O que é a perda auditiva induzida pela medicação e o zumbido?

A perda auditiva induzida por medicamentos, chamada de ototoxicidade clínica, refere-se ao comprometimento funcional das estruturas da orelha interna, especificamente da cóclea e do sistema vestibular, causada pela exposição a determinados agentes farmacêuticos. O zumbido, a percepção do som na ausência de estímulo acústico externo, acompanha frequentemente essa perda auditiva e pode apresentar-se como zumbido, zumbido, rugido ou estalido, condições que podem ser temporárias ou permanentes, unilaterais ou bilaterais, e podem manifestar-se dentro de horas ou meses após o início do fármaco. A apresentação clínica varia amplamente: alguns pacientes experimentam perda auditiva de alta frequência sutil detectável apenas pela audiometria, enquanto outros desenvolvem vertigem súbita, debilitante ou zumbido constante que interrompe o sono e a função diária. Compreender os mecanismos subjacentes, identificar medicamentos de alto risco e implementar estratégias eficazes de prevenção e manejo é essencial para os clínicos em todas as especialidades e para os pacientes que dependem dessas terapias, muitas vezes salvadoras de vida.

Mecanismos de Ototoxicidade

Os fármacos ototóxicos prejudicam as delicadas células ciliadas sensoriais da cóclea, os neurônios do gânglio espiral responsáveis pela transmissão de sinais auditivos ao cérebro, ou a estria vascular que mantém o equilíbrio iônico da endolinfa. Os antibióticos aminoglicósidos, por exemplo, entram nas células ciliadas através de canais de mecanotransdução e desencadeiam estresse oxidativo intracelular, levando à apoptose e morte celular irreversível. Agentes quimioterápicos baseados em platina, como a cisplatina, formam adutos de DNA e geram espécies reativas de oxigênio que sobrepujam as defesas antioxidantes da célula. Diuréticos de loop reduzem o potencial endococlear inibindo o cotransportador Na-K-2Cl na estria vascularis, que pode causar mudanças temporárias de limiar, mas podem se tornar permanentes com altas doses cumulativas ou exposição prolongada.

O sistema vestibular também pode ser afetado, produzindo sintomas de tontura, vertigem, oscilopsia e desequilíbrio. Algumas drogas produzem zumbido por irritação direta do nervo auditivo ou vias auditivas centrais, mesmo na ausência de perda auditiva mensurável. Predisposições genéticas, como mutações no DNA mitocondrial (por exemplo, m.1555A>G), aumentam drasticamente a suscetibilidade à ototoxicidade aminoglicosídica, por vezes levando a perda auditiva profunda após uma dose única padrão. Compreender esses mecanismos é fundamental para desenvolver estratégias de proteção direcionadas e para reconhecer que a ototoxicidade não é um fenômeno único, mas um espectro de padrões de lesão.

Medicamentos Ototóxicos Comuns

Antibióticos aminoglicosídeos

Esta classe inclui gentamicina, tobramicina, amicacina, estreptomicina e neomicina, potentes contra bactérias Gram-negativas, mas apresentam alto risco de cocleotoxicidade e vestibulotoxicidade, aumentando o risco com dose cumulativa, duração da terapia e uso concomitante de outros agentes ototóxicos, com incidência estimada de perda auditiva variando de 2% a 25% dependendo do regime, das práticas de monitoramento e da população de pacientes. A estreptomicina é particularmente vestibulotóxica, enquanto a gentamicina afeta frequentemente tanto a função coclear quanto vestibular. A tobramicina é um pouco menos ototóxica do que a gentamicina, mas ainda apresenta risco significativo, especialmente em pacientes com fibrose cística que recebem cursos repetidos.

Quimioterapia com base em platina

A cisplatina e a carboplatina são amplamente utilizadas em tumores sólidos, incluindo tumores pulmonares, ovarianos, testicular e de cabeça e pescoço. A cisplatina causa perda auditiva de alta frequência em 40-80% dos adultos e ainda maiores taxas em crianças, com alguns estudos relatando taxas superiores a 90% em populações pediátricas recebendo doses cumulativas acima de 400 mg/m2. A ototoxicidade é relacionada com a dose e cumulativa, e é quase sempre permanente. A carboplatina é ligeiramente menos ototóxica quando administrada em doses padrão, mas regimes de dose alta utilizados no transplante de células estaminais podem levar a uma deficiência auditiva substancial. A oxaliplatina, um agente platina de terceira geração, raramente causa perda auditiva significativa, tornando-a uma opção preferencial quando a preservação audiológica é uma prioridade.

Diuréticos de Loop

A furosemida, bumetanida e ácido etacrínico são potentes diuréticos usados na insuficiência cardíaca, doença renal e hipertensão, produzindo perda auditiva reversível quando administrada por via intravenosa em altas doses, mas pode ocorrer dano permanente se as doses forem excessivas ou se outras drogas ototóxicas forem usadas concomitantemente. O ácido etacrínico é considerado mais ototóxico do que a furosemida e deve ser evitado em pacientes com perda auditiva pré-existente quando existem alternativas. A perda auditiva dos diuréticos da alça é tipicamente bilateral e afeta todas as frequências, embora as frequências altas são geralmente afetadas primeiro.

Salicilatos e anti-inflamatórios não esteróides

A aspirina em altas doses – tipicamente excedendo 6 gramas por dia para doenças como artrite reumatoide – causa frequentemente zumbido reversível e perda auditiva leve. O efeito é dependente da dose e normalmente resolve-se dentro de dias de parar o fármaco. Outros AINEs, como o ibuprofeno, naproxeno e indometacina, têm sido associados com perda auditiva, especialmente com uso a longo prazo ou em doses elevadas. O mecanismo envolve redução do fluxo sanguíneo coclear e dano direto das células ciliadas. Pacientes que dependem de AINEs diários para dor crônica devem ser aconselhados sobre esse risco e oferecem triagem audiológica periódica.

Antimaláricos

A quinina e seus derivados, incluindo a cloroquina e a hidroxicloroquina, podem produzir zumbidos e perda auditiva de alta frequência, geralmente reversível após a interrupção. A cloroquina também tem sido associada à ototoxicidade irreversível em alguns casos, especialmente com terapia prolongada. Dada a ampla utilização da hidroxicloroquina para condições autoimunes, como lúpus e artrite reumatoide, os clínicos devem manter um alto índice de suspeição de ototoxicidade nesta população de pacientes e documentar audiometria basal antes de iniciar a terapia de longo prazo.

Outras Drogas

  • Antibioticomastrolide tais como eritromicina e azitromicina podem causar zumbido transitório e perda auditiva em doses intravenosas elevadas, particularmente em doentes com compromisso renal ou hepático.
  • A vancomicina tem risco ototóxico, especialmente quando associada a aminoglicosídeos ou em pacientes com compromisso renal.O risco parece ser dependente da dose e mais pronunciado com terapia prolongada.
  • Foram implicados certos agentes antineoplásicos incluindo vincristina, vinblastina e bleomicina, embora menos comumente do que compostos de platina. Estes agentes normalmente causam perda auditiva de alta frequência que pode ser reversível após a redução da dose.
  • Preparações óticas tópicas contendo neomicina, como a Cortisporina, podem causar danos cocleares se o tímpano estiver perfurado.A integridade da membrana timpânica deve ser sempre confirmada antes de instilar gotas ototóxicas.
  • ]Inibidores da fosfodiesterase-5 como sildenafil e tadalafil têm relatos raros de perda auditiva neurossensorial súbita, levando a um aviso da FDA. Os pacientes devem ser aconselhados a interromper a medicação e procurar avaliação médica imediata se eles experimentarem perda auditiva súbita.
  • Diuréticos de loop como mencionado acima, mas também diuréticos tiazídicos em doses elevadas têm sido associados a perda auditiva leve em indivíduos suscetíveis.

Fatores de risco para ototoxicidade

Dose e Duração

Doses cumulativas mais elevadas, ciclos de tratamento prolongados e concentrações séricas de pico elevadas aumentam o risco.Para os aminoglicosídeos, a dosagem convencional uma vez ao dia reduz a ototoxicidade em comparação com doses múltiplas diárias, pois permite um intervalo livre de medicamentos que permite a recuperação das células ciliadas.Para a cisplatina, doses cumulativas acima de 300-400 mg/m2 apresentam um aumento acentuado na incidência de perda auditiva.Para os diuréticos de alça, o risco é maior com administração intravenosa rápida em doses elevadas.

Compromisso renal

Muitas drogas ototóxicas são eliminadas renalmente. A função renal prejudicada leva à exposição prolongada ao fármaco, elevando o risco de dano na orelha interna. Monitoramento próximo dos níveis de fármacos e ajuste de doses são críticos em pacientes com doença renal crônica ou lesão renal aguda. A equação de Cockcroft-Gault deve ser usada para estimar a depuração da creatinina e orientar ajustes posológicos para ototoxinas depuradas renalmente.

Susceptibilidade genética

A mutação mitocondrial 12S rRNA m.1555A>G predispõe os indivíduos à ototoxicidade aminoglicosídica mesmo em doses padrão.Esta mutação está presente em aproximadamente 0,5-2% da população geral, mas é muito mais comum em certos grupos étnicos.O teste para essa mutação é recomendado antes de iniciar a terapia com aminoglicosídeos em pacientes com histórico familiar de perda auditiva ou em populações com altas taxas de portadores. Outras variantes genéticas que afetam transportadores de drogas e enzimas antioxidantes estão sendo investigadas e podem eventualmente orientar a dosagem personalizada.

Exposição de Ruído Concorrente

A perda auditiva induzida por ruído ou exposição a ruídos altos durante a terapia ototóxica podem piorar sinergicamente, e a combinação de quimioterapia com cisplatina e exposição a ruídos altos, por exemplo, produz maior dano coclear do que qualquer insulto isolado. Os pacientes em uso de medicamentos ototóxicos devem ser aconselhados a evitar ruídos recreativos, usar proteção auditiva em ambientes ocupacionais e limitar a exposição a aparelhos de áudio pessoais em volumes elevados.

Idade e Perda Auditiva Preexistente

Crianças muito pequenas e idosos são mais vulneráveis. Os recém-nascidos têm função renal imatura e redução da depuração de medicamentos ototóxicos, enquanto seus sistemas auditivos em desenvolvimento são particularmente sensíveis a insultos.Os idosos podem ter perda auditiva relacionada à idade que os torna menos tolerantes a lesão coclear adicional, e a presbiacusia pode mascarar alterações ototóxicas precoces na audiometria.

Interações medicamentosas

Combinando dois ou mais agentes ototóxicos amplifica significativamente o risco. A combinação de aminoglicosídeos com diuréticos de alça, por exemplo, produz ototoxicidade sinérgico. Certos medicamentos também podem alterar o metabolismo ou excreção de drogas, potenciando ototoxicidade. Vancomicina e aminoglicosídeos devem ser usados em conjunto apenas quando absolutamente necessário e com monitorização cuidadosa dos níveis de fármacos e função audiológica.

Estratégias de prevenção

Avaliação pré-tratamento

A audiometria basal deve ser realizada para todos os pacientes que estejam programados para receber drogas ototóxicas conhecidas, particularmente aqueles que se espera receber altas doses cumulativas.Para os aminoglicosídeos, os testes genéticos para a mutação m.1555A>G podem identificar indivíduos de alto risco.A perda auditiva e a função renal pré-existentes devem ser documentados.

Posologia e Monitorização Cuidadosas

Use a dosagem de carboplatina e cisplatina com base em peso ou na área abaixo da curva. A monitorização terapêutica do fármaco aminoglicósido com medição dos níveis mínimos e picos ajuda a manter a eficácia, minimizando a toxicidade. A dosagem de aminoglicosídeos uma vez ao dia é preferida em várias doses diárias. Para diuréticos de alça, use a dose mais baixa eficaz e evite a administração intravenosa rápida. Quando a vancomicina é usada, mantenha níveis mínimos entre 10–20 mcg/mL e considere a monitorização audiológica para ciclos prolongados.

Agentes Otoprotectores

Vários compostos foram estudados para prevenir a ototoxicidade sem reduzir a eficácia do fármaco. N-acetilcisteína e tiossulfato de sódio[ mostraram promessa em modelos animais e alguns ensaios clínicos. O tiossulfato de sódio é agora utilizado em doentes pediátricos que recebem cisplatina para hepatoblastoma localizado, onde se demonstrou reduzir a perda auditiva sem comprometer a sobrevivência. No entanto, as preocupações sobre a proteção tumoral quando se dá sistemicamente limitam o seu uso em outros cancros. D-metionina[ e aspirina[[ foram investigadas, mas ainda não são padrão. ]Ebselen[], uma glutationa peroxidase mimética, está em ensaios clínicos para a ototoxicidade de cisplatina.

Selecção Alternativa de Medicamentos

Quando possível, escolha alternativas menos ototóxicas. Por exemplo, as fluoroquinolonas podem substituir os aminoglicosídeos em muitas infecções.Para hipertensão, os diuréticos tiazídicos podem ser usados em vez de diuréticos de alça de alta dose. No câncer, a carboplatina pode ser substituída por cisplatina quando a preservação auditiva é uma prioridade, embora a eficácia deve ser considerada caso a caso. Para artrite reumatóide, medicamentos antirreumáticos modificadores da doença podem ser considerados em pacientes que desenvolvem zumbido de salicilatos de alta dose.

Vigilância Audiológica Regular

Os pacientes em uso de medicamentos ototóxicos devem ser submetidos a audiometria seriada, incluindo a linha de base, durante o tratamento e após a conclusão. Testes auditivos de alta frequência até 12-16 kHz podem detectar alterações cocleares precoces antes de afetarem as frequências de fala. Se um desvio limiar significativo for detectado – definido como um aumento de 20 dB ou maior em qualquer frequência – a equipe de tratamento deve considerar redução de dose, substituição de fármacos ou interrupção se clinicamente viável. Protocolos de monitoramento de ototoxicidade automatizados estão disponíveis e podem simplificar a vigilância em práticas clínicas movimentadas.

Gestão da ototoxicidade

Reconhecimento Precoce

Os pacientes devem ser aconselhados a relatar qualquer zumbido novo, plenitude nas orelhas, dificuldade de compreensão da fala ou tontura. Os profissionais de saúde devem agir prontamente quando se observam alterações auditivas. Um questionário validado, como o Tinnitus Handicap Inventory, pode ajudar a quantificar o impacto do zumbido na qualidade de vida.

Intervenções Médicas

Se a ototoxicidade for identificada, o primeiro passo é parar ou substituir o agente agressor sob supervisão médica. A ototoxicidade reversível de diuréticos de alça ou aspirina de alta dose muitas vezes desaparece em dias após a interrupção. Dano irreversível de aminoglicosídeos ou cisplatina requer adaptação e reabilitação. Para perda auditiva neurossensorial súbita possivelmente relacionada à medicação, os corticosteroides podem ser considerados por via oral ou intratimpânica, embora a evidência de perda auditiva súbita ototóxica seja limitada. O manejo do zumbido pode incluir terapia sonora, terapia cognitiva comportamental, e em alguns casos, medicamentos como antidepressivos tricíclicos ou benzodiazepinas, embora estes sejam off-label e devem ser usados com cautela.

Reabilitação Auditiva

  • Aparelhos auditivos – Os aparelhos auditivos digitais modernos com microfones direcionais, algoritmos de redução de ruído e amplificação específica de frequência podem melhorar a compreensão da fala para pacientes com audição residual.A prótese auditiva de ajuste aberto é particularmente útil para pacientes com perda auditiva de alta frequência que mantêm uma boa audição de baixa frequência.
  • Implantes cocleares – Para perda auditiva bilateral grave a profunda, especialmente da cisplatina, o implante coclear proporciona benefício significativo. Muitos centros oferecem agora implante precoce no curso da perda auditiva para otimizar os resultados. Estudos mostram que os receptores de implante coclear que perderam audição por ototoxicidade alcançam escores de percepção de fala comparáveis aos de outras etiologias.
  • Dispositivos de escuta assistitiva – Sistemas FM, telefones amplificados, sistemas de escuta de televisão e dispositivos de alerta podem melhorar a comunicação em ambientes específicos. Estes dispositivos são particularmente úteis em ambientes barulhentos, como restaurantes ou reuniões de grupo.
  • Reabilitação audiológica – Treinamento em leitura de fala, estratégias de comunicação e aconselhamento para o impacto emocional da perda auditiva. Grupos de apoio para pacientes com perda auditiva ototóxica podem fornecer apoio valioso por pares.

Reabilitação vestibular

Pacientes com problemas de equilíbrio de drogas vestibulotóxicas podem se beneficiar da fisioterapia vestibular. Exercícios que promovem compensação central, como exercícios de estabilização e habituação do olhar, podem reduzir tontura e risco de queda.Os exercícios de Cawthorne-Cooksey são um protocolo bem estabelecido para reabilitação vestibular. Pacientes com perda vestibular bilateral podem necessitar de terapia especializada focada em retreinamento de equilíbrio e prevenção de quedas.

Prognóstico e resultados a longo prazo

O prognóstico depende do fármaco, dose, duração e fatores do paciente.Ototoxinas reversíveis, como diuréticos e salicilatos da alça, geralmente têm excelente recuperação se pegos precocemente. A perda auditiva induzida por aminoglicosídeos é muitas vezes permanente, embora algumas recuperação nas primeiras semanas seja possível em uma minoria de pacientes. A ototoxicidade da cisplatina é quase sempre permanente e pode continuar a piorar após o término do tratamento devido a lesão coclear tardia. As crianças tratadas com cisplatina apresentam alto risco para perda auditiva ao longo da vida, o que impacta o desenvolvimento da linguagem, desempenho acadêmico e funcionamento social.A intervenção precoce com próteses auditivas ou implantes cocleares pode atenuar esses efeitos.

O acompanhamento regular com audiologia é recomendado por vários anos após a exposição ototóxica, especialmente em sobreviventes de câncer pediátrico. O zumbido pode persistir mesmo quando a perda auditiva é estável; o manejo do zumbido por meio de terapia cognitivo-comportamental e terapia sonora pode melhorar a qualidade de vida. Pacientes com perda auditiva permanente devem ser avaliados quanto aos benefícios de incapacidade e acomodações no local de trabalho, conforme necessário.

Pesquisa emergente e orientações futuras

A pesquisa em andamento tem como objetivo identificar biomarcadores de ototoxicidade que poderiam predizer danos antes de se tornar clinicamente aparente. A triagem genética para variantes de suscetibilidade pode tornar-se rotina à medida que o custo de sequenciamento diminui. Os fármacos otoprotetores como ebselen, uma glutationa peroxidase mimética, e inibidores do STAT3[[] estão em estádios clínicos pré-clínicos e iniciais. Além disso, a terapia genética para promover a regeneração de células capilares está sendo explorada em modelos animais usando vetores AAV para fornecer fatores de transcrição, como Atoh1, embora as aplicações humanas permaneçam anos longe.

Os ensaios clínicos continuam a avaliar a eficácia do tiossulfato de sódio] em diferentes tipos tumorais, bem como penicilamina e vitamina E para ototoxicidade aminoglicosídica. A Academia Americana de Otolaringologia-Head and Neck Surgery e a Associação Americana de Audição de Fala e Fonoaudiologia publicaram diretrizes clínicas sobre monitorização da ototoxicidade que são atualizadas regularmente. Agentes de investigação como KENA-004[] e ORC-13661[ estão sendo desenvolvidos especificamente para prevenção da ototoxicidade de cisplatina. O Instituto Nacional de Desintoxicação e Outros Distúrbios de Comunicação continua a financiar pesquisas sobre a otoproteção e restauração auditiva.

Conclusão

A consciência entre prescritores e pacientes é a primeira linha de defesa. Através da audiologia basal, do manejo cuidadoso da dose, farmacovigilância e monitoramento rotineiro, a incidência e gravidade da ototoxicidade podem ser reduzidas. Para aqueles que experimentam danos permanentes, a reabilitação auditiva moderna oferece melhora substancial na comunicação e qualidade de vida. À medida que a pesquisa continua, melhores instrumentos preditivos e terapias protetoras minimizarão ainda mais o impacto desses medicamentos essenciais na saúde auditiva. Os clínicos devem permanecer vigilantes, aconselhar os pacientes proativamente e colaborar com os fonoaudiólogos para garantir resultados ótimos.

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