Diabetes tipo 1 (T1D) é uma doença autoimune implacável que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, atingindo crianças e adultos. Ao contrário do diabetes tipo 2, que está muitas vezes ligado a fatores de estilo de vida, T1D ocorre quando o sistema imunológico ataca erroneamente as células beta produtoras de insulina no pâncreas. Isso deixa os pacientes dependentes de terapia de insulina ao longo da vida e vulneráveis a complicações que ameaçam a vida, como hipoglicemia, cetoacidose e dano vascular a longo prazo. A busca por uma cura tem sido a força motriz por trás de organizações como a JDRF (anteriormente a Fundação de Pesquisa em Diabetes Juvenil), que tem comprometido bilhões de dólares para pesquisa. Um pilar central da estratégia da JDRF é o desenvolvimento de vacinas e terapias de tolerância imune que podem parar o ataque autoimune antes de destruir o pâncreas – oferecendo a esperança de prevenção, atraso ou mesmo reversão da doença.

Compreendendo T1D: O Ataque Auto-imune

Para avaliar a complexidade das vacinas e terapias de tolerância imune, é preciso entender primeiro a imunopatologia subjacente do T1D. A doença é caracterizada por uma quebra da autotolerância, levando à infiltração de células T autorreativas nas ilhotas pancreáticas. Estas células T, particularmente células T citotóxicas CD8+, destroem células beta. O processo é frequentemente silencioso por meses ou anos, detectado apenas pela presença de autoanticorpos contra insulina, ácido glutâmico descarboxilase (GAD65), antígeno-2 associado ao insulinomama (IA-2), ou transportador de zinco 8 (ZnT8).

A fase 1 é definida pela presença de dois ou mais autoanticorpos sem sintomas. A fase 2 inclui níveis anormais de açúcar no sangue (disglicemia) mas sem sintomas clínicos. A fase 3 é o início clínico da D1 que necessita de insulina. Este quadro de estadiamento permitiu aos pesquisadores identificar indivíduos de alto risco muito antes de se tornarem insulinodependentes, criando uma janela para intervenção. Vacinas e terapias de tolerância imune visam modular o sistema imunológico durante o estágio 1 ou estágio 2, ou mesmo antes em indivíduos geneticamente suscetíveis, para prevenir progressão para doença clínica.

A busca por vacinas: evitando o ataque imunológico

Imunoterapia Específica do Antigénio

As vacinas tradicionais funcionam expondo o sistema imunológico a uma forma inofensiva de um patógeno para gerar memória protetora. No contexto do T1D, o objetivo é invertido: pesquisadores buscam induzir tolerância imune[] a antígenos específicos de células beta, essencialmente ensinando o sistema imunológico a reconhecer essas autoproteínas como inofensivas e parar o ataque. Essa abordagem é chamada imunoterapia antígeno-específica (ISA), e JDRF tem sido um dos principais financiadores de ensaios clínicos investigando vários candidatos.

Um dos antígenos mais estudados é o GAD65. O fármaco Diamyd (GAD-alum) foi testado em múltiplos ensaios, incluindo os ensaios de Fase 3 em larga escala financiados pela JDRF e outros. Embora os resultados tenham sido misturados, as meta-análises sugerem um benefício em certos subgrupos, particularmente em indivíduos com um genótipo específico de HLA. Mais recentemente, JDRF apoiou ensaios de uma vacina proinsulina peptídica e uma vacina de insulina intranasal concebida para induzir tolerância à mucosa. Estes estudos, muitos são executados através do Type 1 Diabetes TrialNet (um consórcio internacional de pesquisa co-financiado pela JDRF), têm demonstrado preservação modesta do peptide-C, um marcador de função beta-célula – em alguns participantes.

A JDRF também investiu em novas plataformas vacinais usando peptídeos modificados, lipossomas e vacinas de DNA. Por exemplo, um teste de Fase 1 de uma vacina multi-peptídeo (combinando vários antígenos de células beta) está em andamento com o suporte da JDRF na Universidade da Flórida. A hipótese é que direcionar vários antígenos simultaneamente pode ser mais eficaz do que abordagens de antígeno único.

Vacinas celulares modificadas e inteiras

Outra fronteira é o uso de células imunes projetadas como vacinas. As células dendríticas (DCs) são os sentinelas do sistema imunológico, capazes de apresentar antígenos às células T. A JDRF financiou pesquisas sobre ] células dendríticas tolerogênicas (tol-DCs) que são carregadas com antígenos de células beta e projetadas para promover respostas regulatórias de células T (Treg) em vez de respostas efetoras. Um ensaio de Fase 1 na Universidade de Pittsburgh, apoiado pela JDRF, demonstrou segurança e comprovação de conceito.

Da mesma forma, a JDRF tem apoiado o desenvolvimento de vacinas de células Treg. Essas terapias expandem as células T reguladoras de um paciente ex vivo e então reinfundem-nas para suprimir a resposta autoimune. A JDRF detém equidade em várias empresas de biotecnologia, como Caladrius (que adquiriu tecnologia Treg) e Sangamo Therapeutics, que estão avançando terapias de células Treg. O campo ainda é precoce, mas o financiamento estratégico da JDRF – muitas vezes através do seu JDRF T1D Fund – tem des-riscou essas abordagens e os aproximou da aplicação clínica.

Terapias de tolerância imune: progressão de parada

Enquanto as vacinas visam evitar o ataque imunológico inicial, terapias de tolerância imune são projetadas para parar ou reverter uma resposta autoimune em curso. Estas terapias podem ser amplamente classificados em anticorpos monoclonais, terapias de células e inibidores de pequenas moléculas.

Anticorpos monoclonais

A história de sucesso mais notável na imunoterapia T1D é teplizumab, um anticorpo monoclonal anti-CD3. Teplizumab liga-se ao complexo CD3 em células T, modulando seletivamente a resposta imune. Num estudo de referência financiado pela JDRF chamado de At-Risk Trial (também conhecido como o ensaio TN10), teplizumab atrasa o início do T1D clínico em média dois anos em parentes de alto risco. Isto levou à aprovação da FDA em 2022 – o primeiro medicamento licenciado a atrasar o T1D. O papel da JDRF na ciência e na defesa por trás do teplizumab não pode ser superado: a fundação financiada por trabalhos pré-clínicos na Universidade de Columbia, apoiou os ensaios de Fase 2, e ajudou a projetar a Fase 3 fundamental.

Outros anticorpos monoclonais também mostraram promessa. O abatacept (CTLA4-Ig) bloqueia a co-simulação entre células T e células apresentadoras de antígenos. Um estudo TrialNet apoiado por JDRF demonstrou que o abatacept preservou a função beta-célula em pacientes recém-diagnosticados. O rituximab (anti-CD20), que empobrece as células B, mostrou um benefício temporário, mas efeitos colaterais significativos. O Alefacept (LFA-3-Ig) preservou o peptídeo C em alguns pacientes, mas foi posteriormente retirado.

Terapias baseadas em células

A terapia celular representa uma abordagem mais sofisticada da tolerância imune. JDRF investiu fortemente na terapia regulatória de células T (Treg). Os primeiros ensaios de Fase 1 usando infusões de Treg policlonais mostraram segurança e tendências para a função de células beta preservadas. Estes estudos, conduzidos em centros como a Universidade da Califórnia, São Francisco e King’s College London, foram amplamente financiados pela JDRF. Avanços recentes incluem Tregs antígeno-específicos projetados com receptores de antígeno quimérico (CAR-TREGs) que abrigam o pâncreas. JDRF financiou várias parcerias acadêmicas-industriais para levar CAR-TREGs para testes clínicos.

As células-tronco mesenquimais (CTMs) também foram investigadas por suas propriedades imunomoduladoras. Ensaios de CTMs derivados de cordão umbilical com suporte de JDRF demonstraram algum sucesso na preservação do peptídeo C. As células dendríticas tolerogênicas, mencionadas anteriormente, também são consideradas uma abordagem terapêutica baseada em células. A estratégia de pesquisa do JDRF enfatiza a necessidade de biomarcadores robustos para identificar quais pacientes responderão a qual terapia celular.

Inibidores da Kinase e Moléculas Pequenas

Uma classe de terapias que emerge rapidamente é pequenas moléculas que visam vias de sinalização intracelular envolvidas na autoimunidade. Os inibidores de JAK, que bloqueiam Janus quinases, têm mostrado resultados notáveis. Em um estudo de Fase 2 financiado pela JDRF e publicado em ] Medicina Natural, baricitinib (um inibidor de JAK1/JAK2) função de células beta preservada em pacientes recém-diagnosticados. O fármaco já está aprovado para artrite reumatoide, que acelera as vias regulatórias. JDRF está agora apoiando um estudo de Fase 3 de baricitinib para T1D. Da mesma forma, JDRF financiou estudos preliminares de baixa dose IL-2 para aumentar Tregs, e de globulina antitimocitária (ATG) combinada com G-CSF para induzir tolerância.

Investimentos Estratégicos e Colaborações da JDRF

Redes de Investigação e Consórcios

A JDRF não simplesmente escreve verificações, constrói ecossistemas. A fundação é o maior financiador privado de pesquisas T1D globalmente, mas seu impacto multiplica através de alianças estratégicas. A JDRF co-funda a TrialNet, a maior rede de ensaios clínicos do mundo para prevenção e intervenção precoce de T1D. TrialNet analisa dezenas de milhares de parentes a cada ano e realiza inúmeros estudos de intervenção imunológica sem custo para os participantes. A JDRF também faz parceria com a Immune Tolerance Network (ITN), um consórcio internacional financiado pela NIH, para acelerar a descoberta de biomarcadores e ensaios clínicos.

O JDRF T1D Fund, um braço filantropia de empreendimento, investiu mais de US$ 100 milhões em empresas de biotecnologia focadas em imunoterapias. Ele tem tomado participações em empresas como Provention Bio (teplizumab), Caladrius (Tregs) e Kyverna (CAR-Tregs). Este modelo permite que a JDRF exerça influência sobre a estratégia da empresa e des-risco abordagens não convencionais que o capital de risco tradicional pode evitar.

Parcerias globais

A JDRF colabora com instituições acadêmicas, empresas farmacêuticas e outras fundações. O Helmsley Charitable Trust co-financia várias grandes iniciativas, como o Consórcio de Regeneração de Células Beta. A JDRF também se associou com os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) sobre o NIDDK do Programa de Financiamento Especial de Diabetes Tipo 1 do Diabetes. Essas colaborações permitem que a JDRF aproveite financiamento e expertise adicionais, garantindo que terapias promissoras se movimentem de forma eficiente pelo gasoduto.

Avanços recentes e orientações futuras

2022 marcou um ano de bacia hidrográfica: a aprovação do FDA de teplizumab (Tzield) para atrasar T1D. Esta foi a primeira terapia modificadora da doença para T1D e validou o conceito de intervenção imunológica. O investimento de longo prazo da JDRF finalmente tinha pago em um medicamento tangível e aprovado. Mas o trabalho está longe de terminar.

Estudos recentes de investigadores financiados pela JDRF sugerem que as terapias combinadas podem ser mais eficazes do que os agentes individuais. Por exemplo, um estudo que combina o teplizumab com a terapia Treg mostrou uma preservação aumentada do peptídeo C em modelos de ratos, e ensaios em humanos estão sendo planejados. O JDRF também está explorando o uso de baricitinib em combinação com vacinas antigênicas específicas para induzir uma maior tolerância.

Outra direção emocionante é o desenvolvimento de vacinas que podem ser administradas ao nascimento a crianças de alto risco genético. JDRF está apoiando a iniciativa Plataformas Globais para a Prevenção de Diabetes Autoimunes (GPPAD), que é testar insulina oral e outras intervenções em lactentes. O objetivo é o de preparar o sistema imunológico antes que ele encontre a célula beta de uma forma destrutiva.

O plano estratégico da JDRF para a próxima década se concentra em três pilares: prevenção (atraso ou interrupção da doença antes do início clínico), reversão (restauração do controle normal do açúcar no sangue após o diagnóstico) e restauração (regeneração de células beta). Terapias de tolerância imunitária são o pinos dos eixos de prevenção e reversão. A fundação também está investindo em inteligência artificial para prever quais terapias funcionarão melhor para o paciente, movendo-se para imunoterapia de precisão.

Como você pode apoiar a missão da JDRF

Os progressos descritos acima não seriam possíveis sem apoio público sustentado. A JDRF conta com doações, defesa e engajamento voluntário para financiar políticas de pesquisa e influência. Aqui estão formas concretas de contribuir:

  • Doar: Cada dólar doado à JDRF vai diretamente para pesquisa ou programas. Uma doação de $50 pode financiar uma hora de trabalho de laboratório; $500 pode apoiar um kit de triagem para um membro da família em risco.
  • Participe em um ensaio clínico: TrialNet telas parentes de pessoas com T1D gratuitamente. Se você ou um ente querido estão em risco, ser rastreado pode abrir portas para ensaios de prevenção. Indivíduos de alto risco podem se qualificar para estudos de teplizumab ou outras vacinas experimentais. Visite Site da TrialNet[] para ver se você é elegível.
  • Advocate: A equipe de advocacia da JDRF luta por um aumento do financiamento federal para a pesquisa em T1D (como o Programa Especial de Diabetes) e para cobertura de seguros de terapias preventivas. Escreva aos seus membros do Congresso ou junte-se ao Dia de Advocacia da JDRF.
  • Junte-se a uma caminhada ou gala: JDRF One Walks, Ride to Cure Diabetes, e galas locais arrecadam milhões a cada ano. A arrecadação de fundos não só apoia a pesquisa, mas também constrói a consciência da comunidade.

A rápida aceleração das terapias de tolerância imune – de um conceito de laboratório a um medicamento aprovado pela FDA – é um testemunho do que pesquisas e suporte comunitário podem alcançar. A missão da JDRF é criar um mundo sem T1D, e vacinas e terapias de tolerância imune são o caminho mais promissor para esse futuro. Com o investimento e participação contínuas, a próxima década pode trazer ainda mais avanços, impedindo o T1D em milhares de crianças e adultos a cada ano e oferecendo esperança de cura.