Apesar dos avanços no controle glicêmico e no manejo sistêmico, o dano microvascular da retina causado pela hiperglicemia crônica muitas vezes evolui implacavelmente. Nas últimas duas décadas, a farmacoterapia intravítrea - primeiro fator de crescimento endotelial antivascular (anti-VEGF) e, em seguida, os corticosteroides - transformou a paisagem de tratamento para edema macular diabético (DME) e retinopatia diabética proliferativa (PDR). No entanto, muitos pacientes ainda apresentam uma resposta incompleta à monoterapia, e a carga de injeções frequentes apresenta desafios significativos para a adesão e qualidade de vida. Isso tem impulsionado o interesse em estratégias de combinação que visam múltiplas vias patogênicas simultaneamente. Uma dessas abordagens é a terapia tripla, que integra um agente anti-VEGF, um corticoide e fotocoagulação laser. Este artigo examina a lógica, evidência clínica, considerações de segurança e implementação prática de terapia tripla para retinopatia diabética.

Fisiopatologia: Um ataque de dupla ponta na Retina

Para compreender por que a terapia combinada pode superar a monoterapia, é preciso entender os dois condutores dominantes de danos na retina no diabetes: angiogênese induzida por VEGF e vazamento vascular mediado por inflamação.

Na RD, a hiperglicemia interrompe o endotélio capilar e os pericitos da retina, levando à oclusão capilar, hipóxia e à regulação aumentada do fator indutível da hipóxia-1α (HIF-1α). O HIF-1α, por sua vez, induz VEGF-A, que promove neovascularização e aumenta a permeabilidade vascular. O VEGF é o principal alvo do ranibizumab, do aflibercept e do bevacizumab. Entretanto, não é o único jogador. As citocinas inflamatórias, incluindo a interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral-α (TNF-α), e a proteína quimiotratante de monócitos-1 (MCP-1), também contribuem para a quebra da barreira retinal, a leucostase e a formação de exsudatos duros. Esses mediadores inflamatórios não são adequadamente suprimidos por agentes anti-VEGF isoladamente, o que explica por que alguns pacientes com DME continuam a ter edema persistente apesar das injeções mensais.

Os corticosteroides atuam em múltiplos níveis: reduzem a produção de citocinas inflamatórias, estabilizam junções endoteliais apertadas e inibem a expressão do VEGF. Ao abordar tanto o VEGF quanto os eixos inflamatórios, a combinação de um anti-VEGF e um corticosteroide oferece uma supressão mais abrangente da cascata patológica. Quando se adiciona fotocoagulação a laser – seja como tratamento focal/recorte para EDM ou fotocoagulação pan-retiniana (PRP) para PDR – reduz ainda mais a demanda de oxigênio e elimina o tecido isquêmico que impulsiona a produção de VEGF. Essa abordagem tripla ataca a doença de três ângulos: bloqueio farmacológico do VEGF, ação anti-inflamatória esteróide e ablação laser direcionada.

Evolução do tratamento: Da monoterapia à terapia tripla

A era moderna de manejo da DR iniciou com a fotocoagulação do laser macular, que permaneceu como padrão de cuidado para a EMD até o Early Treatment Diabetic Retinopatia Study (ETDRS) demonstrou benefícios para o laser focal/grid. Entretanto, o laser raramente restaurou a visão normal e muitas vezes causou escotomas e danos térmicos. O advento dos agentes anti-VEGF revolucionou o tratamento oferecendo o potencial de melhora visual em vez de apenas estabilização.O protocolo DRCR.net I mostrou que o ranibizumabe com laser rápido ou diferido foi superior ao laser sozinho, obtendo um ganho médio de +9 letras em 1 ano. Resultados semelhantes foram observados com aflibercept no Protocolo T, que também revelou melhores resultados em olhos com baixa acuidade basal.

No entanto, a monoterapia com anti-VEGF tem limitações. Até 40% dos pacientes com EMD têm fluido persistente após 6 injeções mensais, e muitos requerem tratamento contínuo por anos. A carga de injeção é alta – muitas vezes mensal ou bimestral – e a adesão ao mundo real é ruim. Esta investigação estimulada sobre corticosteroides adjuvantes. Triancinolona acetonida, o primeiro esteróide intravítreo amplamente utilizado, mostrou eficácia para EMD, mas foi associada a altas taxas de elevação da pressão intraocular (PIO) e catarata. A introdução de implantes de libertação sustentada – o implante de 0,7 mg de dexametasona (Ozurdex) e o implante de fluocinolona (Iluvien) de 0,19 mg – ofeiçoou maior duração de ação (4-6 meses para dexametasona, até 3 anos para fluocinolona) e um perfil de efeito lateral inferior relativo ao implante de polipo triancinolona.

Estudos iniciais que combinavam um anti-VEGF com uma única injeção de implante de dexametasona ou triancinolona mostraram resultados anatômicos melhorados e redução da frequência de injeção, mas as preocupações com picos de PIO e progressão da catarata persistiram. O conceito de terapia tripla – adicionar laser à combinação farmacológica – surgiu do reconhecimento de que o laser pode reduzir ainda mais a carga de VEGF e a necessidade de injeções subsequentes.

Evidência clínica para terapia tripla

Vários ensaios clínicos e séries retrospectivas avaliaram a terapia tripla em pacientes com EMD, tipicamente definida como um regime que combina um agente anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept ou bevacizumab), um corticosteroide de libertação sustentada (mais comumente o implante de dexametasona) e laser focal/rede. Um estudo prospectivo de referência pelo DRCR.net—Protocol U- testou a adição de implante de dexametasona ao anti-VEGF nos olhos com DME persistente apesar de pelo menos 3 injeções anti-VEGF prévias. Enquanto a adição de esteróide melhorou a espessura central do subcampo (CST) e reduziu a necessidade de injeções subsequentes anti-VEGF, os ganhos de acuidade visual aos 6 meses foram modestos (+1–2 letras) e não estatisticamente significantes. No entanto, análises de subgrupos sugeriram que olhos pseudofáquicos com acuidade basal relativamente inferior podem resultar em maior benefício.

Resultados mais encorajadores vêm de estudos que utilizaram explicitamente um protocolo de terapia tripla com laser. Um estudo prospectivo de 2018 realizado por Maturi et al. comparou o ranibizumab em monoterapia (meses) versus o implante de ranibizumab + dexametasona + laser focal/recolhedor no início. Aos 12 meses, o grupo de terapia tripla obteve ganho visual médio de +10,8 letras versus +8,4 letras no grupo de monoterapia (p = 0,03) e a redução da TSC foi significativamente maior. Importantemente, o número de injeções de ranibizumab foi reduzido em 42% no braço de terapia tripla. O estudo também observou que elevações da PIO que necessitaram tratamento ocorreu em 28% dos olhos triplo-terapia versus 4% dos olhos em monoterapia, embora todos os casos foram tratados com medicamentos tópicos e não foi necessária cirurgia de glaucoma.

Existem evidências adicionais para o uso de terapia tripla em PDR. O Protocolo DRCR.net S estabeleceu que ranibizumab em monoterapia com PRP, conforme necessário, não era inferior ao PRP padrão para PDR. Alguns clínicos têm defendido uma abordagem híbrida: carga inicial anti-VEGF para regredir rapidamente neovascularização, seguida de PRP para obter controle durável, e, em seguida, manutenção periódica com anti-VEGF ou esteróide. Uma meta-análise de 2020 de 14 estudos constatou que a terapia combinada (anti-VEGF + esteróide ± laser) foi associada a significativamente menos injeções por ano (diferença média -3,4) e melhores resultados anatômicos do que a monoterapia anti-VEGF, embora as diferenças de acuidade visual fossem pequenas e nem sempre clinicamente significativas.

Apesar desses sinais promissores, a terapia tripla ainda não é endossada como tratamento de primeira linha pelas principais sociedades oftálmicas. O Padrão de Prática Preferido da Academia Americana de Oftalmologia para EDM recomenda a monoterapia anti-VEGF como terapia inicial para EMD envolvendo centro, com corticoesteroides reservados para olhos que não respondem adequadamente após 3-6 meses. Laser é considerado uma opção de segunda linha após várias injeções. A terapia tripla é, portanto, melhor posicionada como estratégia de escalada de tratamento para pacientes com edema persistente, alta carga inflamatória ou status pseudofácico, onde catarata induzida por esteroides é menos preocupante.

Perfil de segurança e gestão de efeitos secundários

As principais preocupações de segurança com a terapia tripla são os riscos aditivos da terapia com corticosteroides: elevação da PIO e progressão da catarata. No estudo de Maturi, 28% dos pacientes do grupo de terapia tripla necessitaram de redução da PIO, e a incidência de cirurgia de catarata no período do estudo foi 15% versus 6% no grupo de monoterapia. Essas taxas são menores do que as observadas com triancinolona acetonida isolada (onde a elevação da PIO pode exceder 50%), provavelmente devido à natureza de liberação sustentada do implante de dexametasona e a menor dose de esteroide utilizada. No entanto, a monitorização cuidadosa da PIO em cada visita é essencial, e pacientes com glaucoma preexistente ou hipertensão ocular podem não ser bons candidatos. Para pacientes com phácica, a progressão da catarata pode ocorrer dentro de 12-18 meses após a injeção do implante; assim, a relação risco-benefício deve ser discutida, especialmente quando o outro olho também está em risco.

Outras complicações potenciais incluem endoftalmite (raro com técnica adequada), hemorragia vítrea, descolamento retiniano, e o risco teórico de um aumento do evento tromboembólico sistêmico com dose repetida anti-VEGF. Combinar medicamentos significa mais injeções intravítreas em geral, inicialmente, embora o objetivo da terapia tripla seja reduzir a carga de injeção a longo prazo. A fotocoagulação a laser carrega seus próprios riscos – cicatriz na retina periférica, nyctalopia, e exacerbação de edema macular se realizada de forma inadequada. laser focal / grid deve ser entregue com cuidado nos olhos com edema macular significativo para evitar danos térmicos à fovea.

Seleção do paciente e Implementação Prática

Nem todos os pacientes com DR requerem terapia tripla. Os candidatos ideais são aqueles com EMD refratária a pelo menos 6 injeções mensais de anti-VEGF, especialmente se houver evidência de inflamação significativa no exame clínico (por exemplo, exsudatos densos, névoa vítrea ou líquido subrretinal persistente). Os olhos pseudofáquicos são atraentes porque o risco de catarata é irrelevante, mas mesmo nos olhos pháquicos, o potencial de ganho de visão e a frequência de injeção reduzida podem superar a necessidade de cirurgia de catarata futura. Em pacientes com RPP, a terapia tripla pode ser considerada quando há neovascularização ativa apesar da terapia anti-VEGF ou quando a hemorragia vítrea impede PRP adequada.

Um protocolo típico de terapia tripla pode começar com uma fase de carga de injeções mensais de anti-VEGF (ranibizumab 0,3 mg ou aflibercept 2,0 mg) por 3 meses, então, no mês 4, um único implante de dexametasona é injetado, seguido de laser focal/corrida para áreas de vazamento na angiografia com fluoresceína. Alternativamente, todas as três intervenções podem ser realizadas em uma única sessão, embora isso aumente o volume da injeção e o potencial desconforto. Lasers devem ser realizados pelo menos 2 semanas após a injeção do implante para permitir que o esteroide reduza o edema, minimizando a lesão térmica. Após a abordagem inicial tripla, os pacientes são reexaminados mensalmente durante os primeiros 3 meses, então a cada 2-3 meses. A necessidade de injeções adicionais é guiada por OCT e acuidade visual. Muitos pacientes podem ser estendidos para intervalos de 4-6 meses se a inflamação permanecer suprimida.

As implicações econômicas também devem ser consideradas. Os agentes anti-VEGF são caros, e um implante de dexametasona adiciona cerca de 1.000 a 1.500 dólares (USD) ao custo do tratamento por injeção. Frequência de injeção reduzida pode compensar algumas dessas despesas a longo prazo, mas custos iniciais podem ser uma barreira. Requisitos prévios de autorização por parte das seguradoras muitas vezes limitam o uso de esteróides implantáveis para pacientes que falharam em monoterapia anti-VEGF.

Instruções futuras

O campo continua a evoluir com novos sistemas de liberação de medicamentos.O sistema de liberação de ranibizumab (PDS) permite reabastecimentos a cada 6 meses, potencialmente reduzindo a carga de injeção mesmo sem esteróides. Faricimab, um anticorpo biespecífico que visa tanto VEGF-A quanto Ang-2, tem mostrado não inferioridade ao aflibercept com intervalos de dosagem prolongados de até 16 semanas, e pode abordar parcialmente o componente inflamatório bloqueando Ang-2, que está envolvido na perda de pericitos e permeabilidade vascular. No entanto, ele não suprime diretamente citocinas como IL-6, por isso não pode replicar totalmente o efeito esteróide.

A terapia combinada com esteróides de libertação sustentada continua a ser uma área activa de investigação. Os ensaios clínicos estão a investigar um produto combinado de dose fixa que coformula uma molécula anti-VEGF com um corticosteróide de dose baixa numa única suspensão injectável. Estudos em animais sugerem que esta formulação dupla pode manter os níveis de fármacos ao longo de meses. Além disso, o papel da terapia anti-inflamatória sistémica (por exemplo, anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da IL-6) como adjuvante do tratamento intravítreo está a ser explorado, o que poderia expandir ainda mais o conceito de “terapêutica tripla” para incluir modulação sistémica.

Para pacientes com EMD persistente e um fenótipo inflamatório elevado, os avanços na imagem – como angiografia de OCT e proteômica vítrea – podem em breve permitir que os clínicos individualizem a terapia, selecionando a combinação que melhor se encaixa no processo patológico dominante em cada olho.

Conclusão

A terapia tripla, combinando um agente anti-VEGF, um corticosteroide de liberação sustentada e fotocoagulação a laser alvo, representa uma estratégia racional de escalada baseada em fisiopatologia para retinopatia diabética, particularmente para olhos com doença persistente ou grave. Evidências clínicas suportam sua capacidade de melhorar os resultados anatômicos e reduzir a frequência de injeção, embora os ganhos visuais sobre a monoterapia anti-VEGF sejam modestos e acompanhados por taxas aumentadas de elevação da PIO e catarata. A seleção do paciente é crítica: indivíduos pseudofáquicos com EMD refratária e sinais inflamatórios significativos são mais prováveis de se beneficiar. Como implantes de liberação sustentada e novos agentes de duplo-mecanismo continuam a amadurecer, o papel da terapia tripla pode mudar para uso mais precoce e mais adaptado. Os oftalmologistas devem pesar os benefícios de melhor controle da doença contra os riscos e custos adicionados, sempre com o objetivo de preservar a visão e minimizar a carga de tratamento em uma condição crônica e duradoura.

Referências:

  • Protocolo DRCR.net I: Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, et al. Ensaio randomizado avaliando ranibizumab mais laser imediato ou diferido ou triancinolona mais laser imediato para edema macular diabético. Oftalmologia. 2010;117(6):1064-1077. PubMed[
  • Maturi RK, Glassman AR, Liu D, et al. Efeito da adição de dexametasona ao tratamento continuado com ranibizumab em pacientes com edema macular diabético persistente: um ensaio clínico randomizado de fase 2. JAMA Oftalmol. 2018;136(1):29-38. PubMed[
  • Academia Americana de Oftalmologia. Retinopatia diabética Padrão de Prática Preferido. 2019. AAO PPP
  • ClinicalTrials.gov: Terapêutica Combinada para Edema Macular Diabético (NCT01957293). NCT01957293[
  • Stewart MW. Uma revisão das opções de tratamento atuais e futuras para retinopatia diabética. Perito Rev Oftalmol. 2020;15(4):209-226. Taylor & Francis]