O diabetes e a insuficiência cardíaca coexistem frequentemente, criando um desafio clínico complexo que exige estratégias de tratamento integradas.O risco excessivo de insuficiência cardíaca em pacientes com diabetes tipo 2 está bem estabelecido, com diabetes conferindo um aumento de duas a quatro vezes na incidência de insuficiência cardíaca.Os inibidores do cotransporter-2 de sódio-glicose (SGLT2) têm emergido como uma classe transformadora de medicamentos que não só melhoram o controle glicêmico, mas também reduzem de forma independente o risco de hospitalização e morte cardiovascular. Compreender os mecanismos e evidências por trás desses benefícios é essencial para os clínicos que gerenciam pacientes diabéticos com risco cardiovascular elevado.

O que são os inibidores do SGLT2?

Os inibidores do SGLT2, também conhecidos como gliflozinas, são uma classe de hipoglicemiantes orais que bloqueiam seletivamente a proteína cotransportador-2 de sódio-glicose localizada no túbulo proximal do rim, sob fisiologia normal, e os reabsorvedores renais, aproximadamente 90% da glicose filtrada via SGLT2, com os 10% remanescentes reabsorvidos pelo SGLT1 no túbulo distal, ao inibirem o SGLT2, reduzem a reabsorção de glicose, levando a uma glicosúria significativa e a uma redução correspondente nos níveis de glicose plasmática, tornando os inibidores do SGLT2 eficazes em uma ampla gama de estágios da doença e reduzem o risco de hipoglicemia quando usados como monoterapia.

Os principais fármacos desta classe incluem empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina e ertugliflozina, sendo que cada um tem sido estudado em grandes ensaios de desfechos cardiovasculares, e seus benefícios se estendem além do controle glicêmico para incluir perda de peso, redução da pressão arterial e proteção cardiorrenal direta. O perfil farmacodinâmico único dos inibidores do SGLT2 tem os posicionado como terapia fundamental no manejo do diabetes tipo 2, particularmente em pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou doença renal crônica.

Como Inibidores do SGLT2 reduzem o risco de insuficiência cardíaca?

A redução do risco de insuficiência cardíaca observada com inibidores do SGLT2 não é atribuível apenas à melhora do controle glicêmico, mas a uma combinação de mecanismos hemodinâmicos, metabólicos e celulares que descarregam coletivamente o coração e melhoram sua eficiência. Os ensaios clínicos demonstram consistentemente uma redução de 30% a 40% do risco relativo na hospitalização por insuficiência cardíaca com terapia inibidora do SGLT2, efeito que emerge logo após o início do tratamento e é independente do estado glicêmico basal ou da função renal.

Efeitos hemodinâmicos

Os inibidores do SGLT2 induzem uma diurese osmótica modesta e a natriurese pela excreção da glicose e do sódio na urina, o que reduz o volume plasmático, diminui a pré-carga e diminui as pressões de enchimento do ventrículo esquerdo, e a redução do volume sanguíneo também contribui para uma diminuição da pressão arterial, tipicamente na faixa de 3 a 5 mm Hg sistólica, o que reduz a pós-carga. A pré-carga e pós-carga em conjunto diminuem o estresse da parede miocárdica, reduzem a demanda de oxigênio e melhoram a eficiência cardíaca global. O efeito diurético é distinto do dos diuréticos da alça, pois os inibidores do SGLT2 atuam precocemente no néfrono e não ativam o sistema renina-angiotensina-aldosterona em um mesmo grau. Esse perfil hemodinâmico é particularmente benéfico em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, onde a sobrecarga de volume e hipertensão são condutores fisiopatológicos centrais.

Efeitos metabólicos

Além da hemodinâmica, os inibidores do SGLT2 produzem alterações metabólicas favoráveis que sustentam a saúde cardíaca, e a perda urinária de glicose gera um déficit calórico líquido de aproximadamente 200 a 300 kcal por dia, levando a perda gradual de peso e melhora da sensibilidade à insulina. A adiposidade reduzida, especialmente a gordura visceral, diminui a inflamação sistêmica e diminui a produção de citocinas pró-inflamatórias que contribuem para a disfunção miocárdica.

A inibição do SGLT2 aumenta os corpos de cetona circulantes (beta-hidroxibutirato e acetoacetato) promovendo lipólise e cetogênese hepática. O coração em falência tem menor eficiência no uso de ácidos graxos e glicose como combustível; as cetonas servem como um supercombustível que pode ser oxidado mais eficientemente do que os ácidos graxos ou glicose no miocárdio estressado. Este deslocamento metabólico melhora a energia cardíaca, aumenta a produção de ATP por unidade de oxigênio consumida, e atenua a disfunção mitocondrial. As quetonas também inibem o inflamassomo NLRP3 e reduzem o estresse oxidativo, proporcionando efeitos anti-inflamatórios e anti-oxidantes que protegem os miócitos cardíacos.

Efeitos Celulares e Moleculares

Ao nível celular, os inibidores do SGLT2 reduzem as concentrações intracelulares de sódio e cálcio nos cardiomiócitos, o que melhora o manuseio do cálcio mitocondrial e reduz a geração de espécies reativas de oxigênio, suprimindo também a atividade do trocador Na+/H+ (NHE1) no coração, o que reduz o influxo de sódio e diminui indiretamente o cálcio citosólico, o que reduz a sobrecarga diastólica de cálcio, melhora o relaxamento e diminui a propensão para arritmias.

Os inibidores do SGLT2 têm demonstrado atenuar a fibrose cardíaca e remodelamento em modelos experimentais, reduzindo a expressão de fator de crescimento transformador beta, deposição de colágeno e ativação de fibroblastos, que preserva a complacência miocárdica e limita a progressão da hipertrofia para insuficiência cardíaca, além de melhorar a função endotelial, aumentando a biodisponibilidade do óxido nítrico e reduzindo a rigidez vascular, que suporta perfusão coronariana e saúde vascular sistêmica.

Impacto na função cardíaca

Estudos de ressonância magnética ecocardiográfica e cardíaca em seres humanos confirmaram que a terapia inibidora do SGLT2 está associada a melhora das pressões de enchimento ventricular esquerdo, fração de ejeção e tensão longitudinal global, alterações estas consistentes com a redução da congestão e melhora da contratilidade miocárdica.Em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, os inibidores do SGLT2 aumentam a fração de ejeção do ventrículo esquerdo em 2 a 5 pontos percentuais ao longo de 6 a 12 meses, magnitude de melhora comparável à observada com antagonistas neurohormonais estabelecidos.

Evidências clínicas que apoiam seu uso

A base de evidências para inibidores do SGLT2 na prevenção e tratamento da insuficiência cardíaca está entre os mais fortes na medicina cardiovascular. Os ensaios clínicos controlados randomizados Landmark forneceram evidências de alta certeza de que esses medicamentos reduzem eventos de insuficiência cardíaca em um amplo espectro de pacientes, desde a prevenção primária no diabetes tipo 2 até a insuficiência cardíaca estabelecida com e sem diabetes.

Ensaio EMPA-REG

O estudo EMPA-REG OUTCOME, publicado em 2015, foi o primeiro estudo de desfechos cardiovasculares a demonstrar benefício de mortalidade com um inibidor do SGLT2.Em 7020 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida, a empagliflozina reduziu o desfecho composto primário de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal em 14%.O achado mais marcante foi uma redução do risco relativo de morte por causas cardiovasculares de 38% e uma redução de 35% na hospitalização por insuficiência cardíaca.O benefício da insuficiência cardíaca surgiu em semanas de randomização e persistiu ao longo do ensaio, apoiando fortemente um efeito hemodinâmico direto em vez de um benefício aterosclerótico tardio.Os achados do EMPA-REG OUTCOME remodearam as diretrizes de tratamento do diabetes e elevaram a empagliflozina para uma terapia de primeira linha para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. Ver o ensaio EMPA-REG OUTCOME[FT:1].

CANVAS e CANVAS-R

O Programa CANVAS integrou dados de dois ensaios clínicos envolvendo 10.142 participantes com diabetes tipo 2 e história de doença cardiovascular ou múltiplos fatores de risco. A canagliflozina reduziu em 14% o composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, com redução de 33% na internação por insuficiência cardíaca, resultados consistentes entre os subgrupos de pacientes e confirmou o efeito da classe para redução do risco de insuficiência cardíaca.

Ensaio DAPA-HF

O estudo DAPA-HF marcou uma mudança de paradigma ao demonstrar a eficácia da dapagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, independentemente do estado de diabetes.Dentre 4744 pacientes com sintomas da classe II-IV da New York Heart Association e fração de ejeção ventricular esquerda igual ou inferior a 40%, a dapagliflozina reduziu em 26% o desfecho composto primário de piora da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular.O benefício foi consistente em pacientes com e sem diabetes tipo 2, indicando que a proteção da insuficiência cardíaca é independente dos efeitos glicêmicos.A hospitalização por insuficiência cardíaca foi reduzida em 30%, e a morte cardiovascular foi reduzida em 18% em um seguimento mediano de 18 meses. Revisão dos resultados do ensaio DAPA-HF.

Ensaios DAPA-CKD e EMPEROR-Reduzidos

O estudo DAPA-CKD estendeu as evidências para pacientes com doença renal crônica, com ou sem diabetes. A dapagliflozina reduziu em 39% o compósito de declínio contínuo da taxa de filtração glomerular estimada, doença renal terminal ou morte por causas renais ou cardiovasculares. A hospitalização por insuficiência cardíaca foi reduzida em 29% nesta população. O estudo EMPEROR-Reduced avaliou a empagliflozina em 3730 pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, incluindo aqueles com e sem diabetes. A empagliflozina reduziu em 25% o compósito de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca, com redução de 31% nas internações por insuficiência cardíaca. O benefício foi consistente entre as categorias de fração de ejeção, idade, sexo e terapia de fundo, reforçando o papel dos inibidores do SGLT2 como terapia de fundação no manejo da insuficiência cardíaca.

Meta-análises e evidências do mundo real

As múltiplas meta-análises que agregam dados dos resultados cardiovasculares, confirmam que os inibidores do SGLT2 reduzem o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em aproximadamente 30% a 35% em pacientes com diabetes tipo 2. O benefício aparece precocemente, é consistente entre os subgrupos de pacientes, e é independente da terapia de redução de glicose de base. Estudos observacionais no mundo real replicaram esses achados, mostrando redução na hospitalização por insuficiência cardíaca e mortalidade por todas as causas em cenários de prática clínica.A consistência entre dados de ensaios e evidências do mundo real reforça a confiança no efeito de classe. Leia a declaração científica da AHA sobre inibidores do SGLT2.

Implicações para o tratamento

A evidência convincente para redução do risco de insuficiência cardíaca com inibidores do SGLT2 tem levado a grandes mudanças nas diretrizes de prática clínica.A American Diabetes Association, a European Society of Cardiology, o American College of Cardiology, e a American Heart Association recomendam agora inibidores do SGLT2 como terapia de primeira linha para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida, insuficiência cardíaca ou doença renal crônica.Para pacientes com diabetes tipo 2 e múltiplos fatores de risco cardiovascular, os inibidores do SGLT2 são recomendados como parte de uma abordagem abrangente para prevenção cardiorrenal.

Seleção do Paciente

Os inibidores do SGLT2 estão indicados para pacientes diabéticos com doença cardiovascular estabelecida, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida ou doença renal crônica com albuminúria.Em pacientes com diabetes tipo 2 que ainda não desenvolveram insuficiência cardíaca, a terapia inibidora do SGLT2 deve ser considerada quando há alto risco de progressão, como naqueles com hipertensão concomitante, hipertrofia ventricular esquerda ou infarto do miocárdio prévio. O benefício parece ser maior em pacientes com maior risco basal, mas mesmo aqueles com risco moderado derivam reduções significativas nos eventos de insuficiência cardíaca.

Para pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida, os inibidores do SGLT2 são agora considerados um pilar da terapia médica dirigida por diretrizes, ao lado dos inibidores do receptor da angiotensina-neprilisina, betabloqueadores e antagonistas dos receptores mineralocorticoides. Os ensaios DAPA-HF e EMPEROR-Reduzidos incluíram pacientes que já estavam recebendo terapia de base ideal, demonstrando benefício aditivo. Portanto, o uso de inibidores do SGLT2 deve ser considerado em todos os pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, independentemente do estado de diabetes, a menos que contraindicado.

Considerações sobre segurança

Os inibidores do SGLT2 são geralmente bem tolerados, mas os clínicos devem estar cientes de potenciais efeitos adversos para garantir o uso seguro. Os efeitos colaterais mais comuns incluem infecções micóticas genitais em homens e mulheres, atribuídas à urina rica em glicose que promove o crescimento excessivo de fungos. Estas infecções são tipicamente leves e respondem à terapia antifúngica padrão, mas a educação do paciente sobre higiene é importante. Infecções do trato urinário ocorrem em uma frequência ligeiramente aumentada, embora o risco absoluto é baixo.

Um evento adverso raro, mas grave, associado ao uso de inibidor do SGLT2 é a cetoacidose diabética euglicêmica, definida como cetoacidose com níveis de glicose no sangue abaixo de 250 mg/dL. Essa condição é mais comum em pacientes com diabetes tipo 1, mas pode ocorrer em diabetes tipo 2, em condições de estresse, doença, redução da ingestão calórica ou redução da dose de insulina. Os pacientes devem ser aconselhados a interromper temporariamente a medicação durante jejum prolongado, doença aguda ou antes da cirurgia eletiva. Pode ocorrer depleção de volume e hipotensão, particularmente em pacientes idosos ou em pacientes que recebem diuréticos de alça. É necessário ajuste da dose para função renal para alguns agentes, embora o benefício da insuficiência cardíaca tenha sido demonstrado em uma ampla gama de função renal. Ver a informação de segurança da FDA para inibidores do SGLT2.

Integração com outras terapias

Os inibidores do SGLT2 podem ser combinados com outros agentes hipoglicemiantes, incluindo metformina, agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhantes a glucagon, e insulina. A combinação de um inibidor do SGLT2 com um agonista do receptor GLP-1 proporciona benefícios aditivos para o controle glicêmico, redução de peso e proteção cardiovascular, e é recomendada para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida. Em pacientes com insuficiência cardíaca, os inibidores do SGLT2 são usados ao lado de terapias padrão de insuficiência cardíaca, e dados do ensaio EMPEROR-Reduzido sugerem que o benefício está preservado em pacientes que tomam sacubitril/valsartan.

Monitoramento e Acompanhamento

Os pacientes que iniciam a terapia inibidora do SGLT2 devem ter avaliação inicial da função renal, do estado do volume e da pressão arterial. Após o início do tratamento, a monitorização da função renal nas primeiras 2 a 4 semanas é prudente, especialmente em pacientes com doença renal crônica. A monitorização a longo prazo deve incluir avaliação periódica da hemoglobina A1c, peso, pressão arterial e sintomas de insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser instruídos sobre os sinais de desidratação, cetoacidose e infecções genitais.A redução precoce e sustentada do risco de insuficiência cardíaca significa que os clínicos não devem atrasar o início da terapia inibidora do SGLT2 em pacientes apropriados, enquanto aguardam otimização de outros fatores de risco.

Conclusão

Os inibidores do SGLT2 representam um avanço significativo no manejo do diabetes tipo 2 e na prevenção da insuficiência cardíaca. Através da descarga hemodinâmica, otimização metabólica, efeitos antifibróticos e melhora da energia cardíaca, esses fármacos abordam mecanismos fisiopatológicos centrais que impulsionam a progressão da insuficiência cardíaca. A evidência clínica é robusta e consistente, mostrando uma redução de 30% a 40% na hospitalização por insuficiência cardíaca em diversas populações de pacientes. As diretrizes evoluíram rapidamente para posicionar os inibidores do SGLT2 como terapia de primeira linha para pacientes diabéticos com risco cardiovascular, insuficiência cardíaca ou doença renal crônica. Os clínicos devem incorporar esses agentes na prática de rotina com seleção e monitoramento adequados do paciente. A mudança de uma abordagem glicocêntrica para uma estratégia de proteção cardiorrenal marca uma nova era no cuidado ao diabetes, que prioriza os desfechos que mais importam para os pacientes: viver mais tempo, permanecer fora do hospital e manter a qualidade de vida. Acesse os Padrões de Atenção ao Inibidor do SGLT2[FLT1].