O que são as tiazolidinedionas?

As tiazolidinedionas (TZDs) são agentes anti-hiperglicêmicos orais que melhoram a sensibilidade à insulina ativando o receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma gama (PPAR-γ). Este receptor nuclear modula a expressão gênica envolvida na adipogênese, captação de glicose e metabolismo lipídico. Os dois principais fármacos nesta classe são a pioglitazona e a rosiglitazona. Aprovados pelos EUA Food and Drug Administration (FDA) no final dos anos 1990 e início dos anos 2000, foram amplamente utilizados como terapia de segunda ou terceira linha para diabetes tipo 2, frequentemente combinada com metformina, sulfonilureias ou insulina. Apesar de sua capacidade de diminuir a hemoglobina A1c e manter o controle glicêmico, seu uso diminuiu devido às preocupações de segurança cardiovascular e ao surgimento de um substancial efeito adverso relacionado com esqueleto: um risco elevado de fraturas.

A estrutura química dos TZDs inclui um anel de tiazolidina-2,4-diona, que é essencial para a ligação PPAR-γ. A rosiglitazona (nome da marca Avandia) e a pioglitazona (Actos) diferem na sua afinidade de ligação e efeitos a jusante — a pioglitazona tem uma activação ligeiramente mais fraca do PPAR-γ, mas pode também interagir com o PPAR-α, dando-lhe um perfil lipídico mais favorável. Devido a estas diferenças, o risco de fractura parece consistente entre ambos os agentes, embora alguns estudos observacionais sugiram um risco marginalmente maior com a rosiglitazona.

Historicamente, os TZDs foram considerados um avanço no manejo da resistência à insulina. Entretanto, à medida que os dados de segurança se acumulavam, as agências reguladoras colocavam restrições no seu uso. A FDA emitiu uma comunicação de segurança em 2011 sobre os riscos cardiovasculares da rosiglitazona, e avisos mais recentes têm destacado o perigo da fratura. Hoje, a pioglitazona é mais comumente prescrita do que a rosiglitazona, mas ambos requerem uma cuidadosa consideração da saúde óssea antes do início.

As evidências que ligam os TZDs às fraturas ósseas

Sinais de Ensaios Clínicos

A primeira evidência clara de um efeito ósseo adverso veio do ensaio de A. A. Diabetes Outcome Progression Trial, 2006 (A. Diabetes Outcome Progression Trial, 2006), que randomizou 4.360 doentes com diabetes tipo 2 recentemente diagnosticado com rosiglitazona, metformina ou gliburida. Mulheres que receberam rosiglitazona tiveram significativamente mais fraturas - particularmente da parte superior do braço, mão e pé - do que as mulheres nos grupos comparadores. No ensaio RECORD, que avaliou a rosiglitazona adicionada à metformina ou sulfonilureia, um padrão semelhante surgiu: mulheres experimentaram um aumento de 40-70% no risco de fratura, enquanto os homens apresentaram um aumento menor, muitas vezes não significativo. O ensaio DREAM, avaliando a rosiglitazona em indivíduos com tolerância à glicose prejudicada, também observou aumento de fraturas, principalmente em mulheres.

Análises subsequentes do estudo ACCORD e do Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) confirmaram esses achados. A ACCORD relatou uma taxa de fratura 30% maior entre mulheres que usavam rosiglitazona em comparação com as que faziam outras terapias de redução da glicose. Uma análise conjunta de cinco grandes ensaios clínicos randomizados, publicados em Diabetologia[ em 2014, encontrou uma razão de chances de fratura global de 1,42 para mulheres (IC 95% 1,18–1,71) e 1,13 para homens (IC 95% 0,90–1,41).

Meta-análises e dados de observação

As meta-análises múltiplas confirmaram e quantificaram o risco. A 2016 Diabetes Care]] metanálise (mais de 60.000 participantes) relatou um risco relativo de 1,45 para fraturas em mulheres e 1,20 para homens (este último não alcançando significância estatística). Uma meta-análise mais recente de 2020, abrangendo 22 estudos com mais de 2,5 milhões de participantes, relatou um risco relativo agrupado de 1,35 para qualquer fratura em mulheres (IC 95% 1,25–1,46) e 1,17 para homens (IC 95% 1,02–1,34), atingindo agora significância estatística em homens. Estudos observacionais forneceram evidências do mundo real: uma coorte canadense de mais de 200.000 adultos descobriu que o uso de TZD estava associado a um risco 35% maior de fratura do quadril em mulheres e um risco 20% maior em homens (A Comunicação de Segurança [FDA:3]]).

O risco aparece no primeiro ano de uso e persiste com a exposição contínua. Os sítios de fratura são predominantemente não-vertebrais: punho, úmero, quadril e pé. As fraturas de quadril são especialmente preocupantes devido à sua elevada morbidade e mortalidade em populações mais velhas. Importantemente, as fraturas vertebrais, que são características da osteoporose pós-menopausa, não são significativamente elevadas, sugerindo um padrão distinto de fragilidade óssea induzida por TZDs.

Risco de fratura versus alterações de densidade óssea

A densidade mineral óssea (DMO) diminui cerca de 1 a 2% ao ano em usuários de TZD, taxa comparável à perda precoce da menopausa. Essa perda afeta particularmente o osso cortical no quadril e no antebraço, consistente com a distribuição observada de fraturas.A absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) mostra que a perda de DMO induzida por TZD é independente da DMO basal, ou seja, mesmo pacientes com massa óssea normal estão em risco, embora aqueles com osteopenia ou osteoporose pré-existentes tenham o maior aumento absoluto de risco.Uma revisão sistemática de 2022 em Osteoporosis International descobriu que a perda média de DMO no quadril total após dois anos de terapia com TZD é de 2,5% – uma magnitude que duplica o risco de fratura do quadril em populações idosas.

Notavelmente, o risco de fratura pode ser subestimado por alterações na DMO isoladamente. Alguns estudos sugerem que as DTZs também prejudicam a qualidade óssea – especificamente, reduzem a força óssea de forma independente da densidade através de alterações na ligação cruzada e microarquitetura de colágeno. Estudos de tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução (TCQ-P) têm demonstrado que os usuários de DTZ têm cortices mais finos e menos volume ósseo trabecular do que os não usuários correspondentes à DMO.

Mecanismos de Perda Óssea Induzida por TZD

Destino das células-tronco PPAR-γ e Mesenquimal

O PPAR-γ é expresso em células-tronco mesenquimais da medula óssea, osteoblastos e osteoclastos. Quando os TZDs ativam o PPAR-γ, eles inclinam o equilíbrio da diferenciação mesenquimal de células-tronco da osteoblastogênese para adipogênese, o que reduz o número de osteoblastos formadores de ossos e aumenta a adiposidade medular. Estudos de histomorfometria em animais e humanos confirmam diminuição das taxas de formação óssea e redução da espessura trabecular. O efeito é mediado principalmente pela isoforma PPAR-γ2, que é preferencialmente expressa em adipócitos e precursores de osteoblastos. Em modelos de ratos nocaute, a deleção de PPAR-γ em células-tronco mesenquimais impede completamente a perda óssea induzida por TZD, confirmando o papel central dessa via.

Actividade e Reabsorção Óssea de Osteoclast

Além da formação de supressão, os TZDs podem aumentar a atividade osteoclastos através da regulação up do ativador do receptor do ligante fator-κB nuclear (RANKL) e níveis reduzidos de osteoprotegerina. O efeito líquido é um balanço ósseo negativo: a reabsorção óssea aumenta ou permanece inalterada enquanto a formação óssea diminui. Marcadores como o procolágeno tipo 1 Propeptídeo N-terminal (P1NP) caem, enquanto C-telopeptídeo (CTX) muitas vezes aumenta ou permanece estável. Alguns estudos também demonstraram que os TZDs aumentam a produção de esclerostin, um inibidor da Wnt que suprime ainda mais a atividade osteoblasto. Este mecanismo duplo – que reduz a formação e aumenta a reabsorção – cria um déficit ósseo rápido e sustentado.

Outros efeitos esqueléticos

Além da via PPAR-γ, as TZDs podem prejudicar a produção local de fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), que normalmente suporta a formação óssea. Podem também alterar a homeostase de cálcio e fosfato, embora esses mecanismos estejam menos bem estabelecidos. Estudos de rotins demonstram que animais tratados com TZD desenvolvem cortices mais finos, número de trabecular reduzido e propriedades do material ósseo comprometido, correlacionando com o aumento das taxas de fratura em testes de carregamento controlados. Em biópsias ósseas humanas, a exposição ao TZD está associada à diminuição da espessura dos osteoides e ao tempo de de desfasamento da mineralização, indicando um estado de baixa rotatividade óssea que pode prejudicar o reparo de microdanos.

Impacto na qualidade óssea além da densidade

Evidências emergentes sugerem que as TZDs afetam o colágeno ósseo e a mineralização. Modelos animais mostram que o tratamento com TZD aumenta a relação entre ligações cruzadas de colágeno imaturas e maduras, levando à redução da tenacidade óssea. Além disso, alterações induzidas por TZD na composição da gordura da medula óssea podem interferir na mecanose dos osteócitos normais. Esses efeitos não-densidade podem explicar por que o risco de fratura aumenta mais do que o esperado devido ao declínio da DMO isoladamente.

Populações de pacientes com maior risco

Mulheres Pós- Menopáusicas

O dimorfismo sexual é um achado robusto: as mulheres, particularmente as que passaram pela menopausa, apresentam risco de fratura substancialmente maior do que os homens. A deficiência de estrogênio já acelera a perda óssea e TZDs compõe esse efeito. Em Adop, a incidência de fratura em mulheres em rosiglitazona foi de 9,3 por 1.000 pacientes-ano versus 3,5 por 1.000 para metformina. As mulheres pós-menopausadas que usam TZDs têm aproximadamente o dobro do risco de fratura de não-usuários. O mecanismo pode envolver modulação da atividade do PPAR-γ do estrogênio; em mulheres pós-menopausa, a ausência de supressão de osteoblastos induzidos por TZD.

Adultos Idosos

A idade é um fator de risco independente. Pacientes com mais de 65 anos têm taxas de fratura absoluta mais elevadas, mesmo que o aumento relativo do risco seja semelhante entre as faixas etárias. Fragilidade, sarcopenia e equilíbrio prejudicado aumentam a probabilidade de quedas, que muitas vezes precipitam fraturas. A combinação de fragilidade óssea induzida por TZD e risco de queda relacionado à idade é especialmente perigosa. Um estudo da base de dados Kaiser Permanente Northern California descobriu que usuários de TZD com 70 anos ou mais tiveram uma incidência de fratura de quadril de 14,5 por 1.000 pessoas-ano, em comparação com 8,2 por 1.000 em não-usuários.

Doentes com Osteoporose Preexistente ou DMO Baixa

Os indivíduos com baixa massa óssea ou uma fratura prévia de fragilidade são mais vulneráveis. Os DTZ podem acelerar a perda óssea, empurrando rapidamente pacientes com osteopenia para a faixa osteoporótica. A Fundação Nacional de Osteoporosis recomenda evitar os DTZs naqueles com fratura prévia de fragilidade ou um T-score abaixo de –2,5 (Bone Health & Osteoporosis Foundation). Em pacientes com história de fratura de punho ou quadril, o aumento absoluto do risco com a terapia TZD pode ser tão alto quanto 2-3 fraturas adicionais por 100 pacientes-ano.

Duração da terapêutica e exposição cumulativa

Uma meta-análise de seis ensaios relatou riscos relativos de 1,3 para ≤12 meses de terapia, 1,5 para 12–24 meses e 1,7 para >24 meses. Usuários de longo prazo enfrentam o maior perigo, e o risco persiste mesmo após a interrupção, embora possa diminuir ao longo do tempo. Um estudo de coorte de 2018 da Dinamarca constatou que o risco de fratura permaneceu elevado por pelo menos dois anos após parar os DTZs, sugerindo que o déficit ósseo não é rapidamente reversível. Portanto, limitar a exposição ao TZD é uma estratégia preventiva fundamental.

Interações relacionadas com diabetes e medicamentos

O diabetes em si prejudica a microarquitetura óssea através do estresse oxidativo induzido pela hiperglicemia e acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGEs). A EGEs liga colágeno, reduzindo a tenacidade óssea e aumentando a fragilidade. Neuropatia e retinopatia aumentam o risco de queda. Medicamentos concomitantes, como diuréticos de alça, glicocorticoides, inibidores da bomba de prótons e inibidores seletivos da recaptação de serotonina, podem comprometer ainda mais a saúde óssea. Uma revisão completa da medicação é essencial antes de iniciar uma TZD; atenção especial deve ser dada a medicamentos que causam hipotensão ortostática ou sedação.

Ações Regulatórias e Diretrizes Clínicas

Em 2011, o FDA restringiu a dispensação de rosiglitazona por causa de preocupações cardiovasculares, mas o risco de fratura já foi observado no rótulo. O rótulo da Pioglitazona foi atualizado em 2016 para incluir um aviso sobre fraturas ósseas em mulheres. Os padrões de cuidados da American Diabetes Association (ADA) recomendam agora que as TZDs sejam usadas com cautela em pacientes com alto risco para fraturas, especialmente mulheres pós-menopausadas. O uso de FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) é encorajado antes de iniciar a terapia ([ WHO FRAX[). Muitas diretrizes agora listam TZDs como opção apenas após metformina e quando outros agentes têm sido considerados, refletindo a acumulação de evidências esqueléticas.

Implicações e Gestão Clínicas

Avaliação pré-tratamento

Antes de prescrever uma TZD, os clínicos devem avaliar o risco de fratura usando ferramentas validadas como o FRAX. Para pacientes com uma probabilidade de fratura osteoporótica maior de 10 anos superior a 20% ou com histórico de fratura de fragilidade, TZDs devem ser evitados. DXA basal é recomendado para mulheres pós-menopausa, homens ≥50 anos, e qualquer pessoa com fatores de risco adicionais. Verifique cálcio sérico, 25-hidroxivitamina D, e hormônio paratireoide para identificar e corrigir déficits ósseo-saúde antes de iniciar a terapia.

Além disso, revise o histórico de queda do paciente. Aqueles que tiveram duas ou mais quedas no último ano têm risco muito alto de fratura e não devem ser prescritos TZDs a menos que absolutamente necessário e acompanhado de medidas agressivas de prevenção de quedas. Eletromiografia ou estudos de condução nervosa podem ser justificados se houver suspeita de neuropatia periférica.

Monitorização durante a terapêutica

Para pacientes que já estão em tratamento com TZDs, a repetição do DXA a cada 1-2 anos. A suplementação de vitamina D (800-2.000 UI/dia) e a ingestão adequada de cálcio (1.000-1.200 mg/dia de dieta ou suplementos) são essenciais. Embora os marcadores de rotatividade óssea de rotina não sejam universalmente recomendados, eles podem ser úteis em casos específicos – por exemplo, se a perda de DMO é rápida ou se a terapia antirresortiva é adicionada. Uma CTX de jejum baixa (inferior a 100 ng/mL) pode indicar a formação óssea suprimida e ajudar a orientar decisões sobre a interrupção da TZD. Estratégias de prevenção de quedas – incluindo revisão de medicação para evitar sedação ou hipotensão, terapia física para equilíbrio e avaliação de segurança domiciliar – devem ser implementadas proativamente.

Quando Descontinuar ou Adicionar Agentes Protetivos Ósseos

Se um paciente desenvolver uma fratura de trauma baixo ou apresentar perda significativa de DMO (por exemplo, >5% na anca durante 1-2 anos), descontinuar a TZD e passar para uma medicação alternativa para diabetes. Para pacientes que não podem interromper (por exemplo, devido à falha de todos os outros agentes), considere adicionar um agente antirresortivo, como um bisfosfonato (alendronato, risedronato) ou denosumab. Um ensaio randomizado de 2015 demonstrou que alendronato 70 mg semanalmente impediu a perda de DMO de quadril associada à TZD ao longo de 18 meses. Evidências limitadas sugerem que o raloxifeno pode atenuar a perda óssea induzida pela TZD em mulheres pós-menopausa, mas não é aprovado pela FDA para este fim. Consulta com um especialista em saúde óssea é aconselhável em casos complexos.

Prevenção de quedas como estratégia central

Devido a muitas fraturas associadas ao TZD serem decorrentes de quedas, um programa de prevenção de quedas multifacetado pode reduzir substancialmente o risco. Tela para hipotensão ortostática, desmame ou evite medicamentos que causam tontura ou sedação, recomendar vitamina D para melhorar a força muscular e prescrever programas de exercícios supervisionados que incluem treinamento de equilíbrio e resistência.A American Diabetes Association (ADA) enfatiza o rastreamento de risco de quedas como parte do cuidado integral com diabetes (]ADA Standards of Medical Care in Diabetes). Um estudo de coorte de 2019 descobriu que usuários de TZD que participaram de programas de prevenção de quedas tiveram uma incidência de fratura 40% menor do que aqueles que não participaram.

Medicamentos alternativos para diabetes com segurança esquelética

Uma ampla gama de agentes hipoglicemiantes estão agora disponíveis que têm efeitos ósseos neutros ou favoráveis. Escolher uma alternativa é muitas vezes a maneira mais simples de evitar o risco de fratura relacionado com TZD.

  • Metformina: Terapêutica de primeira linha; múltiplos estudos observacionais não mostram risco adverso de fratura e, possivelmente, um leve efeito protetor contra fraturas da anca.
  • Sulfonilureias : Neutro no metabolismo ósseo, mas que acarretam riscos de hipoglicemia e aumento de peso que podem aumentar o risco de queda. Use com cautela em idosos.
  • Inibidores do GLT2 (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina): As preocupações iniciais do ensaio CANVAS sobre o risco de fractura com canagliflozina não foram replicadas em metanálises maiores. As evidências atuais sugerem efeitos neutros ou até benéficos globais sobre a DMO, possivelmente mediados por perda de peso e função física melhorada. Use com precaução em doentes com doença renal crónica avançada ou risco elevado de fractura (Revisão do PubMed).
  • Agonistas dos receptores GLP-1 (liraglutido, semaglutido, dulaglutido): Estes agentes promovem a perda de peso e podem melhorar os marcadores de formação óssea. Os dados de risco de fratura são mistos, mas são em grande parte tranquilizadores. São candidatos razoáveis para a substituição de TZD, especialmente em pacientes que precisam de redução de peso.
  • Inibidores da DPP-4 (sitagliptina, saxagliptina, linagliptina): Estudos em animais sugerem uma possível redução da atividade osteoclastos, e os dados humanos não mostram risco aumentado de fratura.
  • Insulin: A insulina exógena não tem efeito negativo direto sobre o osso, embora a hipoglicemia possa aumentar as quedas. Continua a ser uma opção segura para pacientes que necessitam de controle intensivo da glicose e têm alto risco de fratura.

Ao se passar de uma TZD, considere fatores individuais do paciente: aqueles com obesidade podem se beneficiar de agonistas do GLP-1; aqueles com insuficiência cardíaca ou doença renal crônica podem se beneficiar de inibidores do SGLT2; e aqueles intolerantes a outros agentes podem usar inibidores do DPP-4 ou sulfonilureias. Em pacientes com osteoporose estabelecida, as melhores alternativas são metformina, inibidores do DPP-4 ou insulina, pois possuem os dados ósseos mais tranquilizadores.

Recomendações Práticas para os Clinicans

  1. Realizar uma avaliação estruturada do risco de fratura utilizando FRAX e fatores de risco clínicos antes de iniciar uma TZD. Documentar a discussão risco-benefício no prontuário.
  2. Ordem DXA para todas as mulheres com ≥50 anos e homens com ≥60 anos, e para qualquer doente com factores de risco adicionais (fractura prévia, uso de glicocorticóides, baixo peso corporal, história familiar de fractura da anca).
  3. Limitar a duração da TZD ao menor período necessário para atingir metas glicêmicas. Objetivo para ≤12 meses de terapia quando possível, especialmente em pacientes de alto risco.
  4. Conselheiros explicitamente sobre o risco aumentado de fratura. Incentive-os a relatar quedas, fraturas e qualquer nova dor óssea. Forneça materiais educacionais escritos.
  5. Monitorização da saúde óssea anualmente: repetir DXA se anormal ou se outros fatores de risco se desenvolverem; verificar o estado de vitamina D e cálcio; suplemento conforme necessário.
  6. Prioritizar prevenção de quedas com prescrições de exercício, reconciliação medicamentosa e avaliações de segurança domiciliar.
  7. Desprescrever prontamente se ocorrer uma fratura de fragilidade ou se a DMO diminuir substancialmente. Mude para um agente alternativo com melhor segurança esquelética.
  8. Consulte um especialista (endocrinologista, especialista em saúde óssea) para doentes com osteoporose estabelecida ou que necessitem de terapêutica continuada com TZD com tratamento antirresortivo concomitante.
  9. Mantenha-se atualizado com evidências em evolução. O FDA continua atualizando a rotulagem para TZDs (FDA TZD changeing changeing).

Pesquisa emergente e orientações futuras

Estudos recentes estão explorando se certos análogos de TZD ou moduladores seletivos de PPAR-γ podem reter benefícios glicêmicos sem a toxicidade óssea. Por exemplo, a balaglitazona e outros agonistas parciais têm mostrado menor efeito adipogênico em modelos pré-clínicos. São necessários ensaios clínicos para determinar se esses agentes podem divorciar a eficácia metabólica de danos esqueléticos. Além disso, pesquisas sobre o papel do PPAR-γ na mecanosessagem de osteócitos podem levar a co-terapias que protegem o osso enquanto permitem o uso de TZD. Entretanto, a abordagem mais segura permanece para usar TZDs apenas em pacientes com baixo risco de fratura e monitorar diligentemente a saúde óssea.

Conclusão

As tiazolidinedionas continuam a ser uma classe farmacologicamente distinta que pode melhorar eficazmente a sensibilidade à insulina e o controlo glicêmico no diabetes tipo 2. Contudo, a elevação bem estabelecida do risco de fractura — impulsionada pela supressão mediada pelo PPAR-γ da formação óssea, aumento da reabsorção óssea e perda acelerada da DMO — exige uma selecção cuidadosa dos doentes e monitorização sistemática. As mulheres (especialmente pós-menopausa), os idosos e as pessoas com défices ósseos preexistentes enfrentam o maior perigo. Com um rico arsenal de medicamentos alternativos para diabetes disponíveis, a maioria dos quais têm efeitos esqueléticos neutros ou benéficos — as DTZs devem ser reservadas para doentes cuidadosamente escolhidos, nos quais os benefícios glicêmicos ultrapassam claramente os riscos esqueléticos e, mesmo depois, são utilizadas na dose mais baixa eficaz para o menor tempo necessário. Ao integrar a saúde óssea nos cuidados de rotina com diabetes, os clínicos podem reduzir a carga de fracturas de fragilidade e melhorar os resultados globais para os doentes com diabetes tipo 2.