Compreendendo a Empagliflozina: Uma descoberta no cuidado cardiometabólico

A empagliflozina, uma medicação oral única diária pertencente ao inibidor de cotransporte de sódio e glicose 2 (SGLT2) classe, tem fundamentalmente reformulado o paradigma de tratamento para diabetes tipo 2. Desde sua aprovação inicial pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2014 para o controle glicêmico, a droga subiu a uma posição de destaque na medicina cardiovascular. Resultados de ensaios de marcas de terreno demonstraram que a empagliflozina faz muito mais do que o açúcar no sangue mais baixo; reduz ativamente o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores, incluindo morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca, em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida. Esta ação dupla torna-a um agente exclusivamente poderoso na prática clínica moderna.

Mecanismo de Acção: Como Funciona a Empagliflozina

A empagliflozina inibe seletivamente a proteína SGLT2 localizada no túbulo proximal dos rins. Sob condições fisiológicas normais, o SGLT2 é responsável por reabsorver aproximadamente 90% da glicose filtrada de volta à corrente sanguínea. Ao bloquear este transportador, a empagliflozina reduz a reabsorção renal da glicose e promove a glucosúria — a excreção de glicose na urina. Este mecanismo insulino-dependente reduz os níveis de glicose no sangue sem estimular a secreção de insulina, o que minimiza o risco de hipoglicemia, uma preocupação comum com muitos outros medicamentos para diabetes.

Entretanto, os benefícios cardiovasculares da empagliflozina se estendem muito além do controle glicêmico, e os efeitos pleiotrópicos múltiplos contribuem para o seu perfil cardioprotetor, que induz uma redução do volume plasmático, levando à redução modesta da pressão arterial, melhora a rigidez arterial, diminui o estresse oxidativo e a inflamação, promove mudanças favoráveis na energia cardíaca, altera o metabolismo do combustível miocárdico para corpos cetones, que servem como substratos energéticos mais eficientes para o coração em falência, e reduz coletivamente a carga de trabalho cardíaca, melhora a função ventricular e proporciona proteção orgânica independente dos efeitos de redução da glicose da droga, e o efeito natriurético, mediado pela diurese osmótica leve, contribui para a otimização do volume sem ativar os sistemas neurohormonais.

No nível celular, a empagliflozina tem demonstrado inibir o trocador de sódio-hidrogênio (NHE) em miócitos cardíacos, o que pode melhorar a função mitocondrial e reduzir a sobrecarga de cálcio, mecanismo que acredita desempenhar um papel direto na preservação da contratilidade miocárdica e na prevenção do remodelamento cardíaco maladaptativo, e também reduzir a inflamação dentro do endotélio vascular, diminuindo os níveis de marcadores como interleucina-6 e fator de necrose tumoral-alfa, que estão implicados na progressão da aterosclerose.

Ensaio Clínico Landmark: Estudo EMPA-REG OUTCOME

As evidências mais influentes que sustentam os benefícios cardiovasculares da empagliflozina são originadas do estudo EMPA-REG OUTCOME. Este estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, envolveu 7.020 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida em 590 centros em 42 países. Os participantes receberam empagliflozina em doses de 10 mg ou 25 mg diários ou placebo, além de cuidados padrão.O objetivo composto primário foi morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal.O estudo foi conduzido por eventos e foi projetado para avaliar a não inferioridade e superioridade com relação à segurança cardiovascular.

Os resultados, publicados no New England Journal of Medicine, em 2015, foram transformativos. A empagliflozina reduziu o resultado composto primário em 14% em comparação com placebo. Mais notadamente, a morte cardiovascular foi reduzida em 38%, a hospitalização por insuficiência cardíaca em 35% e a mortalidade por todas as causas em 32%. Esses benefícios surgiram precocemente — dentro de poucos meses de início do tratamento — e foram consistentes em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal, função renal e risco cardiovascular basal. A robustez desses achados levou o FDA a expandir o rótulo da empagliflozina para incluir a redução da morte cardiovascular em adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida, marco que reformulou as diretrizes clínicas.

Ver a publicação original EMPA-REG OUTCOME (NEJM)

Análises Secundárias e Achados de Subgrupos

Análises posteriores dos dados do EMPA-REG OUTCOME reforçaram os achados primários e revelaram benefícios renais adicionais. A empagliflozina reduziu o risco de incidente ou agravamento da nefropatia em 39% e reduziu a taxa de progressão para macroalbuminúria. O fármaco também levou a reduções modestas no peso corporal de aproximadamente 2 a 3 kg e reduções na pressão arterial sistólica de 3 a 5 mmHg. Importante, não houve aumento no risco de amputações ou fraturas – eventos adversos que foram associados com outros inibidores do SGLT2 em certos estudos. O perfil de segurança foi geralmente favorável, com um pequeno aumento das infecções micóticas genitais, mas sem aumento do risco de infecções urinárias em geral. Análises pós-hoc também sugeriram reduções na morte cardíaca súbita e na incidência de fibrilação atrial recém-início.

A exploração dos dados demonstrou que os benefícios cardiovasculares foram independentes do grau de controle glicêmico alcançado, corroborando a hipótese de que os efeitos protetores da empagliflozina são mediados por mecanismos não glicêmicos, sendo a redução das internações por insuficiência cardíaca particularmente notável em pacientes com história de insuficiência cardíaca no início do estudo, mas o benefício estendido àqueles sem tal histórico, sugerindo um amplo efeito cardioprotetor.

Impacto na insuficiência cardíaca: Além do diabetes

Os benefícios robustos da insuficiência cardíaca observados no EMPA-REG OUTCOME levaram à investigação dedicada da empagliflozina em doentes com insuficiência cardíaca, independentemente do estado de diabetes. O ensaio EMPEROR-Reduced avaliou a empagliflozina em doentes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (FEF), enquanto os doentes com insuficiência cardíaca preservada (FEF- EMPEROR-Preservado) com insuficiência cardíaca (FEF-HFp). Ambos os ensaios demonstraram reduções significativas no objectivo composto da morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. No EMPEROR-Reduced, a taxa de risco para o resultado composto primário foi de 0,75, com um número necessário de tratamento de 19 para prevenir um acontecimento durante um seguimento mediano de 16 meses. No EMPEROR-Preservado, a razão de risco foi de 0,79, estabelecendo o benefício numa população de doentes com opções terapêuticas limitadas.

Como resultado, a empagliflozina é agora aprovada para o tratamento da insuficiência cardíaca em todo o espectro da fração de ejeção ventricular esquerda, tornando-se uma terapia cardiometabólica versátil. Para pacientes com diabetes tipo 2 que também têm ou estão em risco de insuficiência cardíaca, a empagliflozina oferece uma dupla vantagem terapêutica. As diretrizes atuais da American Diabetes Association (ADA) e da Sociedade Europeia de Cardiologia recomendam inibidores do SGLT2 como a empagliflozina como terapia de primeira linha em pacientes com diabetes tipo 2 e estabelecido ou alto risco para doença cardiovascular, insuficiência cardíaca ou doença renal crônica.

O mecanismo de benefício na insuficiência cardíaca é multifacetado, a empagliflozina reduz a pré-carga e pós-carga através da diurese osmótica e natriurese, melhora a energia miocárdica promovendo a utilização de cetona e reduz a fibrose cardíaca por inibição das vias de sinalização pró-inflamatória e pró-fibrótica, efeitos aditivos às terapias padrão de insuficiência cardíaca, como betabloqueadores, inibidores da ECA e antagonistas dos receptores mineralocorticoides.

Referência aos Padrões de Cuidados ADA em Diabetes 2024

Controle glicêmico e efeitos metabólicos

Embora os benefícios cardiovasculares sejam primordiais, a empagliflozina continua sendo um agente eficaz de redução da glicose.Em ensaios clínicos, a empagliflozina reduziu a HbA1c em aproximadamente 0,7% a 1,0% em comparação com o placebo, com maiores reduções observadas em pacientes com HbA1c basal.O efeito de redução da glicose é dependente da função renal e da carga de glicose filtrada; consequentemente, a eficácia diminui conforme diminui a eGFR.O fármaco geralmente não é recomendado para o controle glicêmico em pacientes com uma eGFR inferior a 20 mL/min/1,73 m2.No entanto, a empagliflozina mantém benefícios cardiovasculares e renais mesmo em níveis mais baixos de eGFR, tornando-o adequado para uso em uma gama mais ampla de função renal do que alguns outros inibidores do SGLT2.

Efeitos metabólicos adicionais incluem perda de peso clinicamente significativa, tipicamente de 2 a 3 kg durante 6 a 12 meses, sendo que essa redução de peso é atribuída à perda de aproximadamente 60 a 100 gramas de glicose por dia através da glicosúria, o que corresponde a um déficit calórico de 240 a 400 quilocalorias por dia, e também à redução da pressão arterial, impulsionada por diurese osmótica, natriurese e redução da rigidez arterial, que contribuem para a redução do risco cardiometabólico global, tornando a empagliflozina uma opção atraente em pacientes obesos ou hipertensos com diabetes tipo 2. A droga também reduz modestamente os níveis de ácido úrico e melhora os marcadores de doença hepática gordurosa não alcoólica.

Perfil de segurança e considerações

A empagliflozina é geralmente bem tolerada. Os efeitos adversos mais comuns são infecções micóticas genitais, particularmente em homens e mulheres não circuncidados. Estes são geralmente leves e respondem bem à terapia antifúngica padrão. As infecções do trato urinário ocorrem a uma taxa semelhante ao placebo. Os eventos adversos raros, mas graves incluem cetoacidose diabética euglicêmica (DCA), que pode apresentar níveis de glicose no sangue quase normais. Pacientes e clínicos devem ser educados para reconhecer sintomas como náuseas, vômitos, dor abdominal e respiração rápida. O risco pode ser minimizado, evitando a empagliflozina em pacientes com diabetes tipo 1 e por suspender o medicamento durante jejum prolongado, doença grave, ou cirurgia. Também é aconselhável interromper a empagliflozina pelo menos três dias antes de procedimentos cirúrgicos importantes e reiniciar apenas quando o paciente está metabólicamente estável.

Outras preocupações raras incluem lesão renal aguda, embora evidências indiquem que a empagliflozina é geralmente renoprotetora a longo prazo. Casos de gangrena de Fournier, uma fascite necrosante do períneo, foram relatados com inibidores do SGLT2, incluindo empagliflozina, embora o risco absoluto seja extremamente baixo. Amputações de membros inferiores parecem ser menos comuns com empagliflozina do que com canagliflozina, com base nos dados disponíveis. Os prescritores também devem estar cientes de diminuições transitórias na eGFR após o início, que normalmente se estabilizam em duas a quatro semanas e não são indicativos de dano renal. A depleção de volume é incomum, mas pode ocorrer em pacientes em diuréticos de alça ou naqueles com função renal prejudicada; ajuste de dose de diuréticos pode ser necessário.

Eficácia Comparativa com Outros Inibidores SGLT2

Entre os inibidores atualmente disponíveis do SGLT2 — empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina e ertugliflozina — a empagliflozina tem a evidência mais robusta para reduzir a mortalidade cardiovascular. O ensaio EMPA-REG OUTCOME mostrou uma redução de 38% na morte cardiovascular, enquanto o Programa CANVAS para canagliflozina demonstrou uma tendência não significativa, e DECLARE-TIMI 58 para dapagliflozina mostrou uma redução de 17% que não atingiu significância estatística após ajuste para multiplicidade. Para a internação por insuficiência cardíaca, todos os três principais inibidores do SGLT2 apresentam benefício significativo e consistente. A escolha entre os agentes deve ser individualizada com base no custo, disponibilidade, preferências do paciente e comorbidades específicas.

Em termos de resultados renais, a empagliflozina e a dapagliflozina demonstraram benefícios significativos em desfechos renais compostos em ensaios específicos.O ensaio EMPA-KIDNEY, publicado em 2023, mostrou uma redução de 28% no risco de progressão da doença renal ou morte cardiovascular em uma população de DRC ampla.A canagliflozina também mostrou benefício renal no ensaio CREDENCE, que incluiu pacientes com doença renal diabética.A eficácia comparativa entre os desfechos renais é semelhante, e a seleção de um agente específico pode depender da indicação primária do paciente e da evidência disponível para esse fármaco específico.

Resumido em papel: Resultados do EMPA-REG OUTCOME

Recomendações de Orientação

As diretrizes internacionais atuais apoiam fortemente o uso de inibidores do SGLT2, particularmente empagliflozina, em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca ou doença renal crônica.A ADA recomenda que pacientes com diabetes tipo 2 e com risco estabelecido ou alto para doença cardiovascular recebam um inibidor do SGLT2 ou agonista do receptor GLP-1 com benefício cardiovascular comprovado, independentemente da HbA1c basal.As diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia fornecem uma recomendação Classe I, Nível A para inibidores do SGLT2 para reduzir a morte cardiovascular e a hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes com diabetes tipo 2 e DCV. A Empagliflozina também apresenta uma indicação específica de insuficiência cardíaca independente do estado de diabetes, refletindo sua ampla utilidade.

As diretrizes de melhoria dos resultados globais da doença renal (KDIGO) também recomendam inibidores do SGLT2 como parte da terapia fundamental para pacientes com DRC tipo 2, independentemente do controle da glicose. Essas recomendações destacam a mudança de uma abordagem centrada na glicose para uma abordagem cardiorrenal-centrada no manejo do diabetes.

Leia as Diretrizes de Prevenção Cardiovascular do CES 2021

Considerações Práticas para a Pré - inscrição

Antes de iniciar a empagliflozina, os clínicos devem avaliar a função renal (TFGe), o estado do volume e o risco de cetoacidose. Os doentes devem ser aconselhados a manter-se bem hidratados e a comunicar rapidamente quaisquer sintomas de infecção genital. O medicamento está disponível como um comprimido autónomo (Jardiância) e em associações de dose fixa com metformina ou com linagliptina. A administração é simples: 10 mg uma vez por dia inicialmente, que pode ser aumentada para 25 mg uma vez por dia para efeitos glicêmicos adicionais, se necessário. Não é necessário ajuste posológico para compromisso hepático ligeiro a moderado. Para doentes com diabetes tipo 2 e DCV estabelecida, a empagliflozina pode ser adicionada à metformina, sulfonilureias, insulina ou agonistas dos receptores GLP-1. A terapêutica combinada com insulina ou sulfonilureias pode aumentar o risco de hipoglicemia, pelo que a redução da dose destes agentes pode ser necessária quando se inicia a empagliflozina.

A monitorização de rotina deve incluir a avaliação periódica da função renal e do estado de volume, sendo razoável verificar a TFGe e os eletrólitos em duas a quatro semanas após o início, especialmente em pacientes com insuficiência renal basal ou em diuréticos, sendo que o fármaco deve ser temporariamente interrompido durante episódios de doença aguda, jejum prolongado ou cirurgia para minimizar o risco de cetoacidose. A educação do paciente é essencial: instruir os pacientes a reconhecer sinais de infecção genital, CAD e depleção de volume, e procurar atendimento médico caso surjam sintomas.

Orientações futuras e investigação em curso

O estudo EMPACT-MI está avaliando o efeito da droga sobre os resultados pós-infarto do miocárdio em pacientes com e sem diabetes, com foco na incidência de insuficiência cardíaca e mortalidade. O ensaio EMPA-KIDNEY, publicado em 2023, demonstrou que a empagliflozina reduziu o risco de progressão da doença renal ou morte cardiovascular em uma ampla população de pacientes com doença renal crônica, tanto com e sem diabetes, levando a submissões regulatórias para indicação renal. Além disso, estudos estão explorando o potencial da empagliflozina na disfunção metabólica associada à doença hepática gordurosa, obesidade e até declínio cognitivo. Modelos animais sugerem efeitos neuroprotetores mediados por estresse oxidativo reduzido e fluxo sanguíneo cerebral melhorado, e estão em andamento estudos iniciais em humanos.

O conceito de inibição do SGLT2 como uma terapia metabólica cardiorrenal abrangente está ganhando força. Pesquisas futuras provavelmente esclarecerão o espectro completo dos efeitos da empagliflozina em diferentes populações de pacientes, incluindo aqueles sem diabetes. À medida que a base de evidências continua a expandir, o papel da empagliflozina na cardiologia preventiva e nefrologia provavelmente se tornará ainda mais central.

Ensaio EMPA-KIDNEY sobre ClinicalTrials.gov

Conclusão

A empagliflozina transformou o cenário de manejo do diabetes tipo 2 oferecendo reduções robustas na mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca e progressão da doença renal. Seu perfil de efeito colateral favorável, facilidade de uso e indicações terapêuticas amplas tornam-no uma ferramenta valiosa para os clínicos que gerenciam pacientes de alto risco.O estudo EMPA-REG OUTCOME estabeleceu firmemente sua eficácia cardiovascular, e os estudos subsequentes em insuficiência cardíaca e doença renal crônica estenderam suas indicações bem além do controle glicêmico.Como as diretrizes continuam a evoluir, a empagliflozina continua sendo uma terapia de primeira linha para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular, e seu papel em populações mais amplas continua a se expandir.Os clínicos devem considerar o início precoce da empagliflozina em pacientes elegíveis para maximizar a proteção cardiorrenal e melhorar os resultados de longo prazo.