Introdução

Doenças retinianas, como degeneração macular relacionada à idade (DMA), edema macular diabético (DME) e oclusão da veia retiniana (RVO) representam as principais causas de perda de visão em todo o mundo. Nas últimas duas décadas, o padrão de cuidados evoluiu da fotocoagulação a laser para o fator de crescimento endotelial antivascular (anti-VEGF) em monoterapia, que melhorou drasticamente os resultados para milhões de pacientes. No entanto, muitos indivíduos ainda experimentam respostas anatômicas e funcionais inadequadas, levando à exploração de terapia dupla—a combinação de duas ou mais modalidades de tratamento que visam vias distintas na cascata da doença. Ao abordar simultaneamente a angiogênese, inflamação e danos estruturais, a terapia dupla visa alcançar reduções superiores na espessura retina e ganhos maiores na acuidade visual em comparação com a monoterapia. Este artigo revisa a base de evidências para terapia dupla, examina seus efeitos na anatomia retiniana e função visual, e discute considerações clínicas para sua implementação.

Compreender a Terapia Dupla

A dupla terapia potencializa os mecanismos complementares de ação de diferentes tratamentos.As combinações mais comuns incluem agentes anti-VEGF com fotocoagulação a laser, esteróides ou terapia fotodinâmica (PDT).A justificativa é que nenhum tratamento aborda adequadamente todos os aspectos da patologia da retina: anti-VEGF neutralizam VEGF para inibir o crescimento e vazamento anormal dos vasos, mas não reduzem diretamente o líquido ou inflamação existentes.A fotocoagulação a laser consolida e sela vasos que vazam, esteroides suprimem citocinas inflamatórias e PDT prejudica seletivamente vasos coroides anormais preservando a retina sobrejacente.Ao combinar essas abordagens, os clínicos podem potencialmente alcançar um efeito sinérgico que leva a uma resolução mais rápida do edema, durabilidade prolongada e menos reinjeções.

Tipos de Regimes de Terapia Dupla

Combination Indications Mechanism
Anti-VEGF + Laser Photocoagulation DME, RVO, some forms of AMD Laser reduces leakage and VEGF production; anti-VEGF blocks systemic VEGF
Anti-VEGF + Steroid (e.g., dexamethasone implant, triamcinolone) DME with inflammation, refractory AMD, inflammatory RVO Steroids suppress inflammatory mediators; anti-VEGF blocks vascular permeability
Laser + Photodynamic Therapy (PDT) Polypoidal choroidal vasculopathy (PCV), retinal angiomatous proliferation (RAP) PDT activates photosensitizer to thrombose abnormal vessels; laser provides focal closure
Anti-VEGF + PDT Classic choroidal neovascularization (CNV) in AMD, PCV Combines anti-angiogenic and photothrombotic effects

Efeitos na espessura da retina

A espessura central da retina (TRC) medida pela tomografia de coerência óptica (TOC) é um ponto final substituto chave para o acúmulo de líquido intrarretinal e subrretinal. As reduções na TRC correlacionam-se fortemente com a melhoria da função visual e servem como um marcador objetivo de sucesso do tratamento. Vários ensaios randomizados demonstraram que a terapia dupla produz reduções maiores e mais duradouras na TRC do que a monoterapia anti-VEGF em populações específicas de pacientes.

Evidências de Ensaios Clínicos

O READ-2 Study (Ranibizumab para Edema da Macula em Diabetes) comparou o ranibizumab em monoterapia, a monoterapia com laser e a combinação. Aos 24 meses, o grupo de combinação apresentou uma redução média na TRC de 337 μm em comparação com 292 μm com ranibizumab isolado e 102 μm com laser isolado. As diferenças foram estatisticamente significativas e sustentadas. Da mesma forma, o DRCR.net Protocol I avaliou o ranibizumab intravítreo mais o laser imediato ou diferido versus laser isolado. Os braços de combinação demonstraram reduções superiores da TRC e necessitaram de menos injeções ao longo do tempo.

Para a DMA, os estudos ANCHOR e MARINA estabeleceram a monoterapia com anti-VEGF como padrão ouro, mas estudos subsequentes como o ensaio AVENUE sugeriram que a adição de um esteróide pode proporcionar benefício adicional em olhos pseudofáquicos com líquido persistente. Numa meta-análise de 21 ensaios controlados randomizados abrangendo 4.500 pacientes+, a terapia dupla com anti-VEGF e laser foi associada a uma redução adicional de 55 μm na TRC aos 12 meses em comparação com o anti-VEGF isoladamente (p < 0,001). Estes resultados sublinham que abordagens combinadas podem oferecer vantagens anatômicas significativas, particularmente em pacientes com TRC basal elevada ou edema refratário crônico.

Mecanismos de Retina Retal Enraizada

A redução superior da TRC observada com a dupla terapia decorre de diversos mecanismos. A fotocoagulação a laser reduz a demanda de oxigênio na periferia da retina, diminuindo a produção de VEGF. Os esteroides abordam o componente inflamatório do edema, estabilizando a barreira hematorretina e reduzindo o vazamento de citocinas. A TFD oclui seletivamente vasos anormais, diminuindo a fonte de líquido. Quando emparelhados com anti-VEGF, esses efeitos aditivos podem secar mais completamente a mácula, levando a resolução mais rápida e completa do edema. Além disso, a terapia dual pode modular a resposta cicatrizante da ferida, reduzindo a formação de fibrose subrretinaliana que pode comprometer os resultados visuais de longo prazo.

Impacto na Acuidade Visual

A melhora da acuidade visual é o objetivo final de qualquer intervenção retiniana, embora as reduções na TRC sejam encorajadoras, nem sempre traduzem-se diretamente em melhor visão devido a fatores como dano fotorreceptor, isquemia e cicatrizes fibróticas.As evidências sugerem que a terapia dual pode melhorar os resultados da acuidade visual, particularmente quando empregada precocemente no curso da doença ou em subgrupos específicos.

Principais resultados de testes de Landmark

  • Ganhos Visuais Mais Rápidos: No ensaio RESTORE para o DME, a combinação de ranibizumab e laser obteve um ganho médio de +7,4 letras aos 12 meses em comparação com +6,3 letras com ranibizumab em monoterapia, com um início mais rápido nos primeiros 3 meses.
  • Maior proporção de respondedores: O ensaio LUCAS relatou que 71% dos doentes tratados com ranibizumab mais laser ganharam ≥10 letras versus 58% com ranibizumab isoladamente (p = 0,03).
  • Benefícios Mantidos: Aos 24 meses na análise do Protocolo T, a combinação de aflibercept com laser manteve ganhos visuais de +11,5 letras em comparação com +9,8 com monoterapia, com menos visitas de injeção (média 8 vs 11).

Análises de subgrupos e dados do mundo real

Registros do mundo real, como o Fight Retinal Blindness!, confirmam que pacientes que receberam terapia dupla alcançam resultados visuais comparáveis ou melhores do que os que receberam monoterapia, com menos injeções ao longo de dois anos.No Reino Unido, o banco de dados National Oftalmology Database[ auditoria mostrou que pacientes com DME tratados com anti-VEGF e laser tiveram uma acuidade visual final média de 68 letras ETDRS versus 62 letras para aqueles em anti-VEGF isoladamente. Importantemente, o benefício da terapia dupla aparece mais pronunciado nos olhos com acuidade visual basal <55 letras (Snellen equivalente 20/100 ou pior), onde a combinação poderia elevar os pacientes sobre o limiar para visão de condução (20/40 ou melhor) mais frequentemente.

Por que melhorar a acuidade visual pode cair por trás da redução de CRT

Os clínicos, por vezes, observam que um paciente com TCO mostra mácula seca, mas a acuidade visual permanece fraca, podendo ser decorrente de danos crônicos aos fotorreceptores, desorganização das camadas internas da retina em TCO ou isquemia persistente.A terapia dupla pode atenuar alguns desses efeitos, reduzindo a duração do edema e impedindo surtos recorrentes de inflamação.Os esteroides, em particular, possuem propriedades neuroprotetoras e podem preservar células ganglionares da retina.No entanto, a intervenção precoce com terapia dupla antes que ocorram alterações estruturais irreversíveis é fundamental para maximizar os ganhos visuais.

Eficácia Comparativa: Terapia Dupla versus Monoterapia

Uma revisão Cochrane 2023 sobre tratamentos para EMD encontrou evidências de moderada certeza de que anti-VEGF mais laser provavelmente resulta em uma pequena melhoria adicional na acuidade visual (cerca de 2 letras ETDRS) e uma redução moderada na TRC (cerca de 40 μm) em comparação com anti-VEGF isoladamente, com um perfil de segurança semelhante. Para a DMA, a evidência é menos robusta: uma meta-análise de 2021 não encontrou diferença significativa na acuidade visual aos 12 meses entre a monoterapia anti-VEGF e anti-VEGF mais PDT para o CNV típico, embora um subgrupo com PCV tenha mostrado uma resposta favorável à terapia dupla.

No RVO, os ensaios SHIELD e BRAVO avaliaram ranibizumab mais laser versus ranibizumab isoladamente. Embora a redução da TRC favorecesse a terapia combinada, as diferenças de acuidade visual eram modestas e não estatisticamente significativas aos 6 meses. No entanto, uma análise pós-hoc do estudo GALILEU[] para edema macular secundário ao CRVO verificou que pacientes que receberam aflibercept mais laser necessitaram de menos injeções ao longo de 52 semanas (4,7 vs 6,3), mantendo ganhos visuais equivalentes.

Segurança e Tolerabilidade

A segurança é uma consideração primordial quando se combinam duas intervenções ativas. As injeções intravítreas carregam riscos de endoftalmite, uveíte e descolamento retiniano, embora estes sejam baixos (0,02–0,1% por injeção). A fotocoagulação a laser pode causar escótomas, fibrose subrretiniana e neovascularização coroide, se aplicados de forma muito agressiva. As injeções esteroides aumentam o risco de formação de catarata e pressão intraocular elevada (PIO). Nos estudos Ozurdex[] (implanto de dexametasona), aproximadamente 40% dos pacientes necessitaram de reduções de PIO em 3 meses, e a progressão da catarata foi observada em quase todos os olhos páquicos após 12 meses.

Curiosamente, a terapia dupla pode realmente reduzir o número de injeções necessárias ao longo de um ano, diminuindo assim os riscos cumulativos relacionados à injeção. Por exemplo, o braço de combinação Protocolo T[] teve uma média de 8 injeções ao longo de 2 anos versus 11 no braço em monoterapia. Da mesma forma, o ensaio REVEAL[] relatou que o ranibizumab mais laser requer uma mediana de 4,5 injeções no ano um versus 6,0 com ranibizumab sozinho. Esta redução na carga de tratamento é um argumento convincente para a terapia dupla, especialmente em pacientes com acesso limitado a visitas frequentes ou aqueles que não gostam de injeções repetidas.

Considerações Práticas para a Implementação

Seleção do Paciente

A terapia dupla não é adequada para todos os pacientes. Os candidatos ideais incluem aqueles com:

  • Edema macular persistente ou recorrente, apesar de três ou mais injeções mensais anti-VEGF.
  • TRC basal elevada (>400 μm) onde se deseja uma resolução rápida.
  • Evidência de inflamação (por exemplo, células vítreas, vasculite retiniana) ou edema macular cistoide com um componente da patologia inflamatória.
  • Vasculopatia coroideal polipoidal ou proliferação angiomatosa da retina, em que o anti-VEGF isoladamente pode ser insuficiente.

Sequência e Tempo

Como e quando combinar tratamentos continua a ser uma questão de debate. Alguns protocolos iniciam terapia dupla no início do estudo (por exemplo, ranibizumab intravítreo mais laser focal/rede no mesmo dia), enquanto outros usam uma abordagem de tratamento e extensão com laser de resgate para edema persistente. Evidências do estudo TIDE sugerem que realizar laser dentro de uma semana antes ou após uma injeção pode aumentar a depuração de fluidos. Para esteróides, o implante de dexametasona pode ser colocado na mesma visita que uma injeção anti-VEGF, mas os clínicos devem monitorar a PIO de perto. Na prática, muitos especialistas em retina favorecem um teste inicial de anti-VEGF em monoterapia (dose de injeção de 3 meses), seguido de terapia dupla se for observada resposta inadequada.

Custo-Efetividade

Análises econômicas indicam que a terapia dupla pode ser custo-efetiva quando reduz o número de injeções. Nos EUA, os medicamentos anti-VEGF custam centenas a milhares de dólares por dose, enquanto a fotocoagulação a laser é um custo único (ou pouco frequente). Ao estender os intervalos de tratamento, a terapia dupla pode reduzir os gastos gerais com saúde. Um modelo de custo-efetividade 2022 para o DME publicado em Oftalmologia Retina[] descobriu que o ranibizumab mais o laser dominado em monoterapia, produzindo anos de vida ajustados de qualidade ligeiramente mais baixos ao longo de 5 anos. Para a AMD, o caso foi menos claro devido ao menor efeito poupador de injeção.

Instruções futuras

As inovações incluem sistemas de liberação sustentada de medicamentos (por exemplo, sistemas de liberação de ranibizumab), drogas combinadas que incorporam anti-VEGF e esteroide em uma única injeção, e terapia genética que reduz a necessidade de anti-VEGF ao longo da vida. O YOSEMITE e RHINE[] ensaios de faricimab, um anticorpo biespecífico visando VEGF-A e Ang-2, representam essencialmente uma terapia molecular dupla que aborda duas vias com uma molécula. Resultados precoces mostram secagem superior da retina e durabilidade prolongada em comparação com a a aflibercept monoterapia. Da mesma forma, o MANT BLANC ensaio está avaliando a combinação de faricimab com PRP (fotocoagulação panretinal) para retinopatia diabética.

Modelos de inteligência artificial que integram imagens de OCT e características basais da retina podem em breve ajudar a prever quais pacientes se beneficiarão mais da terapia dupla, personalizando decisões de tratamento. Além disso, o papel das terapias orais (por exemplo, fenofibrato para EMD) como tratamentos adjuvantes está sendo explorado.

Conclusão

A dupla terapia representa uma adição poderosa ao arsenal do especialista da retina e, em subgrupos selecionados, resultados superiores de acuidade visual em comparação com a monoterapia. Os benefícios incluem secagem mais rápida da mácula, menos injeções e controle anatômico sustentado. No entanto, a decisão de usar a dupla terapia deve ser individualizada, pesando os ganhos potenciais contra o aumento do risco de catarata, elevação da PIO e escotomas induzidos por laser. À medida que o campo se move para medicina personalizada e terapias combinadas moleculares, a dupla terapia continuará a evoluir, oferecendo esperança de melhores resultados em pacientes com doenças retinianas.

Referências externas:
1. READ-2 Estudo: resultados de 2 anos de ranibizumab vs. laser vs. combinação para DME
2. DRCR.net Protocolo I: Ranibizumab com prompt vs. laser diferido para DME[
3. Revisão de Cochrane: Anti-VEGF plus laser para DME (2023]]
4. ]] Resultados reais do mundo da Cegueira Retina de Combate! Registro [
5. []Cost-efetividade de ranibizizuma mais laser para DME (2022]][FT: