Compreender os inibidores SGLT2

Os inibidores do SGLT2, também conhecidos como inibidores do cotransporter-2 de sódio-glicose, são uma classe de medicamentos orais amplamente prescrita para o manejo do diabetes tipo 2, que se distinguem de outros agentes hipoglicemiantes: eles atuam nos rins bloqueando a proteína SGLT2, que normalmente reabsorve a glicose filtrada de volta para a corrente sanguínea. Ao inibir esse canal, esses fármacos fazem com que a glicose seja excretada na urina, reduzindo efetivamente os níveis de açúcar no sangue, independentemente da secreção de insulina, tornando-os adequados para uso em vários estágios do diabetes, inclusive em pacientes que não obtiveram controle glicêmico adequado em outras terapias.

Além do controle glicêmico, os inibidores do SGLT2 têm demonstrado benefícios significativos nos desfechos cardiorrenais. Grandes ensaios de desfecho cardiovascular têm demonstrado que certos agentes desta classe reduzem o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, retardam a progressão da doença renal crônica e melhoram a sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca, mesmo naqueles sem diabetes. Esses efeitos pleiotrópicos têm obtido dos inibidores do SGLT2 um status preferencial nas diretrizes atuais de manejo do diabetes, juntamente com a metformina e agonistas dos receptores do GLP-1.

A classe inclui quatro agentes aprovados pela FDA: canagliflozina (Invokana), dapagliflozina (Farxiga), empagliflozina (Jardiance) e ertugliflozina (Steglatro). Embora compartilhem um mecanismo comum, diferenças importantes em seus perfis farmacológicos, indicações aprovadas, dados de segurança e custo podem influenciar qual é o mais apropriado para um paciente individual.

Mecanismo de Acção e Farmacocinética

Todos os inibidores do SGLT2 são tomados por via oral, mas sua absorção, metabolismo e eliminação variam ligeiramente, geralmente absorvidos em 1-2 horas e têm meia-vida que suporta a administração diária, sendo o principal local de ação o túbulo proximal do rim, onde o SGLT2 media a reabsorção de aproximadamente 90% da glicose filtrada, e, bloqueando-a, aumentam a excreção urinária de glicose, produzindo uma diurese osmótica leve, que contribui para reduções modestas da pressão arterial e perda de peso.

A via de eliminação renal significa que os doentes com compromisso da função renal podem ter eficácia reduzida. Por exemplo, a canagliflozina e a dapagliflozina requerem um ajuste da dose ou não são recomendados quando a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) desce abaixo de um determinado limiar, enquanto a empagliflozina foi recentemente aprovada para utilização em doença renal crónica com uma TFGe muito baixa (até 20 ml/min/1,73 m2) como parte da indicação da insuficiência cardíaca. Compreender estas nuances farmacocinéticas é essencial para uma prescrição segura.

Inibidores comuns do SGLT2: Uma aparência detalhada

Canagliflozina (Invokana)

O programa de ensaio CANVAS estabeleceu a sua segurança cardiovascular e mostrou uma redução dos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE) em doentes com doença cardiovascular estabelecida ou múltiplos fatores de risco. Além disso, o ensaio CREDCE demonstrou que a canagliflozina reduz o risco de insuficiência renal em doentes com doença renal diabética. No entanto, a canagliflozina apresenta um risco mais elevado de amputações e fraturas de membros inferiores em comparação com outros inibidores do SGLT2, e o seu rótulo inclui um aviso sobre estes eventos raros, mas graves.

Dapagliflozina (Farxiga)

A dapagliflozina, aprovada em 2014, está disponível em doses de 5 mg e 10 mg. O ensaio DECLARE-TIMI 58 mostrou que a dapagliflozina não reduziu significativamente a ECM, mas reduziu o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e abrandou a progressão da doença renal. Com base nestes resultados, a dapagliflozina recebeu aprovação do FDA para insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (FREF) e doença renal crônica (DRC) em pacientes com e sem diabetes tipo 2. Geralmente, tem um perfil de efeito lateral favorável, com taxas mais baixas de amputações do que a canagliflozina. Dapagliflozina também está disponível em associação com saxagliptina (Qtern) e metformina (Xigduo XR).

Empagliflozina (Jardim)

O estudo EMPA-REG OUTCOME demonstrou uma redução significativa da morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida. Notavelmente, também mostrou uma redução na mortalidade por todas as causas. Ensaios subsequentes (EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved) expandiram seu uso para insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e preservada, tornando-se o primeiro inibidor do SGLT2 que concedeu aprovação da FDA para insuficiência cardíaca em todo o espectro da fração de ejeção. A Empagliflozina também foi estudada em doença renal crônica (EMPA-KIDNEY), confirmando o benefício renal. É considerada uma escolha de primeira linha para muitos pacientes, particularmente aqueles com comorbidades cardiovasculares ou renais.

Ertugliflozina (Steglatro)

Ertugliflozina é o mais novo agente, aprovado pela FDA em 2017. É administrado em 5 mg e 15 mg por dia. O estudo CV do VERTIS avaliou desfechos cardiovasculares e encontrou não inferioridade para MACE, mas sem superioridade. Nenhum estudo dedicado de insuficiência renal ou cardíaca foi concluído, embora tenha sido observado um benefício modesto na hospitalização por insuficiência cardíaca. Ertugliflozina tem um perfil de efeito secundário semelhante a outros inibidores do SGLT2, mas é geralmente considerado um agente de segunda linha dentro da classe devido à evidência menos robusta de proteção cardiorrenal. Está disponível como um agente único ou em combinação com metformina (Steglujan) e sitagliptina (Segluromet).

Comparação de Características Principais

Indicações Aprovadas

Todos os quatro inibidores do SGLT2 são aprovados para controle glicêmico no diabetes tipo 2 como adjuvantes da dieta e do exercício, porém as indicações extraglicêmicas diferem:

  • Canagliflozina: Aprovado para reduzir o risco de ECM e doença renal terminal em doentes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida ou doença renal diabética.
  • Dapagliflozina: Aprovada para insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (FEFr) e doença renal crônica, independentemente do estado de diabetes.
  • Empagliflozina: Aprovado para redução da morte cardiovascular em diabetes tipo 2 com DCV estabelecida, e para insuficiência cardíaca (FEFre e ICFEP) e doença renal crônica, com ou sem diabetes.
  • Ertugliflozina:] Nenhuma indicação cardiovascular ou renal específica além do controle glicêmico.

Resultados Cardiovasculares

A base de evidências para benefícios cardiovasculares é mais forte para empagliflozina, seguida de canagliflozina e dapagliflozina. O ensaio EMPA-REG OUTCOME da Empagliflozina mostrou uma redução de risco relativo de 38% na morte cardiovascular. A canagliflozina reduziu o composto de morte CV, IM e AVC em 14%. A dapagliflozina reduziu o composto de morte CV ou de hospitalização por insuficiência cardíaca em 17% no ensaio DECLARE. A ertugliflozina não tem dados de superioridade CV e é considerada cardioprotetora em sentido neutro.

Resultados Renais

Todos os três principais agentes (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina) demonstraram renoprotecção em grandes ensaios clínicos randomizados. O ensaio de canagliflozina CREDENCE foi especificamente concebido para os parâmetros de avaliação renais e mostrou uma redução de 30% no composto primário da doença renal terminal, duplicando a creatinina sérica ou morte renal. O ensaio de dapagliflozina DAPA-CKD demonstrou benefício renal semelhante em doentes com DRC, incluindo os que não têm diabetes. O ensaio EMPA-KIDNEY da empagliflozina confirmou uma redução de 28% na progressão da DRC ou morte cardiovascular.

Efeitos colaterais e perfil de segurança

Os efeitos adversos frequentes em toda a classe incluem infecções micóticas genitais (mais frequentes em homens e mulheres não circuncidados), infecções do tracto urinário, poliúria e depleção de volume (especialmente em doentes idosos ou em doentes com diuréticos).

  • Ketoacidose (DKA euglicêmico): Pode ocorrer em níveis de glicose mais baixos do que DKA típico; requer reconhecimento imediato.
  • Amputações de membros inferiores: Mais fortemente associadas com canagliflozina; o mecanismo não está claro.
  • Fracturas:] A utilização de canagliflozina tem sido associada a um risco aumentado de fracturas, especificamente nos metatarsais.
  • Lesão renal aguda: Rara, mas é necessária precaução em doentes com hipovolemia ou agentes nefrotóxicos concomitantes.
  • gangrena de Fournier (fasciite necrosante do períneo): Extremamente rara, mas com risco de vida; requer consulta cirúrgica imediata, se suspeitada.

Dosagem e Contra- indicações

Todos os fármacos são tomados uma vez por dia. O ajuste da dose para a função renal é crítico:

  • < Forte>Canagliflozina: Dose máxima de 300 mg; não recomendado se a TFGe < 30 ml/min. Use 100 mg se a TFGe 30–45 ml/min.
  • Dapagliflozina: Dose máxima 10 mg; não recomendado para o controle glicêmico se a TFGe <25 mL/min, mas pode ser utilizado para IC/DCK em qualquer TFGe até 25.
  • Empagliflozina: Dose máxima de 25 mg; pode ser utilizada até a TFGe 20 mL/min para insuficiência cardíaca/DCC; para controle glicêmico, evite se TFGe <30.
  • < Forte>Ertugliflozina: Dose máxima 15 mg; não recomendado se a TFGe < 30 ml/min.

As contra- indicações incluem hipersensibilidade, diálise e compromisso hepático grave (excepto precaução marcada com dapagliflozina).

Custo e Cobertura de Seguros

Os preços variam amplamente com base em planos de seguro e farmácia. medicamentos de marca têm preços de lista em torno de $500-$600 por mês, mas a maioria das seguradoras cobrem pelo menos um agente preferencialmente. Canagliflozina, empagliflozina e dapagliflozina têm programas de assistência ao paciente. As versões genéricas ainda não estão disponíveis nos EUA, mas ertugliflozina pode ser menos caro em alguns formulários. Vale a pena explorar cartões de poupança de copay ou programas de desconto específicos farmácia. Note que os planos Medicare Part D podem exigir autorização prévia para certos medicamentos.

Escolhendo o Inibidor SGLT2 certo para você

A seleção de um inibidor específico do SGLT2 deve ser individualizada com base no perfil clínico, comorbidades e objetivos de tratamento do paciente, sendo fundamentais os seguintes fatores:

História Cardiovascular

Para doentes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (DVAA) ou em alto risco, a empagliflozina ou a canagliflozina são preferidas devido a dados robustos de resultado. Se a insuficiência cardíaca está presente (especialmente com fração de ejeção reduzida), a empagliflozina ou a dapagliflozina são escolhas baseadas em evidências. A dapagliflozina e a empagliflozina são agora também a primeira linha para insuficiência cardíaca sem diabetes.

Doença Renal Crônica

Se o doente tiver doença renal diabética ou DRC (eTFG 25-60 ml/min com albuminúria), a canagliflozina, a dapagliflozina ou a empagliflozina são todas eficazes. A empagliflozina e a dapagliflozina são aprovadas até muito baixa para a protecção renal. A ertugliflozina não é recomendada para protecção renal devido à falta de evidência.

Peso e Pressão Arterial

Todos os inibidores do SGLT2 promovem uma perda de peso modesta (2-3 kg em média) e reduzem a pressão arterial sistólica em 3-5 mmHg. O efeito é semelhante entre os agentes, embora a canagliflozina 300 mg possa produzir uma perda de peso ligeiramente maior. Os doentes que já têm pressão arterial baixa ou estão a tomar anti-hipertensivos múltiplos necessitam de monitorização cuidadosa para hipotensão e depleção de volume.

Considerações sobre segurança

Os doentes com antecedentes de infecções genitais recorrentes podem beneficiar de doses iniciais mais baixas e de uma boa educação de higiene. Os doentes em risco de amputações (amputação prévia, neuropatia vascular periférica) podem evitar a canagliflozina e escolher a empagliflozina ou a dapagliflozina. Da mesma forma, os doentes com osteoporose ou risco de fractura devem evitar a canagliflozina.

Conveniência e Terapias Combinativas

Todos os agentes são uma vez por dia. Algumas combinações estão disponíveis como combinações de dose fixa com metformina, inibidores de DPP-4 ou outros medicamentos. Isto pode reduzir a carga de comprimidos para os doentes que já tomam vários medicamentos. Por exemplo, empagliflozina está disponível com metformina (Synjardy) e linagliptina (Glyxambi).

Custo e Acesso

Verifique o seu seguro fórmula. Muitas vezes, um dos três principais agentes é preferido. Programas de assistência ao paciente requerem verificação de renda, mas pode reduzir significativamente copays. Se o custo é uma barreira e ertugliflozina está em uma camada inferior, pode ser uma alternativa razoável, embora as evidências clínicas são menos robustas.

Dicas práticas para iniciar um inibidor SGLT2

  • Monitorizar a função renal e os eletrólitos antes de iniciar e periodicamente após o início (TFGe, potássio).
  • Educar os pacientes sobre sinais de infecções genitais e como informá-los precocemente.
  • Aconselhar os pacientes a manter uma ingestão adequada de líquidos para minimizar o risco de desidratação.
  • Informe sobre o risco raro, mas grave de cetoacidose; monitorize as cetonas sanguíneas se ocorrerem sintomas (náuseas, vómitos, falta de ar) mesmo que a glucose no sangue não seja muito elevada.
  • Considere a interrupção temporária em doentes hospitalizados, submetidos a cirurgia ou que sofram de doença grave.
  • Para doentes a tomar diuréticos, considere a redução da dose para prevenir hipotensão e compromisso renal.

Conclusão

Os inibidores do SGLT2 transformaram o manejo do diabetes tipo 2 e se expandiram para proteção cardiorrenal independentemente do estado glicêmico. Enquanto a canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e ertugliflozina compartilham um mecanismo central, diferenças nas suas indicações aprovadas, dados de desfechos cardiovasculares e renais, perfis de segurança e custos orientam a prescrição individualizada.Para a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 e comorbidades, a empagliflozina e dapagliflozina são preferidas devido à sua base de evidências robusta e indicações mais amplas. A canagliflozina continua sendo uma boa opção para aqueles com doença renal diabética, desde que os riscos de amputação e fratura sejam baixos. A ertugliflozina pode ser adequada para alguns pacientes, especialmente se o acesso a fórmulas ou custos for um problema.

Em última análise, a decisão deve ser tomada em colaboração com um prestador de cuidados de saúde que pode avaliar o histórico médico do paciente, fatores de risco e prioridades de tratamento. Acompanhamento e monitoramento regulares são essenciais para maximizar os benefícios e minimizar os danos. Não iniciar ou mudar inibidores SGLT2 sem consultar primeiro o seu médico prescritor.

Recursos externos para leitura adicional