A fibrose cística (FC) é uma doença genética limitante da vida que afeta principalmente os pulmões e o sistema digestivo, mas seu alcance se estende muito além. Entre as complicações mais conseqüentes está o diabetes cístico relacionado à fibrose (DRFC), uma forma distinta de diabetes que compartilha características tanto do tipo 1 como do tipo 2. A DFC desenvolve-se em até 50% dos adultos com FC e está associada a pior função pulmonar, pior estado nutricional e aumento da mortalidade. Durante décadas, pesquisadores focaram na lesão pancreática como principal condutor, mas um corpo crescente de evidências aponta para outro jogador chave: a microbiota intestinal. A comunidade de trilhões de microrganismos que vivem nos intestinos parece influenciar inflamação, metabolismo e regulação da insulina na FC. Compreender essa conexão poderia abrir novas vias terapêuticas para o gerenciamento da DFC e melhorar os resultados dos pacientes.

Fibrose Cística e suas Complicações Metabólicas

A fibrose cística resulta de mutações no gene CFTR, que codifica um canal de cloreto responsável pela regulação do transporte de fluidos e eletrólitos através das superfícies epiteliais. O CFTR defeituoso leva a muco grosso e pegajoso em múltiplos órgãos, causando infecções pulmonares crônicas, insuficiência pancreática e obstrução intestinal. Nas últimas três décadas, os avanços no cuidado pulmonar e nutrição aumentaram drasticamente a expectativa de vida, mas essa longevidade desmascarou um novo desafio: a FCRD.

A doença é caracterizada por uma secreção de insulina retardada e insuficiente, combinada com diferentes graus de resistência à insulina. Como os pacientes com FC já têm um gasto energético elevado devido à infecção crônica e à má absorção, o estado catabólico de diabetes descontrolada — com degradação proteica e hiperglicemia — agrava diretamente a função pulmonar e o estado nutricional. O manejo da FCRD é, portanto, um componente crítico dos cuidados com FC.

No entanto, o pâncreas pode não ser a única fonte de disfunção endócrina. Pesquisas recentes têm destacado o intestino como um importante modulador do metabolismo da glicose, e dados emergentes sugerem que as alterações na microbiota intestinal — um estado de disbiose — desempenham um papel causal ou contribuinte na patogênese e progressão da DFC.

A Gut Microbiota: Um jogador chave em saúde e doenças

A microbiota intestinal é a coleção de bactérias, archaea, vírus, fungos e protozoários que colonizam o trato gastrointestinal. A grande maioria reside no cólon, onde atingem densidades de 10[11–1012 células por grama de conteúdo luminal. Embora a composição varie entre indivíduos, certos filos , ]Firmicutes[, ]Bacteroides, Actinobacteria[[, Proteobactérias[[] e ]Verrucomicrobia — dominam. Estes microrganismos desempenham funções essenciais: fermentam fibras dietéricas não digestas e [FT:12]]] Verruucomicrobia[F13] — dominam, tais funções essenciais: fermenta

A composição da microbiota intestinal é moldada no início da vida por meio de modo de parto, dieta, exposição a antibióticos e genética, e permanece relativamente estável na idade adulta, impedindo grandes perturbações. Uma comunidade microbiana diversificada e equilibrada é considerada uma marca de boa saúde. Em contraste, a disbiose — um estado de diversidade reduzida, perda de micróbios benéficos e crescimento excessivo de organismos potencialmente patogênicos — tem sido associada a inúmeras doenças, incluindo obesidade, diabetes tipo 2, doença inflamatória intestinal e câncer colorretal. Os mecanismos pelos quais o microbioma intestinal afeta o metabolismo do hospedeiro incluem modulação da expressão do gene hospedeiro, regulação da permeabilidade intestinal, produção de metabólitos que atuam como moléculas sinalizadoras, e conversa cruzada com o sistema imunológico.

Alterações da microbiota da gut na fibrose cística

Pacientes com fibrose cística apresentam profundas alterações na microbiota intestinal desde muito jovem, e vários fatores contribuem para essa disbiose: repetidas vias de antibióticos para infecções pulmonares, secreção de ácido biliar prejudicada devido à disfunção CFTR, inflamação intestinal e insuficiência pancreática com má absorção, resultado que é uma comunidade microbiana intestinal marcadamente diferente da de controles saudáveis.

Diversidade Reduzida

Vários estudos têm mostrado que pacientes com FC apresentam diversidade alfa significativamente menor – uma medida do número e abundância de espécies – em sua microbiota fecal em comparação com indivíduos saudáveis. Diversidade reduzida está consistentemente associada a piores desfechos de saúde, incluindo aumento da inflamação e maior risco de doença crônica. Na FC, a baixa diversidade se correlaciona com exacerbações pulmonares mais frequentes e pior estado nutricional.

Composição alterada

No filo, os doentes com FC apresentam frequentemente uma diminuição em Firmicutes e um aumento em Proteobactérias[, que inclui muitos agentes patogénicos oportunistas. Bactérias benéficas, tais como Faecalibacterium prausnitzii[ — um grande produtor de butilatos conhecido pelas suas propriedades anti-inflamatórias — estão consistentemente depletadas. Bacteroides[] Espécies que ajudam a degradar carboidratos complexos e contribuir para a saúde metabólica, também são reduzidas. Entretanto, os géneros potencialmente patogénicos, como Escherichia, Klebsiella[Klebsiella] também são mais abundantes e contribuem para o ambiente de desenvolvimentos.

Inflamação intestinal aumentada

O intestino disbiótico na FC é caracterizado por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e interleucina-8. A perda de bactérias produtoras de butirato é particularmente prejudicial, porque o butirato é o combustível primário para os colonócitos e tem efeitos anti-inflamatórios potentes. Butirato também reforça a barreira epitelial intestinal; baixos níveis podem levar a um aumento da permeabilidade intestinal, ou “trigo leaky”, permitindo que produtos bacterianos como lipopolissacarídeo (LPS) translocate na corrente sanguínea e desencadear inflamação sistêmica. Esta inflamação sistémica pode contribuir para a resistência à insulina e disfunção das células beta, ambos centrais para a patogênese da FCRD.

Mecanismos que ligam a Disbiose Gut à DFC

A ligação entre a microbiota disbiose intestinal e a DFC ainda está sendo dissecada, mas vários mecanismos plausíveis surgiram de estudos pré-clínicos e clínicos.

Ácidos Gordos de De curta duração e Sensitividade à Insulina

As SCFAs, particularmente o butirato, acetato e propionato, são produzidas por fermentação bacteriana de fibra alimentar. São absorvidas na circulação e atuam sobre os tecidos hospedeiros através de receptores específicos acoplados a proteínas G (GPR41, GPR43) e inibindo as deacetilases histona. O butirato tem demonstrado melhorar a sensibilidade à insulina, reduzir a inflamação e melhorar a função das células beta pancreáticas em modelos animais. Na FC, a depleção de bactérias produtoras de butiratos provavelmente reduz os níveis de SCFA, diminuindo assim estes efeitos protetores. Um estudo de Flass et al. (2020) encontrou que pacientes com FC com butirato fecal inferior tinham marcadores mais elevados de inflamação sistêmica e menor tolerância à glicose. Restaurar a produção de SCFA através da dieta ou terapia microbiana é uma estratégia promissora.

Metabolismo do Ácido Bilo

Os ácidos biliares, sintetizados no fígado e modificados pela microbiota intestinal, são reguladores críticos da glicose e metabolismo lipídico. Na FC, o CFTR defeituoso prejudica a secreção de ácido biliar e a circulação entero-hepática, levando a uma maior proporção de ácidos biliares primários e a uma transformação bacteriana reduzida para ácidos biliares secundários. Os ácidos biliares secundários, como o ácido desoxicólico e o ácido litocólico, têm demonstrado ativar o receptor nuclear FXR (receptor Farnesoid X) e o receptor TGR5, ambos influenciam a secreção de insulina e o gasto energético. Um perfil alterado de ácido biliar na FC pode contribuir para a desregulação metabólica e o desenvolvimento da FCRD.

Permeabilidade intestinal e Endotoxemia

O aumento da permeabilidade intestinal é uma característica da doença intestinal relacionada à FC. A perda da integridade da junção apertada, em parte devido a baixo butirato e inflamação elevada, permite que a endotoxina bacteriana (LPS) entre na circulação portal. O LPS ativa o receptor 4 semelhante a toll (TLR4) em células imunes e adipócitos, desencadeando uma cascata de citocinas pró-inflamatórias e promovendo resistência à insulina. Estudos em populações não-CF estabeleceram uma forte ligação entre endotoxemia e diabetes tipo 2, e evidências emergentes sugerem um papel semelhante na DFC. Por exemplo, um estudo de 2021 de Frige et al. encontrou que pacientes com FC apresentaram níveis plasmáticos de LPS significativamente maiores do que aqueles sem diabetes, e níveis de LPS correlacionados com a secreção reduzida de insulina.

Eixo de Pinças de Cérebro

Os micróbios gut podem influenciar o metabolismo da glicose através do sistema nervoso entérico e através dos efeitos diretos sobre as hormonas da incretina, incluindo o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP). Butirato e outros metabolitos microbianos estimulam as células L no intestino para secretar o GLP-1, o que aumenta a secreção de insulina e promove a sobrevivência das células beta. Na FC, a redução da produção de SCFA pode rompê-lo, contribuindo para a secreção de insulina defeituosa observada na CFRD. Além disso, o intestino disbiótico pode produzir metabolitos que interferem na sinalização neural, desinibindo ainda mais a liberação de insulina pancreática.

Disregulação imunitária

A microbiota intestinal é uma reguladora mestre de respostas imunes locais e sistêmicas. Na FC, a combinação de exposição a antibióticos recorrentes, infecção crônica e disbiose cria um estado de ativação imune persistente. citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e interleucina-1β podem prejudicar diretamente a função das células beta e induzir apoptose. Além disso, a perda de bactérias imunomoduladoras como Faecalibacterium[] pode reduzir a atividade regulatória das células T, permitindo que a inflamação seja descontrolada. Esta inflamação crônica de baixo grau é um fator determinante para a resistência à insulina e pode acelerar a progressão da tolerância à glicose normal para CFRD.

Implicações clínicas e potenciais terapias

O reconhecimento de que a microbiota disbiose intestinal desempenha um papel na DFC tem aberto várias estratégias terapêuticas potenciais, muitas das quais estão sendo ativamente investigadas.

Probióticos

Os probióticos são microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício à saúde ao hospedeiro. Na FC, várias cepas probióticas foram estudadas quanto aos seus efeitos sobre a função pulmonar, sintomas gastrointestinais e inflamação. Alguns pequenos ensaios também examinaram desfechos metabólicos. Por exemplo, um ensaio controlado randomizado de 2018 realizado por Nikniaz et al. verificou que a administração de Lactobacillus reuteri[] por 6 meses melhorou a sensibilidade à insulina e reduziu a glicemia em jejum em pacientes com FC. No entanto, ensaios maiores e mais longos são necessários antes de probióticos podem ser recomendados rotineiramente para a prevenção ou manejo da doença. A escolha da cepa, dose e método de entrega deve ser otimizada, e considerações de segurança — especialmente em pacientes imunocomprometidos — devem ser abordadas.

Prebióticos e Fibra Dietária

Os prebióticos são ingredientes alimentares não digestíveis que estimulam seletivamente o crescimento e a atividade de bactérias gutíferas benéficas. Fructans tipo inulina e galacto-oligossacarídeos têm sido demonstrados para aumentar ]Bifidobacterium e espécies produtoras de butirato no cólon. A suplementação de fibra alimentar pode oferecer uma maneira simples e segura de aumentar a produção de SCFA e melhorar a saúde metabólica na FC. Um estudo piloto 2020 por Li et al. demonstrou que a suplementação diária com uma mistura de fibras prebiótico por 8 semanas aumentou o butirato fecal e a tolerância à glicose em um pequeno grupo de pacientes com FC. Mais estudos são necessários para confirmar esses achados e determinar o tipo e dose de fibra ideal.

Transplante de Microbiota Fecal (FMT)

O TFM envolve a transferência de fezes de um doador saudável para o intestino de um receptor para restaurar uma comunidade microbiana equilibrada. O TFM tem demonstrado notável eficácia para a infecção recorrente Clostridioides difficile e está sendo explorado por muitas outras condições, incluindo síndrome metabólica. Na FC, algumas pequenas séries de casos têm relatado melhoras nos sintomas gastrointestinais e, em alguns casos, melhorias modestas nos parâmetros metabólicos. No entanto, o risco de transferência de patógenos ou micróbios não intencionados permanece uma preocupação, especialmente em pacientes com função pulmonar comprometida.A triagem de doadores rígidos e ensaios clínicos cuidadosamente controlados são necessários antes que o TFM possa ser considerado uma terapia viável para a DFCR.

Moduladores CFTR e o Microbiome

O advento de terapias moduladoras CFTR altamente eficazes, como o elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor de tripla combinação (ETI), revolucionou o tratamento com FC. Esses fármacos restauram parcialmente a função CFTR, levando a melhorias dramáticas na função pulmonar, no cloreto de suor e no estado nutricional. Excitantemente, evidências emergentes sugerem que os moduladores CFTR também podem afetar positivamente a microbiota intestinal. Um estudo de 2022 de Yarlagadda et al., constatou que após 12 meses de terapia com ETI, pacientes com FC apresentaram aumento da diversidade microbiana intestinal e um aumento relativo na produção de butirato Firmicutes e Ruminococcus. Essas alterações microbianas correlacionadas com marcadores inflamatórios e ganho de peso melhorado. É plausível que parte do benefício metabólico da ETI seja mediada pela restauração de um microbioma intestinal mais saudável.

Abordagens personalizadas baseadas em microbiomas

Dada a elevada variabilidade interindividual na composição e resposta da microbiota intestinal às intervenções, é improvável que uma abordagem de tamanho único seja bem sucedida.O futuro do manejo da FCRD pode envolver a medicina de microbioma de precisão: usando o perfil microbiano de base de um indivíduo para prever qual o doador probiótico, prebiótico, dietético ou mesmo FMT será mais eficaz.Os avanços na tecnologia de sequenciamento e aprendizagem de máquina estão tornando isso cada vez mais viável. No entanto, estudos longitudinais de grande escala são necessários para definir biomarcadores preditivos e validar algoritmos de tratamento.

Pesquisa atual e direções futuras

A ciência da microbiota intestinal na CFRD ainda está em sua infância, mas o ritmo da descoberta está acelerando. As principais questões que os pesquisadores estão trabalhando para responder incluem:

  • Qual é a relação temporal entre a disbiose intestinal e o início da DFC? A ruptura microbiana precede ou acompanha a hiperglicemia?
  • Quais espécies ou metabolitos microbianos específicos estão mais causaismente relacionados com a deficiência de insulina e resistência na FC?
  • Podemos aproveitar o microbioma para prevenir ou retardar a progressão da tolerância normal à glicose para a DFC?
  • Como os moduladores CFTR e outras terapias específicas para FC interagem com o microbioma intestinal para influenciar os resultados metabólicos?

Responder a essas perguntas exigirá uma combinação de estudos de coorte prospectivos, ensaios intervencionistas e experimentos mecanicistas utilizando modelos animais gnotobióticos. A Fundação Cistic Fibrosis reconheceu a importância deste campo e financiou várias iniciativas de pesquisa visando compreender o papel do microbioma na FC. Colaborações entre centros de FC, cientistas de microbioma e endocrinologistas serão essenciais.

Além disso, há um interesse crescente em usar abordagens multi-ômicas — combinando metagenômica, metabolômica, proteômica e transcriptômica — para capturar um quadro abrangente das interações microbianas do hospedeiro. Tais análises integrativas poderiam revelar novos biomarcadores para o diagnóstico precoce da DFC e identificar novos alvos de drogas. Por exemplo, se um metabólito microbiano específico for encontrado para prejudicar diretamente a secreção de insulina, esse metabólito poderia ser bloqueado ou neutralizado terapêuticamente.

Em última análise, o objetivo é incorporar a avaliação do microbioma na rotina de cuidados com FC e desenvolver terapias baseadas em microbiomas seguras, eficazes e individualizadas que complementam os tratamentos existentes. Dada a complexidade da FC e os múltiplos fatores que conduzem a CFRD, é improvável que uma única intervenção microbiana seja uma panaceia. Mas, ao melhorar a saúde intestinal — reduzindo a inflamação, aumentando a produção de SCFA e restaurando a diversidade microbiana — podemos ser capazes de melhorar o metabolismo da glicose, apoiar uma melhor nutrição, e, em última análise, estender e melhorar a qualidade de vida das pessoas com FC.

A microbiota intestinal não é uma espectadora passiva no diabetes relacionado à fibrose cística, é uma participante ativa.A evidência que liga a disbiose ao metabolismo e inflamação alterados é forte e crescente.Enquanto o campo aguarda ensaios clínicos definitivos, já é claro que os clínicos que cuidam de pacientes com FC devem prestar atenção à saúde intestinal como parte de uma abordagem abrangente para prevenir e gerenciar a doença.Otimizar a nutrição, minimizar antibióticos desnecessários e considerar os probióticos ou prebióticos direcionados quando apropriado são todos os passos que podem ser dados agora. À medida que a pesquisa avança, a promessa de medicina microbioma para a doença renal crônica pode ser realizada em breve.

Para saber mais sobre o diabetes relacionado com fibrose cística e as últimas pesquisas sobre o microbioma intestinal, visite a página de pesquisa da Fundação Cística de Fibrose[] e reveja estudos relevantes sobre PubMed[.