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Compreender a doença ocular diabética: um desafio global crescente da saúde

A doença ocular diabética engloba um espectro de complicações que podem afetar indivíduos com diabetes mellitus, sendo que entre essas condições, a retinopatia diabética e o edema macular diabético representam as manifestações mais comuns e graves, sendo amplamente reconhecida como a principal causa de cegueira evitável tanto entre as coortes em idade de trabalho quanto entre os idosos, tornando as estratégias de manejo eficazes essenciais para a preservação da visão e qualidade de vida.

O edema macular diabético tem ultrapassado a retinopatia diabética proliferativa como a causa mais comum de comprometimento visual em indivíduos com diabetes mellitus, sendo caracterizada pelo acúmulo de líquidos na mácula, parte central da retina responsável pela visão aguda e detalhada, que resulta de danos aos vasos sanguíneos da retina causados pela exposição prolongada aos níveis elevados de açúcar no sangue.

A fisiopatologia da doença ocular diabética é complexa e multifatorial. Na RD, o VEGF promove a neovascularização da retina e o acúmulo de líquido intrarretinal, levando a complicações como edema macular diabético (DME) e retinopatia diabética proliferativa (RPD). Entender esses mecanismos subjacentes tem pavimentado o caminho para intervenções terapêuticas direcionadas que abordam múltiplas vias simultaneamente.

A Evolução das Abordagens de Tratamento: Da Monoterapia à Terapia Dupla

O cenário de tratamento da doença ocular diabética sofreu transformações significativas nas últimas décadas. As abordagens tradicionais se basearam principalmente na fotocoagulação a laser, que permaneceu como padrão de cuidados por muitos anos. No entanto, o advento de intervenções farmacológicas, particularmente agentes anti-vasculares do fator de crescimento endotelial (anti-VEGF), revolucionou paradigmas de tratamento.

Compreender a Terapia Anti-VEGF

Atualmente, os agentes anti-VEGF são o tratamento de primeira linha para a EMD, que atua bloqueando o fator de crescimento endotelial vascular, uma proteína que promove o crescimento anormal dos vasos sanguíneos e aumenta a permeabilidade vascular na retina. O FDA aprovou o ranibizumab para a EDM em 2012, o aflibercept em 2014, e o brolucizumab e o faricimab em 2022.

Apesar da eficácia da terapia anti-VEGF, nem todos os pacientes respondem de forma ótima à monoterapia. A terapia anti-vascular do fator de crescimento endotelial (VEGF) falha em aproximadamente 30% dos pacientes com retinopatia diabética (DR), indicando as limitações de se direcionar exclusivamente para VEGF-A. Esta taxa significativa de falha terapêutica tem impulsionado pesquisas em abordagens combinadas que visam múltiplas vias patológicas simultaneamente.

A Razão para a Terapia Dupla

A dupla terapia representa uma abordagem estratégica para o manejo da doença ocular diabética, combinando duas ou mais modalidades de tratamento para alcançar resultados superiores em comparação à monoterapia.As combinações de terapia dupla mais comuns incluem injeções anti-VEGF emparelhadas com fotocoagulação a laser ou implantes de corticosteroides. Cada componente da terapia dupla visa diferentes aspectos do processo da doença, podendo levar a efeitos sinérgicos.

A terapia combinada composta por fotocoagulação a laser mais VEGF, ou fotocoagulação mais tratamento intravítreo de esteroides tem sido reconhecida na prática clínica como uma opção viável de tratamento para determinadas populações de pacientes, sendo que a vantagem teórica dessa abordagem reside em abordar simultaneamente os componentes angiogênicos e inflamatórios da doença ocular diabética.

Os corticosteroides oferecem mecanismos complementares de ação aos agentes anti-VEGF, que reduzem a inflamação, estabilizam a barreira sangue-retinal e diminuem a permeabilidade vascular por diferentes vias moleculares.Do ponto de vista anatômico, as reduções da TSC no braço da triancinolona foram semelhantes aos braços de ranibizumab e superiores ao sham.Além disso, entre 273 olhos pseudofáquicos na linha de base, a melhora da VA no braço da triancinolona foi comparável à do braço do ranibizumab.

Avaliação abrangente: Determinando a adequação para a terapia dupla

A seleção de candidatos adequados para a dupla terapia requer uma avaliação completa e multifacetada, que considere características da doença, fatores do paciente e histórico de tratamento, e o processo de tomada de decisão deve ser individualizado, levando em consideração as circunstâncias únicas de cada paciente.

Severidade e Estágio da Doença

A gravidade da retinopatia diabética e a extensão do edema macular são considerações primárias quando se avalia a adequação para a terapia dupla. Pacientes com doença avançada ou comprometimento macular significativo podem se beneficiar mais de abordagens combinadas do que aqueles com apresentação mais leve.

O estadiamento da doença segue sistemas de classificação estabelecidos. É caracterizado por um espectro de doença que abrange retinopatia diabética não proliferativa leve (NPDR) até glaucoma neovascular e descolamento tracionário da retina secundária à retinopatia diabética proliferativa (PDR). Pacientes com retinopatia diabética proliferativa ou edema macular diabético com envolvimento central representam tipicamente a população mais susceptível de se beneficiar de estratégias de tratamento agressivo e multimodal.

Para aqueles com EMD central e comprometimento visual moderado, o anti-VEGF é a terapia de escolha, porém quando a monoterapia com anti-VEGF se mostra insuficiente, a dupla terapêutica torna-se uma consideração valiosa, pois a presença de espessamento retiniano significativo, extensas áreas de não perfusão capilar ou isquemia retiniana generalizada podem indicar a necessidade de abordagens de tratamento combinado.

Resposta de Tratamento Anterior e Doença Refractária

A história do tratamento desempenha um papel crucial na determinação da adequação da dupla terapêutica. Pacientes que demonstraram resposta subótima à monoterapia representam candidatos ideais para abordagens de combinação. Muitos pacientes experimentam doença resistente ao tratamento e carga de injeção significativa, tornando necessárias estratégias alternativas.

O edema macular diabético refratário é definido como edema macular persistente ou recorrente, apesar do tratamento adequado com anti-VEGF, o que normalmente significa presença contínua de líquido na tomografia de coerência óptica ou ausência de melhora visual após múltiplas injeções consecutivas.Para o EDM refratário a um agente anti-VEGF, deve-se considerar a troca para outros agentes anti-VEGF, como brolucizumab e faricimab, além de terapêutica combinada com corticosteroides, fotocoagulação a laser e vitrectomia por pars plano, dependendo da patologia e tratamentos prévios fracassados.

O número de injeções prévias de anti-VEGF e o intervalo entre os tratamentos fornecem informações valiosas sobre o comportamento da doença.Iniciando a terapia anti-VEGF em estágios iniciais de DR, foi necessário menos injeções para alcançar estabilização da doença.Por outro lado, pacientes que necessitam de injeções frequentes com melhora mínima podem se beneficiar da adição de uma segunda modalidade de tratamento.

Considerações sobre a Acuidade Visual

A acuidade visual basal e a trajetória das alterações da visão influenciam as decisões do tratamento. Estes dados sugerem uma abordagem gradual do tratamento, com o tratamento anti-VEGF iniciado em pacientes com EMD moderada a grave (VA de 20/30 ou pior). Aproximadamente três meses ou mais após o início do tratamento anti-VEGF, o paciente deve ser reavaliado clinicamente e com OCT, e novas opções de tratamento devem ser consideradas se a VA e/ou a espessura macular central não melhoraram ou estabilizaram suficientemente.

Pacientes com boa acuidade visual, porém alterações anatômicas significativas, apresentam um desafio único. Evidências recentes sugerem que nem todos os pacientes com edema macular diabético central envolvido requerem tratamento imediato, porém, aqueles que apresentam perda progressiva da visão apesar do tratamento ou aqueles com complicações com risco de visão, merecem intervenção mais agressiva, potencialmente incluindo abordagens de terapia dupla.

Fatores anatômicos e achados de OCT

A tomografia de coerência óptica fornece informações anatômicas críticas que orientam as decisões de tratamento. A espessura central do subcampo, a presença de líquido intrarretiniano ou subrretiniano e as alterações estruturais nas camadas retinianas informam sobre a avaliação da adequação da terapia dupla.

A OCT é um método mais sensível para avaliação objetiva de anormalidades da interface vitreomacular (VMIA), que incluem adesão vitreomacular (VMA), tração vitreomacular (VMT) e membrana epirretinal (ERM). Identificar o VMIA é crucial para o diagnóstico da etiologia do edema macular, seja principalmente por EMD, por causas secundárias de VMIA, seja por edema macular de mecanismo combinado.

A presença de tração vitreomacular ou membranas epirretinianas pode indicar que a intervenção cirúrgica, como a vitrectomia, deve ser considerada como parte de uma abordagem de dupla terapia.A cirurgia vitreosa foi considerada adequada para olhos com tração macular diabética e edema associado a hialoide posterior espessado e tautado.

A desorganização das camadas internas da retina (DRIL) representa outro importante biomarcador de OCT. A extensão do DRIL correlaciona-se com o prognóstico visual e pode ajudar a identificar pacientes que se beneficiariam de estratégias de tratamento mais intensivas. Espaços cistoides persistentes, líquido subrretinal, ou aumento da espessura central da retina, apesar do tratamento, todos sugerem a necessidade de modificação ou intensificação do tratamento.

Fatores específicos do paciente na seleção da dupla terapia

Estado da lente e considerações de catarata

O estado do cristalino impacta significativamente as decisões de tratamento, particularmente quando se considera a terapia dupla baseada em corticosteroides. Os corticosteróides apresentam um risco bem estabelecido de formação e progressão de catarata, tornando o estado do cristalino uma consideração crítica.

Pacientes pseudofáquicos (aqueles que já foram submetidos à cirurgia de catarata) representam candidatos ideais para a terapia com corticosteroides como parte de regimes de terapia dupla. Estes pacientes podem receber os benefícios anti-inflamatórios de esteróides sem preocupação com o desenvolvimento de catarata. Pacientes pháquicos com lentes claras requerem aconselhamento cuidadoso sobre a necessidade potencial de cirurgia de catarata futura se a terapia com corticosteroides é seguida.

Pressão intraocular e risco de glaucoma

A história inicial de pressão intraocular e glaucoma deve ser cuidadosamente avaliada antes de iniciar a terapia dupla contendo corticosteroides. Os corticosteroides podem causar elevação da pressão intraocular em indivíduos suscetíveis, podendo levar ao glaucoma induzido por esteroides.

Pacientes com glaucoma pré-existente, hipertensão ocular, ou história familiar de glaucoma requerem uma monitorização particularmente cuidadosa se a terapia com corticosteroides é considerada. Em alguns casos, o risco de elevação da pressão pode superar os potenciais benefícios da dupla terapia, necessitando de estratégias de tratamento alternativos. Monitorização regular da pressão intraocular torna-se essencial para todos os pacientes que recebem terapia combinada com corticosteroides.

Estado de Saúde Sistémico e Comorbidades

O estado geral de saúde do paciente influencia tanto a seleção do tratamento quanto o prognóstico. Doença cardiovascular, insuficiência renal e outras complicações relacionadas ao diabetes podem afetar as decisões e desfechos do tratamento.

O controle glicêmico representa uma consideração fundamental, sendo que pacientes com diabetes mal controlada podem apresentar respostas de tratamento subótimas, independentemente da abordagem terapêutica empregada, e o desenvolvimento de RD está fortemente associado ao baixo controle hiperglicêmico, e níveis mais elevados de HbA1c estão associados à progressão da doença, o que deve ocorrer concomitantemente com o tratamento ocular.

A hipertensão e a hiperlipidemia também impactam a progressão da doença ocular diabética e a resposta ao tratamento.O manejo da EMD inclui controle rigoroso do diabetes, glicemia, hipertensão e hipercolesterolemia.Os pacientes com condições sistêmicas bem controladas geralmente conseguem melhores resultados com as abordagens de terapia em monoterapia e dupla.

Conformidade do paciente e sobrecarga de tratamento

A capacidade e a disposição dos pacientes em aderir aos protocolos de tratamento representam um fator crítico na dupla seleção terapêutica, sendo que abordagens combinadas muitas vezes requerem visitas clínicas mais frequentes, múltiplos tipos de intervenções e duração prolongada do tratamento.

Essa sobrecarga de tratamento desempenha papel fundamental na adesão subótima ao tratamento em muitos pacientes, comprometendo seus resultados, devendo ser capaz de comparecer regularmente às consultas para injeções, tratamentos com laser e visitas de monitoramento, e aqueles com dificuldades de transporte, restrições de trabalho ou outras barreiras para o atendimento frequente à clínica podem lutar com regimes terapêuticos duplos.

O peso financeiro do tratamento também merece consideração, sendo que múltiplas modalidades de tratamento aumentam os custos, o que pode criar barreiras para alguns pacientes. Discutir as expectativas de tratamento, a frequência de visitas e os potenciais custos iniciais ajudam a garantir que os pacientes possam se comprometer com o plano terapêutico recomendado.

A educação do paciente desempenha um papel vital na adesão ao tratamento. Pacientes que entendem a lógica da dupla terapia, a linha do tempo esperada para a melhoria e a importância de um acompanhamento consistente demonstram melhor adesão. Comunicação clara sobre os objetivos do tratamento, efeitos colaterais potenciais e as consequências da descontinuação do tratamento suportam resultados ótimos.

Ferramentas de diagnóstico e avaliação abrangente

Tomografia de Coerência Óptica: A Pedra de Canto da Avaliação

A tomografia de coerência óptica tornou-se indispensável na avaliação e no manejo da doença ocular diabética, sendo a OCT um dos pilares do rastreamento e diagnóstico, modalidade que permite aos clínicos detectar espessamento, alterações estruturais e edema de difícil captação em exame clínico fundoscópico.

A OCT fornece medidas quantitativas de espessura da retina, permitindo avaliação objetiva da resposta ao tratamento. A espessura central do subcampo serve como uma medida de desfecho primário em ensaios clínicos e orienta decisões de tratamento na prática clínica. Exames seriais OCT documentam mudanças ao longo do tempo, ajudando os clínicos a determinar se a terapia atual é adequada ou se é necessária modificação do tratamento.

Além das medidas de espessura, a OCT revela características qualitativas que influenciam o planejamento do tratamento.O padrão de acúmulo de fluidos – seja cistos intrarretinianos, líquido subrretinal ou ambos – fornece insights sobre mecanismos de doença.A integridade da zona elipsoide e membrana limitante externa correlaciona-se com o potencial visual e ajuda a estabelecer expectativas realistas para os resultados do tratamento.

A angiografia por OCT representa uma modalidade de imagem avançada que visualiza a vasculatura retiniana e coroide sem injeção de corante, que permite avaliar a perfusão capilar, identificar áreas de isquemia e detectar neovascularização, tornando a angiografia ortostática particularmente valiosa na avaliação de pacientes para terapia dupla, pois pode identificar anormalidades vasculares que podem se beneficiar de abordagens de tratamento combinadas.

Angiografia Fluoresceína: Mapeamento da Patologia Vascular

A angiografia por fluoresceína (AF) é realizada para identificar microaneurismas ou capilares que vazam para ajudar a guiar o tratamento com laser e identificar áreas de isquemia retiniana, que fornecem informações dinâmicas sobre o fluxo sanguíneo retiniano e integridade vascular que não podem ser obtidas por outros meios.

A angiografia com fluoresceína ajuda a distinguir padrões de edema macular difuso, caracterizados por vazamento focal de microaneurismas ou capilares, em contraste, a DME difusa é caracterizada por áreas pouco demarcadas de vazamento capilar, que influencia o planejamento do tratamento, pois o vazamento focal pode responder bem à fotocoagulação a laser como parte de uma abordagem dupla terapia.

A extensão da não perfusão capilar visível na angiografia com fluoresceína correlaciona-se com a gravidade e o prognóstico da doença. Grandes áreas de isquemia podem indicar a necessidade de tratamento mais agressivo, potencialmente incluindo fotocoagulação pan-retiniana combinada com terapia anti-VEGF.A angiografia com fluoresceína de campo ultralarga amplia o campo de visão, revelando patologia periférica da retina que pode influenciar as decisões de tratamento.

Fundus Fotografia e Exame Clínico

Apesar dos avanços na tecnologia de imagem, o exame clínico abrangente e a fotografia de fundo continuam sendo componentes essenciais da avaliação do paciente.O exame de fundo dilatado permite visualização direta da patologia retiniana, incluindo hemorragias, exsudatos, microaneurismas e neovascularização.

Fotografia fundo colorido fornece documentação permanente da aparência da retina, facilitando a comparação ao longo do tempo e comunicação com outros prestadores de saúde. Fotografia fundo de campo amplo captura uma visão mais ampla da retina, revelando lesões periféricas que de outra forma poderiam ser perdidas.

A escala de gravidade da retinopatia diabética, baseada nos achados do exame de fundo, orienta as decisões de tratamento. Pacientes com retinopatia diabética grave não proliferativa ou retinopatia diabética proliferativa podem necessitar de abordagens mais intensivas de tratamento, incluindo a consideração de estratégias de terapia dupla.

Teste de Função Visual

A acuidade visual mais bem corrigida representa a medida de resultado funcional primário no manejo da doença ocular diabética. Teste padronizado usando os protocolos Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) fornece medidas reprodutíveis que rastreiam a resposta ao tratamento.

Entretanto, a acuidade visual isoladamente não capta o espectro completo da função visual. Testes de sensibilidade ao contraste revelam déficits visuais sutis que podem não ser aparentes no teste de acuidade padrão. Pacientes com sensibilidade reduzida ao contraste apesar da boa acuidade visual podem apresentar comprometimento funcional significativo em condições reais.

O teste visual de campo documenta a visão periférica, que pode ser afetada por extensa isquemia retiniana ou como consequência da fotocoagulação pan-retiniana.A microperimetria fornece mapeamento detalhado da função visual central, correlacionando déficits funcionais com anormalidades estruturais visíveis na OCT.

Combinações de terapia dupla específicas e suas aplicações

Anti-VEGF Plus Fotocoagulação a laser

A combinação da terapia anti-VEGF com fotocoagulação laser representa uma das abordagens de terapia dupla mais estudadas, sendo que a terapia combinada envolvendo laser e terapia anti-VEGF pode proporcionar resultados efetivos, o que potencializa os mecanismos complementares dessas duas modalidades.

A fotocoagulação focal a laser trata diretamente os microaneurismos vazantes, enquanto a terapia anti-VEGF aborda a permeabilidade vascular subjacente e o acionamento angiogênico.O tempo de tratamento do laser em relação às injeções anti-VEGF tem sido investigado em ensaios clínicos. Alguns protocolos empregam o tratamento imediato com laser no início da terapia anti-VEGF, enquanto outros utilizam o laser diferido, reservando-o para casos com resposta subótima à monoterapia anti-VEGF.

As evidências referentes aos benefícios da combinação anti-VEGF e laser mostram resultados mistos, sendo que em todos esses estudos foram comparados o anti-VEGF em monoterapia e o anti-VEGF em combinação + SL, não havendo diferenças significativas nas alterações no BCVA e no TRC entre os dois grupos, e o grupo de terapia combinada apresentou número significativamente menor de injeções anti-VEGF em três estudos retrospectivos e três prospectivos.

Entretanto, estudos mais recentes têm questionado se a adição de laser proporciona benefícios significativos.Dois estudos recentemente relataram que o número de injeções de agentes anti-VEGF não diferiu significativamente entre os dois grupos, e que a adição de laser sublimiar não ofereceu efeitos aditivos na redução da carga de tratamento ou na melhora do edema macular diabético.

Para a retinopatia diabética proliferativa, a fotocoagulação pan-retiniana combinada com terapia anti-VEGF representa uma opção terapêutica dupla importante. Protocolos combinados com fotocoagulação pan-retiniana (PRP) ou PPV também são discutidos. Evidências atuais sugerem que terapias anti-VEGF são terapia eficaz para DNPR e RPP e também podem proporcionar benefícios significativos quando usados concomitantemente com outras modalidades de tratamento da RD, como PRP ou PPV.

Anti-VEGF Plus Corticosteróides

A combinação de agentes anti-VEGF com corticosteroides aborda as vias angiogênica e inflamatória envolvidas no edema macular diabético. Os corticosteroides reduzem a inflamação, estabilizam junções apertadas no endotélio vascular e diminuem a expressão de VEGF por mecanismos múltiplos.

Várias formulações de corticosteroides estão disponíveis para uso intraocular, incluindo acetonida de triancinolona, implante intravítreo de dexametasona e implante de acetonida de fluocinolona, cada uma com propriedades farmacocinéticas distintas e duração de ação, influenciando seu papel em protocolos de terapia dupla.

No estudo DRCR.net Protocol U, pacientes com EMD persistente que receberam implantes intravítreos de dexametasona em associação com ranibizumab apresentaram diminuição do espessamento da retina na OCT, embora a VCM não tenha melhorado, o que ressalta que a melhora anatômica nem sempre se traduz em ganhos visuais funcionais, enfatizando a importância de se considerar medidas de múltiplos desfechos na avaliação da eficácia da terapia dupla.

A decisão de adicionar corticosteroides à terapia anti-VEGF ocorre tipicamente após demonstrar resposta inadequada à monoterapia anti-VEGF. Pacientes com edema macular crônico e persistente apesar de múltiplas injeções anti-VEGF representam a população alvo primária para essa abordagem combinada.

A monitorização das complicações relacionadas com corticosteróides continua a ser essencial, sendo que os controlos regulares da pressão intraocular detectam precocemente a hipertensão ocular induzida por esteróides, permitindo uma intervenção oportuna. A progressão da catarata deve ser monitorada em doentes com febre cáqui, com discussão sobre a potencial cirurgia de catarata se se desenvolver opacidade significativa do cristalino.

Abordagens cirúrgicas como parte da dupla terapia

A vitrectomia de Pars plano foi um procedimento eficaz e amplamente realizado para o tratamento da EMD antes da introdução dos agentes anti-VEGF, sendo que na atual área de tratamento a vitrectomia desempenha papel importante na dupla terapêutica para pacientes selecionados, particularmente aqueles com componentes tracionais que contribuem para o edema macular.

Vikas et al. realizaram um estudo prospectivo avaliando os resultados da vitrectomia por pars plano com PEI de olhos com EMD não responsivo à terapia anti-VEGF e ATIV, que relataram que a vitrectomia resultou em bons resultados anatômicos e os resultados foram comparáveis em olhos com EMD com e sem componente tracionador.

A combinação da vitrectomia com a farmacoterapia intraoperatória representa uma abordagem de dupla terapia avançada. Hwang et al. relataram os resultados de três anos da vitrectomia combinada com o implante intraoperatório de dexametasona para EMD refratária não-tracional, e relataram que a vitrectomia combinada com o implante intraoperatório de dexametasona levou a resultados clínicos satisfatórios a longo prazo e o número de injeções intraoculares foi reduzido.

A seleção do paciente para a dupla terapia cirúrgica requer uma cuidadosa consideração, pois a presença de membrana epirretina, tração vitreomacular ou hemorragia vítrea densa pode indicar que a intervenção cirúrgica deve fazer parte da estratégia de tratamento, devendo-se entender os riscos associados à vitrectomia, incluindo a formação de catarata, o descolamento da retina e a endoftalmite, balanceados com os potenciais benefícios de melhores resultados anatômicos e funcionais.

Terapias emergentes e orientações futuras em dupla terapia

Novos Agentes Anti-VEGF e Sistemas de Entrega

O pipeline de terapias para a doença ocular diabética continua a expandir-se, com numerosos novos agentes em várias fases do desenvolvimento clínico. Estudos clínicos recentes examinaram novos medicamentos que visam vias diferentes do VEGF ou usam métodos de entrega alternativos para melhorar os resultados e estender os intervalos de tratamento.

Agentes anti-VEGF de última geração têm como objetivo proporcionar maior duração de ação, reduzindo a carga de tratamento. Zenkuda (tarcocimab tedromer) é um fator de crescimento endotelial antivascular (VEGF) biológico intravítreo construído na plataforma conjugada de biopolímero de anticorpos proprietários de Kodiak (ABC®). Estes agentes de duração prolongada podem reduzir a frequência de injeções necessárias, potencialmente melhorando a conformidade e os resultados do paciente.

Os sistemas de entrega de vinho do Porto representam uma abordagem revolucionária da terapia anti-VEGF. Os sistemas de entrega de vinho do Porto aprovados pela FDA para a DMD úmida estão em desenvolvimento para tratar retinopatia diabética e DME. Essas terapias experimentais têm o potencial de diminuir significativamente a carga do tratamento, enquanto restauram a visão para pacientes com DME nos próximos anos.

Abordagens de Terapia Geneica

A terapia genética tem surgido como uma opção terapêutica promissora para a DR. O mecanismo para os estudos atuais que avaliam terapias genéticas para a DR consiste em entregar transgenes à retina que expressam proteínas antiangiogênicas que inibem o VEGF.

Resultados preliminares dos estudos SPECTRA (4D-150) e ALTITUDE (ABBV-RGX-314) são promissores, demonstrando uma melhoria no escore de gravidade da retinopatia diabética e uma redução na carga de tratamento. A terapia genética poderia potencialmente proporcionar efeitos terapêuticos sustentados de um único tratamento, alterando fundamentalmente o paradigma de tratamento para a doença ocular diabética.

No entanto, o desenvolvimento da terapia genética tem enfrentado desafios.O ensaio INFINITY (ADM-022) foi complicado por vários casos de inflamação grave e hipotonia que levou o patrocinador a interromper o desenvolvimento deste produto para a EMD. Estes retrocessos destacam a importância de monitorização cuidadosa da segurança como novas terapias progredir através do desenvolvimento clínico.

Abordagens terapêuticas multi-targed

O reconhecimento de que a doença ocular diabética envolve múltiplas vias patológicas tem impulsionado o desenvolvimento de terapias que visam mecanismos além do VEGF. Nb-TV mecanicamente dupla-alvos as vias TNF-α/NF-κB e VEGF-A/MAPK, mitigando tanto inflamação quanto angiogênese sinergicamente.

Os anticorpos biespecíficos e as moléculas pequenas multi-alvo representam abordagens promissoras para futuras estratégias de terapia dupla. Ao abordar simultaneamente múltiplas vias patológicas com um único agente, essas terapias poderiam proporcionar os benefícios da terapia combinada, simplificando os regimes de tratamento.

As vias alternativas em investigação incluem inibição da angiopoietina-2, bloqueio da integrina e antagonismo do receptor da endotelina. PER-001 (Perfuse Therapeutics) é um antagonista do receptor da endotelina em um implante intravítreo de liberação sustentada para a DR. Estes diversos mecanismos oferecem potencial para novas estratégias de combinação à medida que avançam através do desenvolvimento clínico.

Terapias orais e temáticas

Em janeiro de 2026, Invirsa Inc. anunciou um estudo clínico de Fase 2 desenhado para avaliar a eficácia de colírios INV-102. O estudo avalia um esquema posológico de 12 semanas em indivíduos com edema macular diabético não envolvido no centro (NCIDME) associado a retinopatia diabética não proliferativa (RNP) na Parte 1, e um esquema posológico de 8 semanas em indivíduos com edema macular diabético envolvido no centro (CIDME) associado a NPDR na Parte 2.

Em junho de 2025, Breye Therapeutics anunciou o sucesso da conclusão de seu ensaio clínico de fase 1b de uma terapia oral, danegaptide, para tratamento precoce de retinopatia diabética não proliferativa (NPDR) e edema associado. Terapias orais podem ser usadas em combinação com tratamentos intravítreos, proporcionando níveis terapêuticos contínuos, reduzindo a frequência de injeção.

Quadro de Tomada de Decisão Clínica para a Terapia Dupla

Avaliação inicial e avaliação inicial

O processo de determinação da adequação terapêutica dupla começa com uma avaliação completa da linha de base, que deve incluir história clínica e ocular detalhada, exame oftálmico completo e imagem multimodal. Documentação da acuidade visual basal, pressão intraocular, estado da lente e anatomia da retina estabelece a base para o planejamento do tratamento e avaliação dos resultados.

Os fatores sistêmicos requerem atenção igual. O controle glicêmico atual, a pressão arterial, a função renal e o estado cardiovascular influenciam as decisões e o prognóstico do tratamento. A coordenação com o médico ou endocrinologista da atenção primária do paciente garante o manejo integral do diabetes ao lado do tratamento ocular.

As preferências e circunstâncias do paciente devem ser incorporadas ao planejamento do tratamento. A discussão das opções de tratamento, dos resultados esperados, dos riscos potenciais e do compromisso necessário ajuda a garantir que a abordagem escolhida se alinha com as metas e capacidades do paciente.

Início e monitorização do tratamento

Para a maioria dos pacientes com edema macular diabético, o tratamento inicia-se com o uso de anti-VEGF em monoterapia, sendo a fase inicial de carga tipicamente composta por injeções mensais de três a cinco meses, permitindo tempo adequado para avaliar a resposta ao tratamento, sendo que durante esse período, a monitorização regular com OCT e o teste de acuidade visual documentam alterações na anatomia e função da retina.

A decisão de adicionar uma segunda modalidade de tratamento deve ser baseada em evidências objetivas de resposta inadequada. Edema macular persistente ou recorrente, apesar da terapêutica anti-VEGF adequada, perda de visão continuada ou aumento das necessidades de frequência de tratamento, tudo sugere a necessidade de modificação do tratamento.

Ao iniciar a terapia dupla, devem ser estabelecidos protocolos de tratamento claros, sendo definido o momento e a sequência das diferentes modalidades de tratamento, os intervalos de monitorização e os critérios de ajuste do tratamento, garantindo que o plano de tratamento se mantenha adequado à medida que as características da doença evoluem.

Definindo o sucesso e o fracasso do tratamento

Estabelecer critérios claros para o sucesso do tratamento ajuda a orientar decisões de gestão contínua. Melhoria da acuidade visual, redução da espessura central da retina, resolução do líquido intrarretinal ou subrretinal, e intervalos prolongados entre os tratamentos todos representam resultados positivos.

Entretanto, as metas de tratamento devem ser individualizadas com base nas características basais e nas circunstâncias do paciente, pois para alguns pacientes a estabilização da visão e a prevenção de piora posterior representam sucesso, mesmo sem melhora significativa.

A falha do tratamento requer uma análise cuidadosa para determinar os próximos passos apropriados. A distinção entre resistência ao tratamento real e intensidade inadequada do tratamento, má adesão ou fatores sistêmicos não controlados orientam a tomada de decisão. Em casos de falha genuína do tratamento, pode ser apropriado considerar combinações alternativas de terapia dupla, intervenção cirúrgica ou inscrição em ensaios clínicos de novas terapias.

Considerações sobre a gestão de longo prazo

A doença ocular diabética requer um manejo de longo prazo, muitas vezes prolongado por muitos anos ou décadas. As estratégias de tratamento devem ser sustentáveis ao longo deste prazo prolongado, equilibrando a eficácia com a carga de tratamento, custo e considerações de qualidade de vida.

Como os pacientes respondem à terapia dupla, a consideração da desescala do tratamento pode ser adequada em alguns casos. O prolongamento dos intervalos entre as injeções, a descontinuação de um componente da terapia dupla, mantendo o outro, ou a transição para observação com monitorização apertada, podem reduzir a carga do tratamento, mantendo o controle da doença.

Entretanto, a natureza crônica e progressiva da doença ocular diabética significa que as necessidades de tratamento podem mudar ao longo do tempo. Avaliações regulares e abrangentes detectam a progressão precoce da doença, permitindo a intensificação oportuna do tratamento quando necessário. Manter a comunicação aberta com os pacientes sobre a natureza de longo prazo da sua condição e a necessidade potencial de ajustes de tratamento promove expectativas realistas e engajamento sustentado com o cuidado.

Populações e Considerações Especiais

Doentes Grávidos

A gravidez apresenta desafios únicos no manejo da doença ocular diabética, podendo evoluir durante a gestação, particularmente em pacientes com controle glicêmico ruim ou retinopatia pré-existente, porém, as opções de tratamento são limitadas devido à preocupação com a segurança fetal.

Os agentes anti-VEGF são geralmente evitados durante a gravidez devido a riscos teóricos para o desenvolvimento fetal, embora dados limitados sugerem que a exposição inadvertida pode não causar danos. A fotocoagulação a laser continua a ser a opção principal de tratamento para retinopatia diabética com risco de visão durante a gravidez. Monitoramento próximo durante toda a gravidez e o período pós-parto permite intervenção oportuna quando necessário, minimizando o risco fetal.

Doentes Pediátricos

Enquanto a doença ocular diabética afeta principalmente adultos, crianças e adolescentes com diabetes tipo 1 podem desenvolver retinopatia, particularmente após muitos anos de duração da doença. As abordagens de tratamento em populações pediátricas requerem uma consideração especial das características anatômicas e fisiológicas únicas dos olhos jovens.

Existem dados limitados sobre a segurança e eficácia da terapia dupla em pacientes pediátricos. As decisões de tratamento devem equilibrar a necessidade de preservação da visão contra potenciais efeitos a longo prazo das intervenções sobre o desenvolvimento dos olhos. A coordenação com endocrinologistas pediátricos garante o manejo abrangente do diabetes, que continua sendo a pedra angular da prevenção e manejo da doença ocular diabética em pacientes jovens.

Doentes Idosos com Comorbidades Múltiplas

Pacientes idosos apresentam, muitas vezes, múltiplas comorbidades oculares e sistêmicas que complicam as decisões de tratamento, podendo coexistir com doença ocular diabética, com degeneração macular relacionada à idade, glaucoma e catarata, necessitando de estratégias de manejo integradas.

O comprometimento cognitivo, a mobilidade limitada e a dependência dos cuidadores podem afetar a adesão ao tratamento e o monitoramento da adesão. Regimes terapêuticos simplificados, quando possível, melhoram a viabilidade do cuidado. O envolvimento de familiares ou cuidadores no planejamento e educação do tratamento favorecem melhores resultados.

A expectativa de vida e a qualidade de vida influenciam as decisões de intensidade do tratamento em pacientes idosos, mas a preservação da visão continua sendo importante, mas os riscos e encargos do tratamento agressivo devem ser pesados contra potenciais benefícios no contexto do estado geral de saúde e das metas do paciente.

Considerações econômicas e implicações do sistema de saúde

Custo-Efetividade da Terapia Dupla

O impacto econômico do tratamento da doença ocular diabética ultrapassa os custos diretos de medicação e procedimento. Os custos indiretos, incluindo perda de produtividade, sobrecarga do cuidador e redução da qualidade de vida, contribuem substancialmente para a sobrecarga econômica global.

A terapia dupla normalmente aumenta os custos iniciais do tratamento em comparação com a monoterapia. No entanto, se abordagens combinadas reduzirem a carga de tratamento a longo prazo, prevenirem a perda de visão de forma mais eficaz ou diminuirem a necessidade de intervenções cirúrgicas, elas podem se revelar econômicas ao longo de horizontes de tempo prolongados.

Análises de custo-efetividade devem considerar múltiplos fatores, incluindo eficácia do tratamento, durabilidade da resposta, frequência de visitas de monitoramento e impacto na qualidade de vida. Sistemas de saúde e pagadores exigem cada vez mais evidências de valor, não apenas eficácia, ao tomar decisões de cobertura para novos tratamentos e combinações de tratamento.

Acesso aos cuidados e às disparidades em saúde

Existem disparidades significativas no acesso ao cuidado da doença ocular diabética em diferentes populações e regiões geográficas. Áreas rurais muitas vezes carecem de especialistas em retina capazes de fornecer tratamentos avançados, incluindo terapia dupla. Fatores socioeconômicos, limitações de cobertura de seguros e barreiras de transporte criam obstáculos adicionais para o cuidado ideal.

Os programas de triagem baseados em telemedicina e inteligência artificial mostram a promessa de melhorar o acesso à detecção e monitoramento de retinopatia diabética.Os modelos de inteligência artificial (AI) e tele-oftalmologia estão sendo usados para desenvolver ferramentas de triagem para retinopatia diabética e EMD. Essas tecnologias podem ajudar a identificar pacientes que se beneficiariam de terapia dupla e facilitarão encaminhamentos apropriados.

Abordar as disparidades em saúde requer abordagens multifacetadas, incluindo melhorar os programas de rastreamento, melhorar a educação dos pacientes, reduzir as barreiras financeiras ao tratamento e expandir a força de trabalho de cuidados da retina.As iniciativas políticas que apoiam esses objetivos podem melhorar os resultados para populações carentes.

Orientações e recomendações baseadas em provas

Várias organizações profissionais desenvolveram diretrizes de prática clínica para o manejo da doença ocular diabética, que sintetizam evidências disponíveis e consensos de especialistas para fornecer recomendações práticas para clínicos.

A Academia Americana de Oftalmologia, a Sociedade Europeia de Especialistas em Retina e várias sociedades nacionais de oftalmologia publicaram diretrizes abrangentes sobre triagem, diagnóstico e tratamento da retinopatia diabética e edema macular diabético. Embora recomendações específicas varie um pouco entre as diretrizes, surgem temas comuns sobre o papel da dupla terapia.

A maioria das diretrizes recomendam a terapia anti-VEGF como tratamento de primeira linha para edema macular diabético com comprometimento da visão, sendo que as abordagens de terapia dupla geralmente são reservadas para pacientes com resposta inadequada à monoterapia, embora os critérios específicos para definição de resposta inadequada sejam variados.

As diretrizes enfatizam a importância de decisões individuais de tratamento baseadas em fatores específicos do paciente, enquanto as recomendações baseadas em evidências fornecem um quadro para o cuidado, o julgamento clínico permanece essencial na aplicação dessas diretrizes a pacientes individuais com suas circunstâncias e características únicas.

Como novas evidências emergem de ensaios clínicos em andamento e estudos do mundo real, as diretrizes exigem atualização periódica para incorporar os achados mais recentes. Os clínicos devem permanecer informados sobre as atualizações das diretrizes e novas evidências que possam influenciar os padrões de prática.

Educação de Pacientes e Tomada de Decisão Compartilhada

O manejo efetivo da doença ocular diabética requer participação ativa do paciente e engajamento. A educação do paciente constitui o fundamento do sucesso do tratamento, possibilitando tomada de decisão informada e promoção da adesão às terapias recomendadas.

A educação deve começar com informações básicas sobre a doença ocular diabética, incluindo suas causas, história natural e possíveis consequências se não tratada. Os pacientes precisam entender que a retinopatia diabética e o edema macular resultam de seu diabetes e que o controle ótimo da glicemia representa a medida preventiva mais importante.

Ao discutir opções de terapia dupla, os clínicos devem explicar a razão para o tratamento combinado em termos que os pacientes podem entender. Auxiliares visuais, diagramas e materiais escritos complementam explicações verbais e ajudam os pacientes a manter informações. Discussão deve abranger benefícios esperados, potenciais riscos, logística de tratamento e cronograma antecipado para a melhoria.

A tomada de decisão compartilhada envolve apresentar opções de tratamento e ajudar os pacientes a fazer escolhas alinhadas com seus valores e preferências, alguns pacientes priorizam minimizar a carga de tratamento e podem preferir abordagens menos intensivas, mesmo que ofereçam eficácia um pouco menor, outros priorizam maximizar a preservação da visão e aceitar de bom grado regimes de tratamento mais intensivos, respeitando as preferências dos pacientes ao fornecerem orientações especializadas, criam uma relação terapêutica colaborativa.

O estabelecimento de expectativas realistas evita o desapontamento e promove o engajamento contínuo com o cuidado. Os pacientes devem entender que o tratamento visa preservar a visão e prevenir a deterioração, embora a melhora significativa nem sempre seja possível, particularmente em doença avançada. A natureza crônica da doença ocular diabética e a necessidade potencial de tratamento a longo prazo devem ser claramente comunicadas.

Protocolos de Acompanhamento e Acompanhamento

A monitorização adequada representa um componente crítico do tratamento duplo, sendo que a frequência e a natureza das consultas de acompanhamento dependem da gravidade da doença, da fase de tratamento e dos fatores individuais do paciente.

Durante a fase inicial do tratamento, o monitoramento frequente permite a detecção precoce de resposta ou complicações ao tratamento, sendo as visitas mensais típicas durante as fases de carregamento anti-VEGF, com cada visita incluindo avaliação da acuidade visual, medida da pressão intraocular e imagem de OCT. O exame do segmento anterior detecta inflamação ou outras complicações relacionadas à injeção.

À medida que o tratamento progride e a doença se estabiliza, os intervalos de monitorização podem ser prolongados. Contudo, os pacientes que recebem terapia dupla baseada em corticosteroides requerem vigilância contínua para elevação da pressão e progressão da catarata. O protocolo de monitorização específico deve ser adaptado à combinação de terapia dupla empregada e fatores de risco individuais do paciente.

Medidas padronizadas de desfecho facilitam a avaliação objetiva da resposta ao tratamento. Alterações na acuidade visual, medidas por protocolos padronizados, fornecem o desfecho funcional primário. Medidas baseadas em OCT de espessura central do subcampo, volume macular total e presença de fluido quantificam a resposta anatômica.

Os resultados relatados pelo paciente são cada vez mais reconhecidos como importantes medidas de sucesso do tratamento, e questionários de qualidade de vida relacionados à visão captam o impacto da doença e do tratamento nas atividades diárias e no bem-estar geral, medidas essas subjetivas complementam avaliações clínicas objetivas e fornecem um quadro mais completo dos resultados do tratamento.

Complicações e Gestão de Riscos

Complicações relacionadas com a injecção

As injeções intravítreas, sejam anti-VEGF ou corticosteroides, trazem riscos inerentes que os pacientes devem entender. A endoftalmite, embora rara, representa a complicação mais grave, podendo causar perda de visão grave.A adesão estrita à técnica estéril e o uso adequado de antibióticos tópicos minimizam esse risco.

Outras complicações relacionadas à injeção incluem descolamento da retina, hemorragia vítrea, lesão do cristalino e pressão intraocular elevada. Os pacientes devem ser educados sobre sinais de alerta que requerem atenção imediata, incluindo perda de visão súbita, dor intensa, ou aumento da vermelhidão.

As injeções repetidas por longos períodos suscitam preocupações quanto aos riscos cumulativos. No entanto, a ampla experiência clínica com terapia anti-VEGF demonstra perfis de segurança aceitáveis, mesmo com dezenas de injeções ao longo de muitos anos. No entanto, minimizar a frequência de injeção enquanto se mantém o controle da doença continua sendo um objetivo digno.

Complicações específicas do corticosteróide

A terapia corticosteroidea introduz riscos adicionais além daqueles associados ao próprio procedimento de injeção. A elevação da pressão intraocular ocorre em uma proporção significativa de pacientes que recebem corticosteroides, com alguns indivíduos demonstrando picos de pressão marcados.

O glaucoma induzido por esteroides pode desenvolver-se insidiosamente, causando danos irreversíveis do nervo óptico, se não detectados e tratados prontamente. Monitoramento de pressão regular, geralmente em cada consulta de acompanhamento, permite a detecção precoce. Pacientes com elevação da pressão podem necessitar de medicamentos tópicos para glaucoma, e alguns podem necessitar de intervenção cirúrgica se o manejo médico se revelar insuficiente.

A formação ou progressão da catarata representa outra complicação comum da terapia com corticosteroides. Embora a cirurgia de catarata possa restaurar a visão na maioria dos casos, a necessidade de intervenção cirúrgica adicional aumenta a carga e o custo do tratamento. Pacientes pseudofáquicos evitam essa complicação, tornando-os candidatos particularmente adequados para terapia dupla baseada em corticosteroides.

Considerações de Segurança Sistémica

Embora as terapias intravítreas exerçam principalmente efeitos locais, a absorção sistêmica ocorre em algum grau. Os agentes anti-VEGF têm sido associados a riscos aumentados de eventos tromboembólicos em alguns estudos, embora a magnitude do risco permaneça debatida. Pacientes com eventos cardiovasculares recentes ou AVC podem justificar uma avaliação de risco-benefício particularmente cuidadosa.

Os corticosteroides absorvidos sistemicamente podem afetar o controle da glicemia, potencialmente piorando o manejo do diabetes. A coordenação com colegas de endocrinologia garante adequado ajuste de medicamentos para diabetes, se necessário. Os pacientes devem ser aconselhados sobre o potencial de agravamento temporário do controle glicêmico após a administração de corticosteroides.

Prioridades da Pesquisa e Perguntas Sem Resposta

Apesar dos avanços significativos na compreensão e tratamento da doença ocular diabética, questões importantes permanecem sem resposta, e pesquisas em andamento abordam essas lacunas de conhecimento e buscam otimizar abordagens de terapia dual.

Os biomarcadores que prevêem a resposta ao tratamento permitiriam uma seleção mais personalizada da terapia. Identificar quais pacientes responderão bem à monoterapia versus aqueles que necessitam de terapia dupla desde o início poderia melhorar os resultados, reduzindo a carga desnecessária do tratamento. marcadores genéticos, biomarcadores inflamatórios e características de imagem todos representam potenciais fatores preditivos sob investigação.

O tempo ideal e o sequenciamento dos componentes da terapia dupla requerem um estudo mais aprofundado. Deve-se adicionar laser ou corticosteroides imediatamente ao iniciar a terapia anti-VEGF, ou deve-se reservar para não-respondedores demonstrados? Quanto tempo deve ser tentado em monoterapia antes de concluir que a terapia dupla é necessária? Essas questões práticas carecem de respostas definitivas com base em evidências atuais.

Os resultados a longo prazo das abordagens de dupla terapia precisam de melhor caracterização.A maioria dos ensaios clínicos acompanham os pacientes por um a três anos, mas a doença ocular diabética requer tratamento ao longo de décadas.A compreensão da durabilidade das respostas ao tratamento, perfis de segurança a longo prazo e resultados visuais finais requer estudos de seguimento prolongados.

Pesquisas comparativas de eficácia comparando diretamente diferentes combinações de terapia dupla informariam a seleção do tratamento. Embora combinações individuais tenham sido estudadas contra a monoterapia, comparações cabeça-a-cabeça de diferentes abordagens de terapia dupla são limitadas. Tais estudos ajudariam os clínicos a escolher a combinação mais adequada para cenários específicos de pacientes.

O papel da inteligência artificial e do aprendizado de máquina na otimização de decisões de terapia dupla representa uma fronteira emocionante. Algoritmos analisando múltiplos pontos de dados, incluindo características de imagem, características clínicas e histórico de tratamento poderiam potencialmente prever estratégias de tratamento ótimas para pacientes individuais. A validação dessas abordagens em estudos prospectivos será necessária antes da implementação clínica.

Conclusão: Uma abordagem personalizada para a seleção de dupla terapia

Determinar a adequação para a dupla terapia em oftalmologia diabética requer uma avaliação abrangente integrando múltiplos fatores. Características da doença, incluindo gravidade, características anatômicas e resposta ao tratamento anterior fornecem a base para a tomada de decisão. Fatores específicos do paciente, incluindo o status de lente, pressão intraocular, saúde sistêmica e capacidade de aderir aos protocolos de tratamento devem ser cuidadosamente considerados.

A imagem multimodal, particularmente a tomografia de coerência óptica e a angiografia fluoresceína, fornece informações essenciais para a seleção do tratamento. Testes visuais documentam o estado basal e rastreiam a resposta ao tratamento. Essas medidas objetivas complementam o exame clínico na criação de um quadro completo do estado da doença.

Existem múltiplas combinações de terapia dupla, cada uma com vantagens distintas, desvantagens e aplicações clínicas adequadas. A terapia anti-VEGF combinada com fotocoagulação a laser, corticosteroides ou intervenção cirúrgica representa as opções primárias atualmente disponíveis. Terapias emergentes, incluindo terapia genética, novos sistemas de liberação de drogas e agentes multi-alvo prometem expandir o arsenal terapêutico nos próximos anos.

As diretrizes baseadas em evidências fornecem referenciais para a tomada de decisão clínica, embora as circunstâncias individuais do paciente exijam abordagens personalizadas. A tomada de decisão compartilhada envolvendo pacientes na seleção do tratamento promove adesão e satisfação com o cuidado.

À medida que o campo continua evoluindo, os clínicos devem se manter informados sobre novas evidências, terapias emergentes e diretrizes atualizadas, o objetivo final permanece preservando a visão e a qualidade de vida dos pacientes com doença ocular diabética.A aplicação pensativa de abordagens terapêuticas duplas, quando apropriado, representa uma importante ferramenta para alcançar esse objetivo.

Para mais informações sobre a doença ocular diabética e opções de tratamento, visite a Academia Americana de Oftalmologia ou o Instituto Nacional de Olhos. Recursos adicionais para pacientes podem ser encontrados através da Associação Americana de Diabetes[].