O fardo global da obesidade e diabetes tipo 2

A obesidade atingiu proporções pandémicas em todo o mundo, impondo uma imensa carga econômica e clínica. De acordo com a World Health Organization[, a obesidade global triplicou quase desde 1975, com mais de 650 milhões de adultos classificados como obesos em 2016. Esta epidemia se correlaciona fortemente com a crescente incidência de diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). O CDC[[]] relata que mais de 37 milhões de americanos têm diabetes, sendo 90–95% tipo 2. A portagem econômica excede US$ 327 bilhões anualmente em custos médicos diretos e perda de produtividade. Embora a relação entre excesso de adiposidade e hiperglicemia tenha sido conhecida há séculos, o elo mecanístico foi atribuído apenas às consequências metabólicas da acumulação de gordura. Entretanto, evidências emergentes ao longo das últimas duas décadas têm revelado um motor mais fundamental: inflamação crônica de baixo grau. Este estado inflamatório não é um epifeno passivo, mas um fator causal, que contribui para a patogênese da diabetes induzida induzida da obesidade.

Disfunção do tecido adiposo: O motor inflamatório

O tecido adiposo foi visto uma vez como um depósito de energia passivo. Hoje é reconhecido como um órgão endócrino altamente ativo que secreta uma ampla variedade de moléculas bioativas coletivamente denominadas adipocinas. Na obesidade, os adipócitos sofrem hipertrofia (aumento do tamanho celular) e hiperplasia (aumento do número celular). À medida que as células gordas se expandem para além da sua capacidade normal, eles experimentam hipóxia, estresse mecânico e estresse retículo endoplasmático. Estes estresses desencadeiam a liberação de sinais quimiotáticos, particularmente a proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1), que recrutam células imunes, predominantemente macrófagos, para o tecido adiposo. A infiltração resultante cria um microambiente inflamatório local que derrama na circulação sistêmica.

Polarização de macrófagos e a Milieu Adipokine

Em indivíduos magros, macrófagos do tecido adiposo (ATMs) apresentam predominantemente um fenótipo M2 (anti-inflamatório, alternativamente ativado) e citocinas secretadoras, como interleucina-10 (IL-10) e manutenção da homeostase tecidual por eferocitose e remodelamento tecidual. Na obesidade, ocorre um interruptor fenotípico em direção a macrófagos M1 (pro-inflamatórios, classicamente ativados). Estas células M1 produzem altos níveis de TNF-α, IL-6 e resistina. O número de caixas eletrônicos pode aumentar de 10% para mais de 50% das células totais do tecido adiposo em obesidade grave. Simultaneamente, o equilíbrio das adipocinas se desloca dramaticamente: a leptina (que promove inflamação e estimula a resistência à leptina) aumenta, enquanto a a adiponectina (que aumenta a sensibilidade à insulina e exerce efeitos anti-inflamatórios) diminui. Além disso, os ácidos graxos se estendem para além do de um depote adiposo, gerando inflamação sistêmica de baixo grau que afeta tecidos distantes, tais como músculo esquelético, e islets pancretários. Além, libera ácidos graxos (F) que ativam os receptores inflamatórios (F)

Mecanismos Moleculares da Resistência à Insulina Induzida por Inflamação

Os mediadores inflamatórios liberados do tecido adiposo disfuncional ativam múltiplas vias de sinalização intracelular que prejudicam diretamente a ação da insulina.As proteínas mais proeminentes envolvem as serina/treonina quinase, tais como IκB quinase (IKK) e c-Jun N-terminal quinase (JNK). Estas proteínas fosforilato substrato receptor de insulina (IRS) em resíduos de serina, que inibe a sua capacidade de se envolver com o receptor de insulina e propagar a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt sinalização. Esta fosforilação de serina cria um obstáculo esterário que bloqueia a fosforilação de tirosina da IRS, o passo crucial para transdução normal do sinal.

Sinalização do TNF-α e IL-6

O TNF-α foi uma das primeiras citocinas diretamente ligadas à resistência à insulina induzida pela obesidade. Ativa tanto as vias IKK/NF-κB quanto JNK através do seu receptor TNFR1. No músculo e fígado, o TNF-α reduz a expressão do transportador de glicose tipo 4 (GLUT4), limita a captação de glicose e promove a lipólise nos adipócitos, aumentando a FFAs circulantes que ainda prejudicam a sensibilidade à insulina. A IL-6 tem efeitos mais complexos e dependentes do contexto: enquanto a liberação aguda de IL-6 do músculo contratante durante o exercício pode melhorar a sensibilidade à insulina por meio da ativação da AMPK, a IL-6 cronicamente elevada do tecido adiposo promove a resistência à insulina aumentando a gliconeogênese hepática através da sinalização e ativação de proteínas supressoras de sinalização de citocinas (SOCS) que interferem na sinalização do receptor de insulina no nível da IRS-1 e do próprio receptor de insulina.

Caminhos NF-κB e JNK

O fator nuclear kappa-chain-enhancer de células B ativadas (NF-κB) é um fator mestre de transcrição para genes inflamatórios. No tecido adiposo obeso, o NF-κB é constitutivamente ativo, impulsionando a produção de TNF-α, IL-6 e MCP-1. O MCP-1 recruta macrófagos, criando uma alça de feedback positiva que sustenta a inflamação. O JNK, ativado por citocinas inflamatórias e FFAs, também promove a resistência à insulina por fosforilação do IRS-1 em serina 307 (em roedores) ou o resíduo humano equivalente, uma modificação que bloqueia a sinalização da insulina. Estudos em camundongos nocaute sem JNK1 em tecido adiposo e hepático mostram proteção marcada da resistência à insulina induzida pela dieta, confirmando a importância da via. Além disso, a ativação do JNK promove a expressão de citocinas pró-inflamatórias através de fatores de transcrição AP-1, interligando as duas vias.

NLRP3 Inflamamose e IL-1β

Outro player chave é o inflamamoso NLRP3, um complexo multiproteico que atua como um sensor de perigo metabólico. NLRP3 é ativado por sinais comumente elevados na obesidade: ceramidas, ácidos graxos saturados (por exemplo, palmitato), espécies reativas de oxigênio (ROS) e ácido úrico. Após ativação, NLRP3 recruta ASC e pró-caspase-1, levando à clivagem da pró-caspase-1 em caspase-1 ativa. Caspase-1 então processa pró-IL-1β e pró-IL-18 em suas formas maduras, pró-inflamatórias. IL-1β é um potente contribuinte para danos às células beta (através de apoptose e secreção de insulina prejudicada) e piora diretamente a resistência à insulina em tecidos periféricos ativando NF-κB. A deleção genética de NLRP3 ou inibição farmacológica com pequenas moléculas (por exemplo, MCC950) tem demonstrado melhorias acentuadas na sensibilidade à insulina e tolerância à glicose em modelos animais de obesidade e diabetes.

Inflamação induzida por lípidos: Ceramidas e TLR4

Os ácidos graxos saturados não só ativam o inflamassomo NLRP3, mas também agem diretamente ao receptor 4 tipo Toll (TLR4) em macrófagos e adipócitos. A sinalização TLR4, via MyD88 e TRIF, leva à ativação de NF-κB e JNK. Ceramidas, que se acumulam no tecido adiposo de indivíduos obesos, atuam como segundos mensageiros que inibem a sinalização Akt e promovem disfunção mitocondrial, amplificando ainda mais as ERO e inflamação. Essa via inflamatória mediada por lipídios proporciona uma ponte molecular direta entre o excesso de nutrientes e a ação da insulina prejudicada.

Inflamação em tecidos alvo de insulina periférica

O ataque inflamatório não se limita ao tecido adiposo, estende-se ao músculo esquelético, fígado e ilhéus pancreáticos, cada um com consequências distintas que promovem coletivamente a hiperglicemia sistêmica.

Músculo Esquelético

Na obesidade, os lipídios intramiocelulares (diacilglicerols, ceramidas) se acumulam e os macrófagos infiltram-se no interstício muscular. O TNF-α local prejudica a captação de glicose estimulada pela insulina, diminuindo a translocação do GLUT4 para a membrana plasmática e reduzindo a expressão do gene GLUT4. Além disso, IL-6 e resistina induzem a expressão SOCS3, que bloqueia a ativação do receptor de insulina por ligação ao domínio citoplasmático do receptor. O resultado líquido é a redução da síntese de glicogênio e da oxidação de glicose, contribuindo diretamente para a hiperglicemia. A resistência à insulina muscular é, muitas vezes, o defeito mais detectável na progressão para o T2DM.

Fígado

No fígado, a resistência à insulina manifesta-se como aumento da gliconeogénese e da acumulação lipídica (esteatose hepática). As citocinas inflamatórias, particularmente o TNF-α e a IL-6, ativam o IKKβ/NF-κB, que suprime a capacidade da insulina de inibir enzimas gliconeogénicas, tais como a glucose-6-fosfatase e a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK). Isto conduz a uma excessiva produção de glucose hepática, uma marca de hiperglicemia em jejum em T2DM. Além disso, as células Kupffer (facrófagos residentes) tornam-se activadas na obesidade, libertando citocinas que promovem inflamação hepática, fibrose e doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD). A DHGNA afeta agora mais de 30% dos adultos em países desenvolvidos e está intimamente ligada à resistência à insulina hepática, representando uma comorbidade importante do DM2.

Islhas pancreáticas

A inflamação também ataca as células beta pancreáticas, que são responsáveis pela secreção de insulina. A exposição prolongada à IL-1β e TNF-α induz apoptose de células beta, reduz a expressão do gene da insulina e prejudica a capacidade secretora. As próprias ilhotas podem recrutar células imunitárias (macrófagos, células T) através da libertação de quimiocinas, formando estruturas linfóides associadas às ilhotas que se assemelham às vistas na diabetes tipo 1, mas com um perfil de citocinas distinto. Esta inflamação pancreática contribui criticamente para a transição da resistência à insulina para diabetes evidente, uma vez que a massa e a função das células beta diminuem ao longo do tempo. Agregados de polipeptídeos amilóides de isótopos, comumente encontrados em isótopos de T2DM, também ativam o inflamoso de NLRP3 dentro dos macrófagos de islet, criando um ciclo vicioso localizado de inflamação e perda de células beta.

Estratégias para combater a inflamação no diabetes relacionado à obesidade

Dada a centralidade da inflamação, o direcionamento da inflamação oferece uma abordagem terapêutica racional, desde modificações no estilo de vida até agentes farmacológicos que bloqueiam especificamente mediadores inflamatórios.

Agentes Anti- Inflamadores Farmacológicos

Vários fármacos originalmente desenvolvidos para outras condições inflamatórias têm sido testados para prevenção e tratamento do diabetes, com sucesso variável.

  • Salsalato: Um salicilato não-acetilado que inibe o IKKβ/NF-κB. Ensaios clínicos como a Inflamação de Alvos utilizando Salsalato (TINSAL) demonstraram reduções modestas, mas consistentes, da HbA1c (em 0,3–0,5%) e da glucose em jejum em doentes com DM2, juntamente com a diminuição dos níveis de PCR e ácido úrico circulantes.
  • Biológicos anti-TNF: Infliximab, adalimumab e etanercept, amplamente utilizados para artrite reumatoide e psoríase, têm produzido resultados mistos em desfechos metabólicos. Alguns estudos pequenos mostram uma melhor sensibilidade à insulina, mas as meta-análises não revelam efeito significativo sobre HbA1c, e as preocupações com o aumento do risco de infecção limitam o seu uso para diabetes isoladamente.
  • Antagonistas dos receptores do IL-1: Anakinra, um antagonista recombinante dos receptores da IL-1, melhorou a função das células beta (avaliada pelos níveis de peptídeo C) e reduziu os marcadores de inflamação sistémica em doentes com diabetes de início recente tipo 2 num ensaio controlado com placebo.
  • Canacinumab: Um anticorpo monoclonal com alvo IL-1β. O estudo CANTOS (Canacinumab Anti-inflamatório Trombose Outcomes Study), que envolveu mais de 10.000 pacientes com infarto do miocárdio prévio e PCR de alta sensibilidade ≥2 mg/L, demonstrou que o canacinumab reduziu significativamente os eventos cardiovasculares. Notadamente, também reduziu o diabetes incidente em aproximadamente 40% naqueles com pré-diabetes no início do estudo. Isto fornece a evidência clínica mais forte até o momento que diretamente reduzir a inflamação pode prevenir o DM2.

Intervenções Dietárias

A dieta desempenha um papel direto na modulação da inflamação sistêmica, independente da perda de peso.A dieta ]Mediterrânica, rica em ácidos graxos ômega-3 (de peixe e azeite de oliva), polifenóis (bagas, vinho tinto, azeite extra virgem) e fibra, tem sido demonstrada em ensaios randomizados para reduzir PCR, IL-6 e outros marcadores inflamatórios.Os ácidos graxos ômega-3, particularmente o ácido eicosapentaenóico (EPA) e o ácido docosahexaenóico (DHA), são precursores de mediadores especializados em pró-resolverização (PMS), tais como resolvíveis e protetinas que resolvem ativamente a inflamação em vez de simplesmente bloqueá-la.A restrição calórica, mesmo sem perda de peso, pode diminuir os marcadores inflamatórios, reduzindo o estresse do tecido adiposo e a ativação de macrofágeno.Uma dieta com baixos índices glicêmico pode reduzir ainda mais os picos pós-prandial na glicose e estresse oxidativo, amorteando a ativação do TLR4.

Atividade Física

O exercício físico regular tem efeitos anti-inflamatórios diretos e indiretos. O exercício agudo induz um aumento transitório da IL-6 da contração muscular (miocina), que paradoxalmente estimula citocinas anti-inflamatórias como IL-10 e IL-1ra, enquanto inibe a produção de TNF-α. Ao longo do tempo, a atividade física consistente reduz o número de macrófagos do tecido adiposo e os desloca para um fenótipo M2. O exercício também aumenta a sensibilidade à insulina através da ativação da AMPK e da translocação de GLUT4, independentemente da perda de peso. A combinação de treinamento aeróbio e resistido parece mais eficaz para reduzir a adiposidade visceral e marcadores inflamatórios.

Cirurgia Bariátrica

Para indivíduos com obesidade grave (IMC ≥40 ou ≥35 com comorbidades), a cirurgia bariátrica produz melhorias dramáticas e sustentadas no controle glicêmico, levando muitas vezes à remissão do diabetes. Notavelmente, a melhora da sensibilidade à insulina ocorre nos dias após a cirurgia, bem antes da perda de peso significativa. Este efeito precoce é atribuído a uma rápida redução da inflamação sistêmica devido à restrição calórica, secreção alterada de hormônio intestinal (aumento do GLP-1, PYY) e alterações no microbioma intestinal. Pós-cirurgia, marcadores inflamatórios como PCR, TNF-α e IL-6 diminuem de 50-80% no período de um mês, e o conteúdo de macrófagos de tecido adiposo diminui acentuadamente. Os benefícios metabólicos da cirurgia bariátrica reforçam a reversibilidade da resistência à insulina induzida por inflamação.

Fatores de estilo de vida: sono e estresse

Evidências emergentes implicam privação do sono e estresse psicológico crônico como fatores adicionais de inflamação sistêmica que compõe o risco de diabetes relacionado à obesidade. A restrição do sono eleva os níveis de PCR e IL-6 e reduz a sensibilidade à insulina, em parte através do aumento da atividade do sistema nervoso simpático e do cortisol. Programas de redução do estresse baseado na atenção têm demonstrado reduções modestas nos marcadores inflamatórios, embora não existam ensaios em larga escala no diabetes. Incorporar a higiene do sono e o gerenciamento do estresse em programas abrangentes de prevenção do diabetes pode aumentar os efeitos antiinflamatórios da dieta e do exercício.

O papel do microbioma gut e da endotoxemia

O microbioma intestinal emergiu como um modulador crítico da inflamação sistêmica na obesidade. Uma dieta hiperlipídica e hipersísmica induz a disbiose – um desequilíbrio na composição das bactérias gutinas caracterizada pela reduzida diversidade e uma maior proporção de Firmicutes a Bacteroides. Esta disbiose compromete a integridade da barreira intestinal, permitindo que o lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) de bactérias Gram-negativas transloca para a circulação portal – um fenômeno denominado endotoxemia metabólica. LPS ativa TLR4 em células imunes e adipócitos, desencadeando NF-κB e induzindo resistência à insulina. Os níveis de LPS sérico são duas a três vezes maiores em indivíduos obesos e correlacionam-se com insulina em jejum e HOMA-IR. Intervenções que restauram a função da barreira intestinal – como fibras pré-bióticas, probióticos [e.g., Akkermansia muciniphila[FT:1]) e o transplante de microbiota – têm demonstrado a redução de modelos pré-clínicos e a fim de estudos de nutrição [f.

Instruções futuras e perguntas sem resposta

Apesar da crescente compreensão da inflamação no diabetes induzido pela obesidade, várias lacunas permanecem. Primeiro, a heterogeneidade da resposta inflamatória entre os indivíduos sugere que abordagens personalizadas podem ser necessárias. Por exemplo, alguns pacientes apresentam níveis elevados de TNF-α enquanto outros apresentam níveis elevados de IL-6 ou IL-1β; direcionar o perfil específico de citocinas usando uma estratégia orientada por biomarcadores pode melhorar os resultados e reduzir a exposição desnecessária a imunossupressão ampla. Segundo, o momento ideal da intervenção anti-inflamatória não é claro.A direção precoce da inflamação em pré-diabetes ou ainda mais cedo –durante obesidade sem síndrome metabólica – pode prevenir a perda irreversível da massa de células beta.O CANTOS é uma área de investigação intensa.O uso de anticorpos antibiomas na prevenção cardiovascular secundária, mas são necessários ensaios primários de prevenção em populações obetos de alto risco. Terceiro, o papel do microbioma intestinal na formação da resposta inflamatória é uma área de investigação intensa.Manipulação do microbioma com pré-bióticos, probióticos ou pós-bióticos poderia proporcionar uma seleção segura e de baixo custo para a aplicação de terapias de longo prazo.

Outra fronteira é o desenvolvimento de medicamentos que promovem a resolução da inflamação, em vez de simplesmente bloquear sua iniciação. mediadores lipídicos pró-resolvedores, como as resolvinas (E1, D1), as éseses e as lipoxinas, derivados de ácidos graxos ómega-3, têm demonstrado eficácia notável em modelos animais para reverter a inflamação do tecido adiposo, mudar macrófagos para um fenótipo M2 e melhorar a sensibilidade à insulina. Ensaios clínicos com análogos sintéticos de resolvina (por exemplo, resolvina E1) estão em andamento em humanos para doenças inflamatórias. Se bem-sucedido, esses agentes podem fornecer um meio para resolver ativamente a inflamação crônica que conduz o diabetes sem toxicidade associada ao bloqueio de citocinas amplo. Finalmente, integrar estratégias anti-inflamatórias com medicamentos convencionais de redução da glicose pode produzir benefícios sinérgicos. Por exemplo, a metformina já exerce efeitos anti-inflamatórios através da ativação e inibição da AMPK de ROS mitocondriais, e agentes mais novos como inibidores de GLT2 e agonistas de receptores GLP-1 podem ter demonstrado reduções em marcadores inflamatórios para além de seus efeitos de redução da glicose.

Conclusão

A associação entre obesidade e diabetes tipo 2 é mediada, em grande parte, por inflamação crônica de baixo grau decorrente do tecido adiposo disfuncional. Este estado inflamatório prejudica a sinalização de insulina no músculo, fígado e gordura através da fosforilação serina das proteínas IRS, ativação NF-κB e JNK, e produção de IL-1β inflamoso de NLRP3, enquanto também promove a apoptose e disfunção de células beta. Os principais agentes moleculares incluem TNF-α, IL-6, resistina e os fatores de transcrição mestre NF-κB e AP-1. Felizmente, existem múltiplas vias terapêuticas – desde modificações no estilo de vida que reduzem o estresse do tecido adiposo até biológicas que neutralizam diretamente citocinas inflamatórias. As evidências de ensaios em larga escala como o CANTOS fornecem uma prova de que a redução da inflamação pode reduzir a incidência de diabetes e melhorar os resultados cardiovasculares. À medida que a pesquisa avança, uma combinação de estratégias anti-inflamatórias adaptadas ao perfil inflamatório individual, como o CANTOS, fornece uma prova de que reduz a inflamação e os mediadores de pró-resolução podem se tornar uma pedra na prevenção da diabetes e melhorar as estratégias de diabetes e combater a inflamação.