Edema Macular Diabético: Doença de Dual-Pathway

O edema macular diabético (DME) continua sendo uma das principais causas de perda de visão evitável em adultos em idade de trabalho com diabetes. A fisiopatologia é originada de hiperglicemia crônica que danifica a microvasculatura da retina: perda de pericito, disfunção endotelial e quebra da barreira hematorretina interna (BBR), o que permite que os constituintes plasmáticos – fluidos, lipídios e mediadores inflamatórios – se acumulem na mácula, levando ao espessamento central da retina que prejudica a visão de alta agudez. Sem intervenção oportuna, ocorre dano irreversível do fotorreceptor.

Dois condutores principais sustentam a quebra do BRE:

  • Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) – atualiza a permeabilidade vascular e estimula a angiogênese.
  • Citocinas inflamatórias (interleucina-6, fator de necrose tumoral-alfa, proteína quimioatraente de monócitos-1) – propagam edema por leucostase, abandono capilar e ruptura da barreira.

As monoterapias convencionais visam apenas uma dessas vias.Esta limitação explica por que uma proporção substancial de pacientes experimenta edema persistente, requer retratamento frequente ou desenvolve respostas subótimas.A terapia dupla – combinando dois agentes com mecanismos complementares – tem surgido racionalmente para melhorar os resultados visuais, reduzir a carga de injeção e abordar a fisiopatologia multifacetada da EMD.Este artigo fornece uma visão geral baseada em evidências de abordagens de terapia dupla, apoiadas em dados clínicos fundamentais e orientações práticas para a seleção e monitoramento dos pacientes.

As monoterapias tradicionais e suas limitações

Agentes anti-VEGF

As injeções de anti-VEGF intravítreas são o padrão de primeira linha atual para DME que envolve central. Ranibizumab (Lucentis), aflibercept (Eylea) e bevacizumab (Avastin, usado off-label) têm eficácia comprovada em estudos de referência, tais como o Protocolo T DRCR.net, Protocolo I e os estudos VIVID/VISTA. Estes agentes reduzem a espessura do subcampo central (CST) e melhoram a acuidade visual corrigida (BCVA). No entanto, os resultados reais muitas vezes não são controlados. Por exemplo, no Protocolo T, aproximadamente 30% dos olhos que recebem ranibizumab ou aflibercept ainda têm espessura central de subcampo ≥250 μm em 1 ano, indicando um componente inflamatório mais proeminente que o anti-VEGF sozinho não pode controlar. Esta heterogeneidade em resposta evidencia a necessidade de estratégias alternativas ou de junções.

Corticosteróides

Corticosteroides (implante intravítreo dexametasona [Ozurdex], implante de fluocinolona acetonida [Iluvien]) reprimem com potencialidade a inflamação, reduzem indiretamente o VEGF e estabilizam o BRE. São especialmente úteis em olhos pseudofáquicos, pacientes com EMD crônica não responsivo a anti-VEGF, ou aqueles que não conseguem tolerar injeções frequentes. O estudo MEAD (dexametasona) relatou uma melhora média de 4,1 letras em 3 anos com tratamento de implante (0,7 mg), com aumento ≥15 letras. O estudo FAME (fluocinolona) também mostrou redução significativa do edema e ganhos de visão na EMD crônica. No entanto, os corticosteroides carregam efeitos colaterais bem conhecidos: elevação da pressão intraocular (PIO) e progressão da catarata. A elevação da PIO requer terapia tópica ocorre em 30–40% dos olhos, e a cirurgia de catarata é eventualmente necessária em uma maioria dos olhos phakic. No estudo MEAD, 68% dos olhos phakic desenvolveram catarata e 42%, consequentemente, raramente são necessários.

Fotocoagulação a laser

A fotocoagulação a laser focal/grid foi o padrão histórico antes da era anti-VEGF. Sela microaneurismas vazantes e destrói retina oxigenada, reduzindo assim a produção local de VEGF. Embora a monoterapia a laser produza resultados visuais inferiores em comparação com o anti-VEGF, continua a ser útil como tratamento adjuvante – especialmente quando combinado com anti-VEGF – para reduzir a frequência de injeção e gerenciar edema não-central. O estudo ETDRS originalmente estabeleceu o benefício do laser para DME, embora técnicas modernas de laser, como a varredura de padrões (PASCAL) e o laser subthreshold micropulso minimizam danos colaterais e ampliam a janela terapêutica.

Razão para a dupla terapia

A DME é uma doença de VEGF e inflamação em excesso. A terapia dupla ataca ambos os condutores sinergicamente, muitas vezes atingindo resolução de edema mais rápida e robusta.

  • Melhoram os resultados anatômicos e funcionais – maior redução da TSC e maior proporção de pacientes que ganharam ≥15 letras no gráfico ETDRS.
  • Diminuição da carga de tratamento – menos injeções por ano, melhorando a conformidade do paciente e a qualidade de vida.
  • Melhor manejo da EME refratária – pacientes que planeavam em um único agente muitas vezes respondem à adição de uma segunda modalidade.

Além disso, a terapia dupla pode permitir o uso de doses menores de cada agente, potencialmente reduzindo os efeitos colaterais, embora isso permaneça teórico para a maioria das combinações.A análise econômica sugere que a redução da frequência de injeção também reduz os custos médicos diretos e indiretos relacionados à viagem e ao trabalho perdido.

Estratégias de dupla terapia baseadas em evidências

Anti-VEGF mais corticosteróides

Esta combinação tem sido a abordagem dupla mais estudada. O protocolo DRCR.net U randomizou pacientes com EMD persistente ≥3 injeções anti-VEGF para ranibizumab continuado isoladamente versus ranibizumab mais implante de dexametasona. O grupo de combinação obteve redução mais rápida do TSC, mas as diferenças de acuidade visual não foram estatisticamente significativas em 24 semanas. As análises subgrupos sugeriram que pacientes pseudofágicos e aqueles com edema mais crônico deram o maior benefício. Outro estudo importante, o estudo BEVORDEX, comparado com implantes alternados de bevacizumab e dexametasona com monoterapia de bevacizumab ao longo de 2 anos. A combinação reduziu a frequência de injeção em aproximadamente 40%, mantendo os ganhos de visão. Uma metaanálise de 2023 de 12 ensaios controlados randomizados confirmou que o anti-VEGF mais corticosteroide é superior ao anti-VEGF isolado na redução de TSC, particularmente nos olhos com um fenótipo inflamatório (DRCR.net Proto U[FT:1]]). Estudos retrospectivos de retos de crescimento de olhos com 60% de solução de 1-VE

Considerações-chave:

  • Estado de lentura – Os olhos pseudofáicos toleram corticosteroides muito melhor do que os olhos pháquicos, que são propensos a catarata rapidamente progressiva. Em pacientes pháquicos, esteróides devem ser usados a curto prazo com monitorização apertada, ou a combinação de anti-VEGF mais laser pode ser preferida.
  • Resposta PIO – Pacientes com história de hipertensão ocular, glaucoma ou elevação da PIO induzida por esteroides são candidatos pobres para terapia dupla contendo corticosteroides. A PIO basal deve ser medida e a PIO pós-injeção deve ser monitorizada em cada consulta.O risco de elevação da PIO é dependente da dose e muitas vezes controlável com medicamentos tópicos.
  • Custo e cobertura – Em muitos sistemas de saúde, os implantes de dexametasona e fluocinolona são aprovados para EDM crônica após um ensaio de anti-VEGF. O uso off-label pode exigir autorização prévia.Bevacizumab mais triancinolona livre de conservantes (off-label) é uma alternativa de baixo custo explorada em alguns cenários.

Anti-VEGF mais terapia laser

O protocolo DRCR.net I comparou o ranibizumab com o laser rápido, o ranibizumab com o laser diferido, o laser de laser adiado, o laser laser e o laser triancinolona mais o laser. Em dois anos, os grupos ranibizumab-plus-laser não obtiveram ganhos de acuidade visual semelhantes ao ranibizumab isoladamente, mas a combinação reduziu o número de injeções necessárias no primeiro ano (mediana 8 vs. 10). O estudo READ-3 descobriu que a combinação do ranibizumab com laser mais intensivo (cada 4 meses) não melhorou os resultados em comparação com o ranibizumab. Estudos mais recentes utilizando o laser de varredura padrão (PASCAL) sugerem que o laser subthreshold pode reduzir o edema sem o laser associado à cicatriz. O padrão de prática preferencial de 2022 AAO para a Retinopatia Diabética observa que o laser pode ser considerado como um conjunto de anticorpos anti-veGF, particularmente em olhos com o laser não central ou com a frequência de injeção de injeção de injeção de injeção em pacientes compatíveis (retina [o FLItação de anticorpos].

Pontos práticos:

  • O laser é mais eficaz quando aplicado a microaneurismas discretos que estão vazando ativamente na angiografia fluoresceína.
  • A combinação com anti-VEGF pode reduzir o número total de manchas laser necessárias, minimizando danos na retina.
  • As modalidades de laser sublimiar (por exemplo, micropulso) estão ganhando popularidade porque proporcionam efeito terapêutico com cicatrizes mínimas e menos dor pós-laser.
  • O laser também pode ser utilizado para tratar áreas de não-perfusão capilar que contribuem para a produção de VEGF.

Combinações Emergentes e Futuras

Anticorpos biespecíficos: Faricimab (Vabismo) inibe simultaneamente VEGF-A e angiopoietina-2 (Ang-2), abordando ambas as vias angiogénicas e inflamatórias. Nos ensaios de fase 3 do IOSEMITE e RHINE, o faricimab obteve resultados anatômicos comparáveis ou superiores com intervalos de dosagem prolongados (até 16 semanas) em comparação com o aflibercept ([]Faricimab ensaios de fase 3). Embora não seja uma combinação de duas terapias distintas, o faricimab representa uma estratégia dupla farmacológica que simplifica os regimes de tratamento e reduz a carga de injeção. O perfil de segurança do faricimab é semelhante a outros agentes anti-VEGF, sem elevações inesperadas de PIO ou problemas cataratas.

Terapêutica tripla (anti-VEGF + esteróide + laser): Esta é raramente utilizada em cuidados de rotina devido ao risco e complexidade aditivos. No entanto, pequenas séries de casos e análises retrospectivas sugerem que pode ser eficaz para EMD extremamente refratária, particularmente nos olhos com alterações cistóides crónicas que falharam múltiplos tratamentos anteriores. Um estudo de 2022 descobriu que, nos olhos com DME persistente após >6 injeções, a terapia tripla (ranibizumab + implante de dexametasona + laser de micropulso) atingiu redução de CST de >150 μm aos 6 meses. Os riscos de IOP aditivo e catarata devem ser cuidadosamente pesados contra os benefícios potenciais. A terapia tripla é melhor reservada para olhos pseudofáquicos com controle adequado de PIO.

Dispositivos de libertação prolongada: O Sistema de Entrega por Porto (SPD) com ranibizumab, já aprovado para degeneração macular relacionada com a idade neovascular, está em investigação para a EMD. Combinando PDS com um corticosteroide de longa ação poderia teoricamente proporcionar um controle prolongado com intervenção mínima. O implante PDS é reenchido a cada 6 meses. Plataformas de entrega suprachoroidais (por exemplo, CLS-AX, uma formulação de micropartículas de axitinib, um inibidor da tirosinaquinase) também estão em desenvolvimento e podem permitir uma combinação mais segura com agentes tópicos ou esteróides de libertação sustentada. O axitinib inibe múltiplos receptores angiogénicos, proporcionando efeitos antipermeabilidade mais amplos.

Seleção do paciente e tratamento individualizado

Nem todo paciente com EMD é candidato à terapia dupla, e a decisão deve ser baseada em:

  • Estatuto de vantagem:] Os olhos pseudofáicos toleram bem os corticosteroides; os olhos táquicos requerem uma discussão cuidadosa sobre o risco de catarata. Se um paciente pháquico tem uma catarata visualmente significativa que é provável que seja removido em breve, o temporizar com implante de esteróide pode ser aceitável.
  • Perfil PIO: PIO basal, relação copo-a-disco e história de glaucoma ou hipertensão ocular devem ser avaliados. A terapia dupla contendo esteroides é relativamente contraindicada nos olhos com glaucoma mal controlado. Uma PIO basal >21 mmHg ou resposta esteróide conhecida deve evitar rapidamente corticosteroides.
  • Resposta prévia ao tratamento: Os doentes com resposta anatômica incompleta após 3-6 injeções mensais de anti-VEGF (por exemplo, edema cistoide persistente em OCT) são candidatos primordiais para a adição de um esteróide. Aqueles com uma resposta inicial forte, mas que requerem manutenção de alta frequência, podem beneficiar da durabilidade prolongada de um implante esteróide.
  • Carga de injeção e conformidade: Os pacientes que lutam com visitas mensais podem se beneficiar da combinação com um implante de liberação sustentada (o implante de dexametasona dura 3-6 meses; o implante de fluocinolona dura até 3 anos). Fatores sociais e psicológicos devem ser considerados.
  • Biomarcadores:] Características de OCT basal, como líquido subrretinal, focos hiperrreflexivos e desorganização das camadas internas da retina podem prever um fenótipo mais inflamatório que responda melhor à terapia dupla contendo esteroides. Uma revisão de 2021 sobre os biomarcadores de EDM discute como as características de OCT podem orientar a seleção da terapia (]DME biomarcadores revisão[). Por exemplo, olhos com uma contagem de focos hiperrreflexivos >20 no início do estudo mostram uma melhor resposta ao implante de dexametasona.
  • Situação de vitrectomia: A vitrectomia prévia pode acelerar a depuração de fármacos intravítreos, potencialmente reduzindo a durabilidade do tratamento. Nestes olhos, a terapia combinada com um esteróide de ação mais longa pode ser vantajosa.

Desafios e Considerações

A dupla terapia não está isenta de trade-offs. Os riscos mais significativos são aqueles associados com corticosteroides: formação de catarata e elevação da PIO. No estudo MEAD, 68% dos olhos pháquicos tratados com implante de dexametasona desenvolveram catarata e 42% necessitaram de cirurgia. A elevação da PIO ≥10 mmHg da linha de base ocorreu em 32% dos olhos, com 1–2% necessitando de cirurgia de glaucoma. Para implante de fluocinolona, o estudo FAME relatou elevação da PIO >30 mmHg em 37% dos olhos, necessitando de terapia tópica na maioria. Esses riscos devem ser discutidos com pacientes e tratados proativamente com medicamentos antiglaucoma tópico ou remoção de implante, se necessário. A frequência de injeção pode ser reduzida, mas os pacientes ainda necessitam de monitorização regular da PIO e do estado retinal.

Além disso, o custo da terapia dupla – particularmente agentes anti-VEGF marcados e um implante de esteróides marcados – pode ser alto. Em ambientes limitados em recursos, a escolha pode não ser a monoterapia com bevacizumab, embora mesmo adicionando um esteróide genérico (por exemplo, triancinolona livre de conservantes, acetonida usada sem rótulo) possa ser rentável. A cobertura de seguro para terapia combinada varia; a autorização prévia é muitas vezes necessária. Uma análise de custo-efetividade publicada em 2023 sugeriu que o implante anti-VEGF mais dexametasona para EMD refratária foi custo-efetivo em comparação com a contínua monoterapia anti-VEGF mensal.

Os protocolos de monitorização devem incluir:

  • Imagem de OCT] em cada visita para avaliar a TSC e o estado de fluido qualitativo (intrarretinal, subrretinal).
  • Medição da PIO em cada visita, com um limiar baixo para iniciar a terapia tópica se a PIO aumentar acima de 25 mmHg ou aumentar >10 mmHg a partir do início do estudo.
  • Exame de lâmpada de corte para monitorar a clareza do cristalino em olhos táquicos; considere cirurgia de catarata mais precoce se a visão estiver comprometida.
  • Teste de acuidade visual utilizando gráficos ETDRS ou Snellen em cada visita.
  • Reação anterior da câmara na primeira semana após o implante de esteróides para excluir hipopiona estéril ou endoftalmite (raro).

Dados a longo prazo do estudo FAME (3 anos de seguimento) indicam que os benefícios do implante de fluocinolona superam os riscos quando se empregam monitorização e gestão cuidadosas da PIO.

Instruções futuras

A investigação em curso consiste na refinação da dupla terapêutica através de tecnologias de entrega sustentada e de novos agentes. O Sistema de Entrega de Portos com ranibizumab está a ser estudado para a DME; a combinação de PDS com um corticosteróide de longa duração pode proporcionar a quase eliminação de injecções. A entrega supracroidal de inibidores da tirosina quinase (por exemplo, axitinib) pode permitir uma combinação mais segura com agentes tópicos. Estão a ser desenvolvidos algoritmos orientados para os marcadores biológicos para identificar quais os doentes que irão beneficiar mais de uma abordagem dupla. A análise da inteligência artificial das imagens de OCT pode prever rapidamente fenótipos inflamatórios. Finalmente, os anti-VEGF e os agentes anti-inflamatórios orais ou tópicos estão em desenvolvimento pré-clínico, o que poderá transformar ainda mais o paradigma e tornar a terapêutica dual mais acessível. Por exemplo, a análise oral dos inibidores da tirosina quinase dos receptores pan-VEGF, como o pazopanib e o axitinib, enquanto ainda em fase precoce do desenvolvimento ocular, pode oferecer terapias adjuvantes sistémicas para a DME.

Conclusão

As estratégias terapêuticas duplas para edema macular diabético representam uma evolução racional da monoterapia, abordando os dois fatores da doença: vazamento vascular mediado por VEGF e inflamação. As evidências mais fortes suportam a combinação de agentes anti-VEGF com corticosteroides em olhos pseudofáquicos ou pacientes com edema persistente, enquanto o anti-VEGF mais laser mantém um papel na seleção de casos para reduzir a carga de injeção. Anticorpos biespecíficos emergentes, como faricimabe e dispositivos de entrega sustentada, prometem simplificar a terapia dupla sem sacrificar a eficácia. Como em qualquer paradigma de tratamento avançado, a seleção de pacientes, tomada de decisão compartilhada e monitoramento vigilante são essenciais para maximizar os benefícios e minimizar os riscos. Com um arsenal crescente, os clínicos podem agora adaptar a terapia à anatomia, ao status de lente e ao estilo de vida do paciente, oferecendo a melhor chance de preservar a visão nesta doença desafiadora.