As úlceras diabéticas de pés (UFD) representam uma das complicações mais devastadoras do diabetes mellitus, afetando aproximadamente 15 a 25% dos pacientes diabéticos durante a vida. Essas feridas crônicas não só impõem uma sobrecarga maciça nos sistemas de saúde – custando bilhões anualmente apenas nos Estados Unidos –, mas também reduzem drasticamente a qualidade de vida e levam a amputações de extremidades inferiores em até 20% dos casos. Apesar dos avanços no controle da glicose e no cuidado da ferida, a incidência de UFD permanece teimosamente alta, o que reforça uma necessidade urgente de melhores instrumentos de estratificação de risco. Enquanto avaliações clínicas tradicionais, como o teste de monofilamento e a medição do índice tornozelo-braquial, fornecem algum valor preditivo, muitas vezes não identificam pacientes de risco antes da formação de úlceras. Aqui, examinamos o progresso recente na identificação de novos biomarcadores séricos que poderiam mudar fundamentalmente a forma como os clínicos avaliam o risco de UFD, possibilitando intervenções preventivas mais precoces e personalizadas.

Compreender as úlceras diabéticas do pé

As úlceras diabéticas do pé surgem de uma complexa interação de três fatores patogênicos primários: neuropatia periférica, doença arterial periférica (DAP) e função imune prejudicada. A neuropatia, particularmente perda sensorial, leva a trauma repetitivo, pontos de pressão e lesão insensato despercebidos. A neuropatia motora causa deformidades no pé, como dedos dos pés de martelo e artropatia de Charcot, que alteram o suporte de peso e criam áreas de alta pressão. A neuropatia autonômica resulta em pele seca, rachada, que serve de portal para infecção. A DAP concomitante reduz o fluxo sanguíneo, privando tecidos de oxigênio e nutrientes essenciais para a cicatrização. Finalmente, a disfunção imune mediada pela hiperglicemia prejudica a quimiotaxia de neutrófilos, a fagocitose e a produção de citocinas, tornando as feridas suscetíveis à infecção polimicrobiana. A combinação desses fatores cria um ambiente hostil para o fechamento da ferida, e uma vez que uma úlcera se desenvolve, muitas vezes é prolongada e incompleta. Esta etiologia multifatorial explica por que as avaliações de risco univariáveis são insuficientes; uma abordagem sistêmica, multimolecular é necessária.

A avaliação tradicional do risco para UFD depende de exames anuais de pé, incluindo inspeção visual, palpação de pulsos, teste de monofilamento de 10 g para sensibilidade e cálculo do índice tornozelo-braquial. Embora essas ferramentas sejam simples e de baixo custo, elas sofrem de sensibilidade e especificidade limitadas. Muitos pacientes que eventualmente desenvolvem úlceras têm exames clínicos normais no início do estudo. Além disso, no momento em que alterações estruturais ou vasculares são detectadas, os danos teciduais podem já estar em andamento. Os biomarcadores séricos oferecem uma estratégia complementar – uma janela para o meio bioquímico sistêmico que precede e prediz a formação de úlceras. Ao capturarem sinais inflamatórios, metabólicos e vasculares que circulam em níveis subclínicos, os biomarcadores podem sinalizar indivíduos de alto risco meses ou até anos antes da primeira lesão aparecer.

O papel dos biomarcadores de soro

Os biomarcadores são indicadores objetivamente mensuráveis de processos biológicos normais, processos patogênicos ou respostas farmacológicas à intervenção terapêutica, no contexto do risco de UFD, os biomarcadores séricos são particularmente atrativos, pois podem ser obtidos por meio de punção venosa de rotina e analisados por meio de plataformas laboratoriais clínicas padrão, que fornecem uma avaliação quantitativa e reprodutível que pode ser integrada em registros eletrônicos de saúde para monitoramento longitudinal, e a busca por biomarcadores preditivos de UFD tem se intensificado ao longo da última década, impulsionados por avanços em tecnologias de alto rendimento, como proteômica, metabolômica e imunoensaios multiplex.

Para ser clinicamente útil, um biomarcador sérico para risco de UFD deve atender a vários critérios: deve ser detectável na fase pré-clínica, correlacionar-se com a gravidade da doença, apresentar alta sensibilidade e especificidade e ser custo-efetivo para medir.Nenhum biomarcador único ainda alcançou todos esses objetivos, mas painéis multimarcadores estão mostrando grande promessa.A pesquisa atual tem focado em três grandes categorias: marcadores inflamatórios, marcadores de disfunção vascular e angiogênese, e marcadores metabólicos refletindo controle glicêmico, estado nutricional e estresse oxidativo.

Principais biomarcadores em investigação

  • ] Proteína C reativa (PCR): Como um reagente de fase aguda sintetizado pelo fígado em resposta à interleucina-6 (IL-6), a PCR é um marcador robusto e amplamente disponível de inflamação sistêmica. Níveis elevados de PCR têm sido consistentemente associados com a cicatrização de feridas pobres e risco aumentado de desenvolvimento de UFD. Uma meta-análise de 2020 confirmou que pacientes com UFD têm PCR sérica significativamente mais elevada do que controles diabéticos, e níveis correlacionam-se com a gravidade da úlcera e infecção. Os ensaios de PCR de alta sensibilidade (Hs-CRP) agora permitem detectar inflamação de baixo grau que pode pré-sariar formação de úlceras mesmo na ausência de infecção clínica.
  • Interleucina-6 (IL-6):] Esta citocina pleiotrópica desempenha um papel central na cascata inflamatória.Em pacientes diabéticos, a hiperglicemia crônica induz a produção de IL-6 a partir do tecido adiposo, células endoteliais e macrófagos. A IL-6 elevada promove resistência à insulina, disfunção endotelial e ativação da metaloproteinase matriz, todos os quais comprometem a integridade da ferida. Estudos prospectivos demonstraram que os níveis basais de IL-6 são significativamente maiores em pacientes diabéticos que posteriormente desenvolvem úlceras nos pés em comparação com aqueles que permanecem livres de úlceras durante períodos de seguimento de 1-3 anos.
  • Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF):] VEGF é o principal regulador da angiogênese. Na cicatrização normal da ferida, VEGF estimula a proliferação de células endoteliais e a formação de novos vasos para fornecer oxigênio e nutrientes. No entanto, em feridas diabéticas, a expressão de VEGF é frequentemente desregulada, seja inadequada ou aberrante. Estudos têm relatado VEGF sérico tanto menor quanto maior em pacientes com UFF em comparação com controles, provavelmente dependendo da fase de desenvolvimento de úlceras. VEGF baixo pode prejudicar o crescimento inicial do vaso, enquanto elevação crônica pode levar a vazamentos, vasos não funcionais. Medir isoformas de VEGF e seus receptores solúveis (SVEGFR-1, sVEGFR-2) poderia fornecer informações de risco mais específicas.
  • A albumina sérica é a proteína mais abundante e um indicador chave do estado nutricional.A hipoalbuminemia é comum em pacientes diabéticos devido a catabolismo proteico, inflamação sistêmica e perda proteica renal.Os baixos níveis de albumina estão fortemente associados com a cicatrização de feridas prejudicadas, risco de infecção aumentado e taxas mais elevadas de amputação.Um estudo de coorte retrospectivo de 2018 encontrou que cada redução de 1 g/dL na albumina sérica foi associada a uma probabilidade quase 8 vezes maior de desenvolver um UFD, tornando-o um dos biomarcadores mais poderosos atualmente reconhecidos.
  • Fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α): Outra citocina pró-inflamatória chave, TNF-α contribui para a resistência à insulina e dano endotelial.TNF-α elevado no soro tem sido associado à neuropatia diabética e doença vascular periférica, ambos antecedentes diretos de UFDs. Em um estudo prospectivo de 146 pacientes, aqueles no quartil mais alto de TNF-α sérico tiveram um risco 3,4 vezes maior de ulceração do pé ao longo de 2 anos, em comparação com o quartil mais baixo.
  • Hemoglobina A1c (HbA1c): Embora não seja um novo biomarcador no sentido de ser uma nova molécula, HbA1c permanece o padrão ouro para o controle glicêmico e é um forte preditor longitudinal do risco de UFD. Cada aumento de 1% em HbA1c acima de 7% está associado a um aumento de 10-20% na incidência de úlceras nos pés. No entanto, HbA1c sozinho é insuficiente, pois reflete apenas glicose média ao longo de 2-3 meses e não captura outras vias patogenéticas. A integração de HbA1c com marcadores inflamatórios e vasculares melhora significativamente o poder preditivo.
  • Vitamin D: Beyond its classic role in calcium homeostasis,A deficiência de vitamina D pode comprometer a produção de peptídeos antimicrobianos e aumentar a liberação de citocinas inflamatórias, criando um ambiente permissivo para o desenvolvimento de úlceras. Um estudo recente de caso-controle relatou que níveis séricos de vitamina D inferiores a 20 ng/mL conferiram um risco 2,5 vezes maior de UFD após ajuste para idade, HbA1c e IMC.

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Outros biomarcadores promissores sob investigação ativa incluem: E-selectina solúvel e molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) como marcadores de ativação endotelial; metaloproteinase-9 (MMP-9) como indicador de desequilíbrio de remodelação da matriz extracelular; lipoproteína oxidada de baixa densidade (oxLDL) refletindo estresse oxidativo; e fator de diferenciação de crescimento 15 (GDF-15) como marcador emergente de estresse celular e inflamação. Muitas dessas moléculas não estão sendo avaliadas em métodos de aprendizagem de múltiplos.

Avanços recentes e orientações futuras

Os últimos cinco anos testemunharam uma explosão de pesquisas usando abordagens não direcionadas de ômica para descobrir novos biomarcadores séricos para o risco de DFU. Estudos proteômicos comparando soro de pacientes diabéticos com e sem história de DFU identificaram dezenas de proteínas diferencialmente expressas, incluindo fatores de complemento (C3, C4), apolipoproteínas (A-II, E) e fibrinogênio. Metabolômica revelou mudanças nos perfis de aminoácidos (por exemplo, arginina inferior, maior relação kynurenina/triptofano) e metabólitos lipídicos (por exemplo, esfingomielinas reduzidas) que precedem a ulceração. Estes achados destacam a desregulação metabólica sistêmica que vai além da hiperglicemia simples.

É importante ressaltar que pesquisadores começaram a combinar vários biomarcadores em modelos preditivos que superam qualquer marcador único. Por exemplo, um estudo de 2021 da China desenvolveu um nomograma incorporando HbA1c, PCR, albumina e taxa de filtração glomerular estimada que produziu uma área sob a curva característica de operação receptora (AUC) de 0,84 para predizer DFU em 3 anos. Outro estudo utilizou um painel de 11 marcadores inflamatórios e endoteliais (incluindo IL-6, TNF-α, ICAM-1, VEGF) para alcançar uma AUC de 0,91 em uma coorte de validação, sugerindo que uma abordagem multimarcador pode atingir em breve o limiar para adoção clínica.

A aprendizagem de máquinas e a inteligência artificial estão acelerando esse progresso. Modelos de rede de floresta aleatória, aumento de gradiente e neural podem identificar interações não lineares entre biomarcadores e variáveis clínicas que a regressão logística tradicional pode faltar. Vários grupos desenvolveram calculadoras de risco online que integram valores de biomarcadores séricos com dados demográficos e clínicos (idade, duração do diabetes, tabagismo, estado neuropatia) para produzir uma probabilidade de risco de UFD individual. Tais ferramentas, se validadas em diversas populações, podem ser implantadas em clínicas de atenção primária e endocrinologia.

Olhando para o futuro, o desenvolvimento de dispositivos de teste de ponto de cuidado (POC) para medição rápida de biomarcadores é uma prioridade fundamental. Microfluidic chips e ensaios de fluxo lateral estão sendo projetados para detectar múltiplas proteínas séricas de uma amostra de dedo em menos de 15 minutos, com resultados transmitidos para um aplicativo smartphone. Esses dispositivos permitiriam a triagem de risco durante exames de pé diabético de rotina sem a necessidade de um laboratório centralizado. Estudos piloto de PCR POC e medição de albumina têm mostrado boa correlação com métodos laboratoriais padrão, e expansão para painéis multi-analíticos é antecipada.

Estudos de coorte longitudinais com seguimento prolongado e amostragem seriada de biomarcadores são necessários para determinar o tempo ideal e a frequência de medição. É plausível que uma medição única não seja suficiente; em vez disso, a trajetória dos níveis de biomarcadores (por exemplo, taxa de aumento da PCR ao longo de 2 anos) poderia fornecer sinais de risco mais fortes. Além disso, ensaios clínicos estão em andamento para avaliar se intervenções direcionadas para biomarcadores – como descarga mais agressiva, suplementação nutricional ou terapia anti-inflamatória – podem reduzir a incidência de úlceras em pacientes de alto risco. Resultados precoces do TOP-UP (Targeted Offloading and Preventive Ulcer Preventive Preventive Preventive) sugerem que os pacientes identificados por PCR alta e baixa albumina derivadas de maior benefício de cuidados intensivos com os pés em comparação com cuidados padrão.

Implicações para a prática clínica

A integração do biomarcador sérico no manejo do diabetes de rotina pode transformar o cenário da prevenção da UFD. Atualmente, exames anuais de pés identificam cerca de 50-60% dos pacientes em risco; estratificação de risco informada por biomarcadores pode levar a 80-90%. Pacientes de alto risco identificados por um painel de biomarcadores anormais podem ser triados para uma vigilância aprimorada – checagem trimestral de pés, calçado especializado, educação do paciente sobre o autocuidado – e receber encaminhamento prévio para podólogos ou centros de cuidados com feridas. Pacientes de risco intermediário podem se beneficiar de modificações no estilo de vida ( cessação do tabagismo, pressão arterial otimizada e controle lipídico) juntamente com aconselhamento nutricional para corrigir hipoalbuminemia ou deficiência de vitamina D.

Medicamentos personalizados para prevenção de UFD também envolveriam a adequação de alvos terapêuticos. Por exemplo, um paciente com IL-6 e TNF-α elevados pode ser um candidato a agentes anti-inflamatórios sistêmicos, como metotrexato de baixa dose ou pentoxifilina, embora tais estratégias exijam estudo adicional. Baixo VEGF poderia levar a investigação de causas tratáveis de angiogênese prejudicada (por exemplo, terapia com estatinas, prescrição de exercício) ou mesmo terapia experimental do gene VEGF. O Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) já recomendou a consideração da albumina sérica na avaliação de risco de UFD, e os padrões de cuidados da Associação Americana de Diabetes reconhecem que “os biomarcadores emergentes podem melhorar a previsão de risco”, embora eles parem de recomendar testes de rotina.

As análises de custo-efetividade são encorajadoras.Um modelo de Markov publicado em Valor em Saúde em 2022 demonstrou que a PCR e a triagem de albumina anuais em pacientes diabéticos com idade > 50 anos, com cuidados preventivos intensificados subsequentes para esses positivos para tela, reduziu a incidência de UFD em 30% e amputações em 18%, com uma relação de custo-efetividade incremental bem abaixo de $50.000 por ano de vida ajustados para qualidade, ganhada.

A aceitação do paciente na avaliação de risco à base de sangue é geralmente elevada. Muitos pacientes diabéticos já estão acostumados a exames de sangue regulares para monitorização de HbA1c, e adicionar alguns analitos extras não aumenta significativamente a carga. No entanto, as barreiras de implementação permanecem: os clínicos precisam de diretrizes claras sobre quais biomarcadores medir, como interpretar resultados e quais ações tomar. As sociedades profissionais estão no processo de desenvolvimento de recomendações de consenso; o Grupo Internacional de Trabalho sobre o Pé Diabético (IWGDF) é esperado para emitir um documento de orientação sobre o uso de biomarcadores em sua atualização de 2026.

Igualmente importante é o desafio de garantir um acesso equitativo. O teste de biomarcadores, particularmente painéis multianalíticos, está atualmente mais disponível em ambientes de alto recurso. Esforços para desenvolver tecnologias de baixo custo e robusto ponto de cuidado e validar biomarcadores em países de baixa e média renda devem ser priorizados, uma vez que essas regiões carregam um fardo desproporcional do diabetes e suas complicações. Programas de triagem baseados na comunidade que emparelham testes de biomarcadores com exames de pé podem reduzir as disparidades de saúde.

Desafios e Limitações

Apesar da promessa, vários obstáculos devem ser superados antes de biomarcadores séricos entrarem no uso clínico de rotina para avaliação de risco da UFD. Em primeiro lugar, há uma heterogeneidade significativa entre os estudos em termos de seleção de biomarcadores, métodos de ensaio, valores de corte e desenho do estudo. Muitos biomarcadores só foram validados em coortes pequenas e unicêntricas, levantando preocupações sobre generalização. É urgente a padronização de ensaios e intervalos de referência entre laboratórios. Em segundo lugar, a maioria dos estudos de biomarcadores tem sido transversal ou retrospectiva, limitando a capacidade de estabelecer causalidade temporal. Estudos prospectivos de longo prazo com amostragem seriada e verificação rigorosa de resultados são essenciais. Em terceiro lugar, o valor aditivo de biomarcadores além dos fatores de risco clínicos tradicionais deve ser quantificado. Um biomarcador que adiciona apenas melhoria preditiva marginal pode não justificar o custo adicionado. Em quarto lugar, a natureza dinâmica dos biomarcadores – flutuando com doença intercorrente, mudanças de medicação e estilo de vida – coloca desafios para uma triagem de tempo. A modelagem de trajetórias biomarcadoras em vez de um único momento pode ser necessária. Finalmente, as consequências éticas e psicológicas de identificar negativos podem ser consideradas como uma comunicação de

Conclusão

A identificação de novos biomarcadores séricos para o risco de úlcera pé diabética representa uma mudança de paradigma no cuidado preventivo diabético. Ao se deslocar para além do exame clínico sozinho e entrar nos distúrbios moleculares sistêmicos que precedem a formação de úlceras, os clínicos podem identificar pacientes de alto risco mais cedo, mais precisamente e de forma mais consistente. A proteína C reativa, a interleucina-6, o fator de crescimento endotelial vascular, a albumina sérica, a vitamina D e os painéis emergentes de marcadores inflamatórios e metabólicos estão liderando a carga. O caminho da descoberta da pesquisa para a implementação clínica é longo, mas a urgência é inegável: a cada dia que uma úlcera pé pode ser evitada poupa uma dor do paciente, incapacidade, e a ameaça de amputação. Com o investimento contínuo em estudos de validação, tecnologia ponto de cuidado e diretrizes clínicas, o teste de biomarcador sérico é preparado para se tornar um componente padrão da avaliação do risco pé diabético - capacitando pacientes e prestadores para agir antes da primeira ferida aparecer.

Para mais informações, ver a ]meta-análise sobre o risco de PCR e DFU no Journal of Diabetes Research, as American Diabetes Association’s Standards of Care para as recomendações atuais sobre o rastreio a pé, e o Grupo de Trabalho Internacional sobre as orientações para o pé diabético para estratégias abrangentes de prevenção.