Introdução

Os medicamentos para diabetes têm transformado o manejo do diabetes tipo 2, possibilitando que milhões de pacientes alcancem o controle glicêmico e reduzam as complicações microvasculares e macrovasculares, porém, um crescente conjunto de evidências sugere que certas classes desses medicamentos exercem efeitos não intencionais a longo prazo na saúde óssea, incluindo diminuição da densidade mineral óssea e um risco elevado de fraturas, sendo esse risco particularmente preocupante para idosos, mulheres pós-menopausadas e indivíduos com osteopenia ou osteoporose pré-existentes, entendendo quais medicamentos estão implicados, os mecanismos subjacentes e como mitigar esses riscos é essencial para clínicos e pacientes que buscam equilibrar o manejo efetivo do diabetes com a integridade esquelética.

Este artigo fornece um exame abrangente da relação entre a farmacoterapia do diabetes e a saúde óssea, com foco nos agentes mais estudados: tiazolidinedionas, inibidores do cotransportador de sódio e glicose 2 e agonistas do receptor 1 do peptídeo tipo glucagon, além de rever estratégias de monitoramento da saúde óssea em pacientes com diabetes e discutir abordagens terapêuticas alternativas que preservam o controle glicêmico e a força óssea.

Diabetes como fator de risco independente para doença óssea

Antes de examinar os efeitos da medicação, é importante reconhecer que o diabetes tipo 2 está associado ao risco aumentado de fratura, mesmo após ajuste para densidade mineral óssea. Pacientes com diabetes tendem a apresentar maior densidade mineral óssea do que a população em geral, mas paradoxalmente apresentam mais fraturas, em parte devido à qualidade óssea prejudicada do acúmulo de produtos finais avançados de glicação no colágeno, redução da rotatividade óssea e aumento da porosidade cortical. Além disso, o diabetes aumenta o risco de quedas por neuropatia, perda de visão e eventos hipoglicêmicos.A interação entre diabetes e saúde óssea cria um cenário complexo onde os efeitos da medicação devem ser avaliados contra esse risco basal.

O espectro dos medicamentos para diabetes e seus efeitos esqueléticos

Várias classes de medicamentos estão disponíveis para o manejo do diabetes tipo 2, cada um com mecanismos distintos de ação e perfis de efeitos colaterais. Enquanto a maioria dos hipoglicemiantes orais são considerados seguros para o osso, vários têm sido associados a desfechos esqueléticos adversos em estudos observacionais e ensaios clínicos.

Metformina

A metformina continua sendo a primeira terapia para diabetes tipo 2 devido à sua eficácia, baixo custo e perfil de segurança favorável. Evidências de grandes estudos de coorte sugerem que a metformina tem um efeito neutro ou potencialmente benéfico na saúde óssea. Mecanicamente, a metformina ativa a proteína quinase ativada por AMP, que pode promover diferenciação osteoblasta e inibir a atividade osteoclastos.Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados controlados não encontrou aumento significativo no risco de fratura entre usuários de metformina. Portanto, a metformina é geralmente considerada a opção mais segura para pacientes com alto risco de osteoporose.

Sulfonilureias e Meglitinídeos

Esses secretagogos de insulina estimulam a liberação de insulina endógena e estão em uso há décadas. Estudos de base populacional têm relatado resultados mistos em relação ao risco de fratura. Algumas análises mostram um pequeno aumento na incidência de fratura, possivelmente devido à hipoglicemia e quedas em vez de efeitos ósseos diretos. Atualmente, as evidências não ligam fortemente as sulfonilureias ou meglitinidas à perda óssea, mas é necessária precaução em idosos frágeis que são propensos a quedas.

Tiazolidinedionas

As tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona e a rosiglitazona, são agonistas do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ). Melhoram a sensibilidade à insulina, aumentando a captação de glicose no tecido adiposo, músculo e fígado. Contudo, a ativação do PPAR-γ nas células estaminais mesenquimais da medula óssea desloca-se para longe dos osteoblastos e para os adipócitos, resultando em redução da formação óssea. Adicionalmente, as tiazolidinedionas aumentam a actividade osteoclastos e promovem a reabsorção óssea. Um estudo de referência da Iniciativa de Saúde das Mulheres e metanálises subsequentes têm consistentemente encontrado um aumento de 30-50% no risco de fracturas com o uso de tiazolidinediona, especialmente em mulheres e adultos mais velhos. Fraturas ocorrem frequentemente em locais não vertebrais, tais como o quadril, punho e pé. O risco parece ser dependente da dose e pode persistir durante anos após a interrupção do fármaco.

Inibidores da DPP- 4

Os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), como a sitagliptina e a saxagliptina, são geralmente considerados neutros em relação à saúde óssea, elevando os níveis endógenos de GLP-1, que podem ter efeitos favoráveis no metabolismo ósseo. Grandes resultados cardiovasculares e estudos observacionais não demonstraram um risco aumentado de fratura com inibidores da DPP-4. Entretanto, os dados a longo prazo são limitados, e alguns estudos sugerem uma possível redução ligeira da densidade mineral óssea com uso prolongado. Por enquanto, permanecem uma opção viável para pacientes preocupados com os efeitos esqueléticos.

Agonistas dos receptores GLP-1

Os agonistas dos receptores GLP-1 (por exemplo, liraglutido, semaglutido, exenatido) ganharam popularidade devido à sua eficácia no controle glicêmico e perda de peso. Estudos pré-clínicos indicam que os receptores GLP-1 são expressos em osteoblastos e osteoclastos, e a ativação pode promover a formação óssea, inibindo a reabsorção. Dados clínicos de ensaios são menos consistentes: alguns estudos mostram um risco reduzido de fratura com liraglutido, enquanto outros relatam nenhuma diferença significativa. Uma análise recente do estudo LEADER encontrou uma incidência mais baixa de fraturas em pacientes tratados com liraglutido em comparação com placebo. No entanto, a perda de peso associada a esses medicamentos poderia teoricamente aumentar o risco de fratura em adultos mais velhos, reduzindo a carga mecânica e massa muscular. Globalmente, os agonistas GLP-1 são considerados seguros para o osso, com um possível efeito protetor que pode compensar qualquer preocupação relacionada com perda de peso.

Inibidores SGLT2

Os inibidores do SGLT2 (por exemplo, canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina) são uma classe mais recente que reduz a glicemia promovendo a excreção urinária de glucose. As preocupações iniciais sobre a segurança óssea surgiram do ensaio CANVAS, que relatou uma taxa mais elevada de fracturas com canagliflozina, particularmente em doentes com fracturas prévias ou doença cardiovascular. Estudos subsequentes produziram resultados conflitantes. Os mecanismos hipotetizados incluem depleção de volume que conduz a quedas, alteração dos níveis de cálcio e fosfato homeostase, e aumento da hormona paratiróide (PTH). A empagliflozina e dapagliflozina não demonstraram um risco elevado de fractura nos ensaios principais. A FDA emitiu um aviso para a canagliflozina relativamente ao aumento do risco de fractura, mas a evidência global é moderada. Os doentes com doença óssea preexistente devem ser monitorizados se os inibidores da SGLT2 são prescritos.

Insulina

A terapia com insulina é frequentemente necessária no diabetes avançado. A hiperinsulinemia pode estimular a formação óssea através de receptores de fator de crescimento tipo insulina-1, mas o risco de hipoglicemia e quedas contrabalanceia qualquer benefício potencial. Grandes estudos observacionais mostram não associação ou um ligeiro aumento no risco de fratura entre usuários de insulina, provavelmente atribuível à gravidade da doença subjacente e fragilidade em vez de um efeito medicamentoso direto. A insulina continua a ser necessária para muitos pacientes, mas estratégias de prevenção de quedas são importantes.

Mecanismos de Perda Óssea Induzidos pelos Medicamentos para Diabetes

Os efeitos esqueléticos dos fármacos para diabetes surgem por múltiplas vias interligadas que perturbam o delicado equilíbrio entre a reabsorção e a formação óssea.

Ativação do PPAR-γ e Adiposidade da Matriz

O mecanismo mais bem caracterizado é a ativação do PPAR-γ por tiazolidinedionas. O PPAR-γ é um regulador chave da adipogênese. No microambiente da medula óssea, a ativação do PPAR-γ desvia as células-tronco mesenquimais da linhagem osteoblasta para as células adiposas. Essa mudança reduz o número e a atividade dos osteoblastos, levando à diminuição da formação óssea. Concorrentemente, a sinalização do PPAR-γ pode aumentar a osteoclastogênese através da regulação da expressão do RANKL. O efeito líquido é um balanço ósseo negativo e perda óssea acelerada, particularmente em sítios corticais. Estudos histomorfométricos mostram aumento do volume de tecido adiposo medular em usuários de tiazolidinediona, que se correlaciona com a redução da força óssea.

Osteoblasto e Osteoclast Imbalance

Vários fármacos para diabetes alteram a expressão ou atividade dos osteoblastos e osteoclastos.Para inibidores do SGLT2, o aumento do fosfato sérico da excreção renal reduzida estimula o fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) e PTH. O PTH elevado impulsiona a reabsorção óssea, levando ao desbaste cortical e aumento da porosidade. Além disso, a depleção volêmica induzida pela glicosúria pode ativar o sistema renina-angiotensina-aldosterona, que pode ter efeitos pró-resortores através da angiotensina II. Em contraste, os agonistas do GLP-1 ligam-se aos receptores nos osteoblastos, aumentando a AMP cíclica e promovendo a sobrevivência e função dos osteoblastos.

Alterações hormonais e homeostase do cálcio

O diabetes em si está associado com níveis reduzidos de IGF-1 e metabolismo de esteróides sexuais alterados, que podem prejudicar a saúde óssea. Alguns medicamentos modulam ainda mais esses hormônios. As tiazolidinedionas reduzem a atividade da aromatase, inibindo a atividade da aromatase, que pode exacerbar a perda óssea em mulheres pós-menopausa. A terapia com insulina eleva o IGF-1, que teoricamente suporta a formação óssea, mas o efeito protetor pode ser compensado pelo aumento dos níveis de esclerostin – um inibidor da formação óssea. Para inibidores do SGLT2, a acidose metabólica leve da produção de cetonas também pode estimular a reabsorção óssea aumentando a atividade osteoclastos. Entender essas interações complexas é fundamental para predizer o risco individual do paciente.

Implicações clínicas e avaliação de risco

Dada a potencial perda óssea, os profissionais de saúde devem avaliar o risco de fratura quando iniciam ou continuam certos medicamentos para diabetes, especialmente em populações de alto risco.

Populações de pacientes com maior risco

  • Mulheres pós-menopausa: Já com risco elevado de osteoporose devido à deficiência de estrogênio, essas mulheres são mais suscetíveis à perda óssea induzida pela tiazolidinediona. A combinação de ativação PPAR-γ e redução do estrogênio cria um efeito sinérgico negativo na densidade óssea.
  • Adultos mais velhos (≥65 anos):] Diminuições relacionadas à idade na densidade mineral óssea, sarcopenia e risco de queda maior amplificam os efeitos de medicamentos que comprometem a força óssea. A avaliação do risco de queda deve ser rotina.
  • Os doentes com fractura prévia ou baixa densidade mineral óssea: Uma história de fractura de fragilidade ou pontuação T inferior a -2,5 deve levar a uma cuidadosa selecção do fármaco e, possivelmente, a evitar as tiazolidinedionas ou canagliflozina.
  • Doença renal crônica: Compromisso renal altera o metabolismo do cálcio e fosfato, e os inibidores do SGLT2 estão contraindicados na DRC avançada (TFGe < 30 ml/min). No entanto, as tiazolidinedionas podem acumular e piorar a retenção de líquidos, o que pode afetar negativamente o osso através da mobilidade reduzida.
  • Individuais em glicocorticóides ou outros agentes depletores ósseos: As interações medicamentosas podem compor danos esqueléticos.Por exemplo, os glicocorticoides reduzem a formação óssea e aumentam a reabsorção, acrescentando aos efeitos das tiazolidinedionas.

Monitoramento da Saúde Óssea

A absorciometria de raios X de dupla energia basal é recomendada para pacientes que iniciam tiazolidinedionas ou canagliflozina, particularmente se eles têm fatores de risco adicionais. Repetir DXA a cada 1-2 anos pode rastrear alterações da densidade mineral óssea. Os profissionais de saúde também devem avaliar a função renal, cálcio sérico, fosfato e níveis de vitamina D. A avaliação do risco de queda e treinamento de equilíbrio devem ser incorporados em cuidados de rotina. Para pacientes em tiazolidinedionas de longo prazo, os prestadores devem considerar mudar para uma alternativa osso-neutra se a densidade mineral óssea diminui em mais de 3-5% por ano. A Fratura Risk Assessment Tool (FRAX) pode ser usada para quantificar a probabilidade de fratura de 10 anos, embora possa subestimar o risco de diabetes devido às questões de qualidade óssea mencionadas anteriormente.

Gerenciando Diabetes enquanto protege os ossos

A otimização do cuidado com diabetes não requer o sacrifício da saúde esquelética. Uma abordagem multifatorial que integra medidas de estilo de vida e farmacoterapia pensativa pode alcançar ambos os objetivos.

Intervenções ao estilo de vida

O exercício de suporte de peso (por exemplo, caminhada, corrida, escalada de escadas) melhora a densidade óssea e reduz o risco de queda. O treinamento de resistência duas a três vezes por semana fortalece os músculos e suporta a formação óssea. A ingestão adequada de cálcio (1000-1200 mg/dia de dieta e suplementos) e vitamina D (800-1000 UI/dia) são essenciais, especialmente para pacientes em uso de tiazolidinedionas ou inibidores do SGLT2. A cessação do tabagismo e moderação do consumo de álcool protegem ainda mais a saúde óssea. Um nutricionista registrado pode ajudar a elaborar um plano que também suporta metas glicêmicas, incluindo contagem de carboidratos e controle de porções. Para pacientes com diabetes, a perda de peso é frequentemente recomendada, mas a restrição calórica extrema pode acelerar a perda óssea – perda de peso moderada e sustentada combinada com o exercício é a abordagem mais segura.

Alternativas Farmacológicas

Quando a terapêutica com tiazolidinediona não é adequada ou se detecta perda óssea, existem várias alternativas:

  • A metformina permanece a espinha dorsal e é segura para o osso. Pode ser combinada com a maioria dos outros agentes.
  • Os agonistas dos receptores de GLP-1 oferecem benefícios cardiovasculares e de peso com possível proteção óssea.Liraglutido e semaglutido são preferidos em pacientes com osteopenia.
  • Inibidores da DPP-4 são neutros e podem ser utilizados em associação com metformina.
  • Os inibidores do GLT2 (exceto a canagliflozina) são geralmente seguros. A empagliflozina ou dapagliflozina podem ser escolhidos para pacientes com insuficiência cardíaca ou doença renal crônica.
  • A insulina pode ser necessária, mas deve ser prescrita com planos de prevenção de quedas.
  • Para doentes que necessitam de tiazolidinedionas (por exemplo, resistência grave à insulina), considerar a adição de um bifosfonato ou denosumab para neutralizar a perda óssea, após consulta de um especialista ósseo. Um suplemento de vitamina D e cálcio deve ser prescrito simultaneamente se usar bifosfonatos.

A tomada de decisão compartilhada é crucial: os clínicos devem discutir o equilíbrio entre benefícios glicêmicos e riscos ósseos, incorporando preferências dos pacientes e comorbidades.Para idosos com alto risco de fratura, evitar tiazolidinedionas e canagliflozina pode ser um primeiro passo prudente.

Estratégias de Prevenção de Quedas

Devido ao fato de muitas fraturas relacionadas à diabetes resultarem de quedas, a prevenção de quedas é um componente central do manejo da saúde óssea, incluindo revisão de medicamentos que causam hipotensão ortostática ou hipoglicemia, otimização da visão e cuidados com os pés, avaliação da segurança domiciliar (por exemplo, remoção de riscos de viagem, melhoria da iluminação), e incentivo a exercícios de equilíbrio, como tai chi ou yoga. Para pacientes sob tratamento com insulina ou sulfonilureias, reduzir o risco de hipoglicemia através de ajuste de dose cuidadoso e monitorização contínua da glicose pode diminuir fraturas relacionadas com queda.

Orientações futuras em pesquisa

Estudos em andamento visam esclarecer a segurança esquelética de novos agentes diabetes e identificar biomarcadores que predizem perda óssea. A tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução está sendo usada para avaliar alterações da microarquitetura óssea além da densidade mineral óssea, proporcionando uma visão mais abrangente dos efeitos do fármaco na qualidade óssea. Pesquisa sobre moduladores PPAR-γ com efeitos ósseos reduzidos (os chamados moduladores seletivos PPAR-γ) pode produzir análogos de tiazolidinediona mais seguros que retêm propriedades sensibilizantes da insulina sem consequências esqueléticas adversas. Além disso, o papel do microbioma intestinal na regulação do metabolismo ósseo através de hormônios incretina como GLP-1 é uma fronteira emergente. Grandes ensaios prospectivos com fratura como um endpoint primário são necessários para estabelecer causalidade e orientar decisões clínicas com maior precisão.

Conclusão

Determinados medicamentos para diabetes, particularmente tiazolidinedionas e possivelmente canagliflozina, representam riscos de longo prazo para a saúde óssea que merecem atenção. Os mecanismos envolvem ativação PPAR-γ, homeostase alterada de cálcio e alterações hormonais, levando à diminuição da densidade óssea e aumento da incidência de fraturas. Em contraste, metformina, agonistas GLP-1 e a maioria dos inibidores de DPP-4 são seguros para o osso. Manejar diabetes em pacientes em risco de osteoporose requer uma abordagem proativa: absorciometria de raios X de dupla energia basal, monitoramento regular, otimização de estilo de vida e seleção de medicamentos ósseo-neutros ou protetores ósseos. À medida que a diabetes farmacopeia se expande, os clínicos devem integrar a segurança esquelética em planos de tratamento personalizados.

Para mais informações, consultar os padrões de cuidados da Associação Americana de Diabetes (]diabetes.org, o estudo sobre diabetes prospectiva (UKPDS 33, a análise de ensaio CANVAS (Neal et al., 2017) e uma recente revisão sobre diabetes e saúde óssea (Lecka-Czernik & Rosen, 2020).]