode ser aumentada para 300 mg uma vez por dia, se necessário, com uma redução adicional da PA de 1-2 mmHg. Para pacientes com TFGe 30–45 mL/min/1,73 m2, a dose inicial recomendada é de 100 mg (para proteção renal), e a dose de 300 mg não é recomendada. Monitore a PA e a função renal 2–4 semanas após o início e periodicamente depois. Pacientes com cautela quanto ao risco de hipotensão ortostática, especialmente quando se levantarem de uma posição sentada ou deitada.

Conclusão

A canagliflozina proporciona uma redução clinicamente significativa da PA em pacientes com diabetes tipo 2, tipicamente na faixa de 3-5 mmHg sistólica. Este efeito é mediado por diurese, natriurese, perda de peso, melhora da complacência arterial e modulação das vias neurohormonais. Em ensaios de grande resultado, a redução da PA contribuiu para – mas não foi totalmente responsável – reduções substanciais dos eventos cardiovasculares e renais. Quando adequadamente prescrita e monitorada, a canagliflozina é uma adição valiosa ao arsenal para o manejo da hipertensão em pacientes diabéticos, especialmente aqueles com alto risco cardiovascular. Como acontece com todos os medicamentos, os benefícios devem ser pesados contra os riscos, particularmente a depleção de volume, infecções, e o raro, mas grave risco de amputações. Trabalhando em conjunto com medidas de estilo de vida e anti-hipertensivos padrão, a canagliflozina pode ajudar mais pacientes a alcançar controle ideal da pressão arterial e melhores resultados a longo prazo.

Referências externas: