A síndrome do ovário policístico (SOP) afeta até 10% das mulheres em idade reprodutiva, tornando-se uma das doenças endócrinas mais comuns. Além dos sintomas característicos de períodos irregulares, produção de androgênios em excesso e cistos ovarianos, a SOP é um dos principais contribuintes para a infertilidade feminina. Para muitas mulheres com SOP, a indução convencional de ovulação e as tecnologias reprodutivas assistidas (TAR) são a abordagem padrão, mas estratégias complementares estão ganhando atenção. Entre estas, a melatonina, uma hormona mais conhecida por seu papel na regulação do sono, surgiu como um adjuvante promissor para melhorar os resultados da fertilidade. Este artigo explora a lógica biológica, as evidências clínicas e as considerações práticas para usar melatonina para melhorar a fertilidade em mulheres com SOP, com foco no estresse oxidativo, na qualidade dos oócitos e no equilíbrio hormonal.

Entendendo Melatonina: Mais do que um hormônio do sono

O que é Melatonina?

A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é um hormônio sintetizado principalmente na glândula pineal a partir do aminoácido triptofano, seguindo um ritmo circadiano que atinge o pico à noite. Sua função principal é sincronizar o relógio interno do corpo com o ciclo claro-escuro, facilitando o sono descansado. No entanto, a melatonina também é produzida em vários tecidos extra-pinais, incluindo os ovários, onde atua como potente antioxidante e molécula sinalizadora.

Ao contrário de muitos hormônios que são armazenados em grandes quantidades, a melatonina é liberada de forma pulsátil e tem uma curta meia-vida. Sua produção diminui com a idade e pode ser interrompida pelo trabalho em turnos, exposição à luz azul e estresse crônico – todos os fatores que podem indiretamente afetar a saúde reprodutiva.

Propriedades antioxidantes e anti-inflamatórios

Um dos papéis mais estudados da melatonina não-sono é a sua capacidade de neutralizar radicais livres. A melatonina é um expositor direto de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio, e também estimula a atividade de enzimas antioxidantes endógenas, como superóxido dismutase, glutationa peroxidase e catalase. Este mecanismo duplo torna a melatonina exclusivamente eficaz na redução do estresse oxidativo sem se tornar pró-oxidante – uma vantagem crítica em tecidos altamente sensíveis a danos oxidativos, como o folículo ovariano.

Além disso, a melatonina exerce efeitos anti-inflamatórios inibindo a ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB) e reduzindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias. Como tanto o estresse oxidativo quanto a inflamação crônica de baixo grau são agentes centrais na fisiopatologia da SOP, as propriedades anti-inflamatórias da melatonina podem oferecer maior benefício terapêutico.

Melatonina em Fisiologia Reprodutiva

Os receptores de melatonina (MT1 e MT2) são expressos em células granulosa, células teca e o próprio oócito. O hormônio está presente em líquido folicular em concentrações várias vezes maiores do que no sangue, sugerindo transporte ativo e um papel local na maturação folicular. Melatonina influencia a esteroidogênese ovariana, protege o oócito de ROS durante a ovulação e fertilização, e pode aumentar a função do corpo lúteo. Nos machos, também suporta a qualidade espermática, o que reforça seu papel amplo na reprodução.

Em mulheres com SOP, o delicado equilíbrio da melatonina no ambiente folicular pode ser perturbado, alguns estudos relatam alterações nos níveis séricos e no líquido folicular, o que pode contribuir para a baixa qualidade dos oócitos e para menores taxas de adubação observadas nesses pacientes.

COS: uma desordem endócrina complexa

Critérios de diagnóstico e heterogeneidade

A SOP é diagnosticada utilizando-se os critérios de Roterdão, que requerem duas das três características seguintes: oligo ou anovulação, hiperandrogenismo clínico ou bioquímico e ovários policísticos à ultrassonografia. O distúrbio apresenta heterogeneidade fenotípica significativa, variando de mulheres magras, resistentes à insulina a indivíduos obesos com distúrbios metabólicos graves.

As causas radiculares da SOP são multifatoriais, envolvendo predisposição genética, desregulação do eixo hipotalâmico-hipófise e resistência periférica à insulina. O hormônio luteinizante elevado (LH) impulsiona a produção excessiva de androgênio ovariano, enquanto a hiperinsulinemia amplifica o efeito. Esses distúrbios hormonais levam à parada folicular – um estado em que os folículos antrois param de crescer devido a um ambiente intraovariano desfavorável.

Estresse oxidativo e infertilidade no SOP

Há fortes evidências de que as mulheres com SOP apresentam níveis sistêmicos mais elevados de marcadores de estresse oxidativo (por exemplo, malondialdeído, 8-hidroxideoxiguanosina) e menor capacidade antioxidante (por exemplo, glutationa reduzida, vitamina C) em comparação com os controles eumenorreicos. No ovário, níveis elevados de ROS danificam o DNA do oócito, prejudicam a função mitocondrial e aceleram a apoptose celular granulosa. Este milieu oxidativo contribui para:

  • .A maturação pobre de oócitos e taxas de fertilização reduzidas
  • .

    Assim, qualquer intervenção que reduz o estresse oxidativo no folículo ovariano tem o potencial de melhorar a fertilidade. A melatonina, com sua alta biodisponibilidade ao folículo e forte perfil antioxidante, é um candidato lógico.

    O mecanismo: Como Melatonina pode ajudar a fertilidade do PCOS

    Redução do estresse oxidativo nos folículos

    No folículo ovariano, a melatonina atua direta e indiretamente para diminuir os níveis de ERO. Ao extrair radicais hidroxila e oxigênio singleto, protege o complexo cumulus-oócitos da peroxidação lipídica. Também reregula enzimas antioxidantes que são muitas vezes suprimidas em células de PCOS granulosa. Estudos em animais mostram que a suplementação de melatonina aumenta a capacidade antioxidante do líquido folicular e reduz marcadores de dano oxidativo, levando a folículos mais saudáveis e oócitos mais competentes.

    Em mulheres submetidas à FIV, os níveis de melatonina do líquido folicular correlacionam-se positivamente com a maturidade dos oócitos e a qualidade embrionária, sendo que mulheres com SOP com menor melatonina folicular tendem a apresentar piores desfechos, sugerindo que a correção do equilíbrio redox intrafolicular com melatonina exógena poderia ser clinicamente benéfica.

    Melhorar a Qualidade dos Oócitos e o Desenvolvimento de Embriões

    A qualidade do oócitos é o determinante único e mais importante do desenvolvimento e implantação embrionário. A melatonina suporta a formação de fusos meióticos, previne anormalidades fusiformes e reduz a fragmentação em embriões em desenvolvimento. Em um estudo sobre oócitos de camundongos, o tratamento com melatonina melhorou as taxas de formação de blastocistos e aumentou a expressão de genes relacionados ao desenvolvimento embrionário.Traduzindo isso para humanos, um ensaio controlado randomizado descobriu que mulheres com SOP que receberam melatonina (3 mg diários) antes e durante a estimulação com gonadotropina tiveram taxas mais elevadas de oócitos maduros (MI) e melhor morfologia embrio do dia-3 do que aquelas que receberam placebo.

    Modulação hormonal

    Além dos efeitos antioxidantes, a melatonina influencia o eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano (HPO). Pode suprimir a secreção de LH e reduzir a relação LH/FSH – uma anormalidade comum na PCOS que perpetua a anovulação. A melatonina também pode melhorar a sensibilidade à insulina, atuando sobre receptores de melatonina em células beta pancreáticas e tecido adiposo. A hiperinsulinemia é um fator chave no excesso de androgênio ovariano, de modo que qualquer melhora na resistência insulínica poderia melhorar o hiperandrogenismo e restaurar a ovulação. Dados preliminares de pequenos estudos mostram que a suplementação de melatonina reduz a testosterona total e o índice de androgênio livre em mulheres com PCOS.

    Evidências Clínicas e Achados de Pesquisa

    Estudos-chave sobre a fertilidade da melatonina e do PCOS

    A literatura clínica sobre melatonina para PCOS está crescendo, mas ainda é limitada. Vários ensaios clínicos randomizados controlados foram conduzidos:

    • Rizzo et al. (2018) – Um estudo piloto em 40 mulheres com PCOS submetidos a FIV: 3 mg de melatonina no período que inicia 6 semanas antes do ciclo até a transferência embriológica. Os resultados mostraram significativamente oócitos mais maduros e taxas de gravidez clínica mais elevadas no grupo de melatonina (37% vs. 18%]]]
      • ]
    • ]Shafiee et al. (2020) – Um ensaio em dupla ocultação envolvendo 60 doentes com PCOS: 10 mg de melatonina no período de tratamento diário
    • ] [FLT] e redução do ciclo melatofólico tanto do ciclo de forr.

      No geral, as evidências suportam o potencial da melatonina para melhorar a concepção natural e assistida na SOP, mas a maioria dos estudos são de pequena escala. Estudos multicêntricos maiores com protocolos padronizados são necessários para confirmar a dose ideal e janela de tratamento.

      Suplementação de Melatonina em Tecnologia Reprodutiva Assistida

      Para mulheres com SOP que buscam fertilização in vitro (FIV) ou injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), a melatonina é frequentemente usada como adjuvante para melhorar os resultados da recuperação de oócitos. Protocolos envolvem tipicamente 3-6 mg de melatonina tomada no momento da hora de dormir, começando 4-6 semanas antes da estimulação ovárica. Este momento permite que o antioxidante se acumule em líquido folicular e exerça seu efeito protetor durante o período crítico de crescimento e maturação oocitária.

      Algumas clínicas também administram melatonina durante a fase lútea em transferências de embriões congelados, hipotetizando que ela suporte a receptividade endometrial por reduzir o estresse oxidativo local. Embora a evidência para essa aplicação seja menos robusta, resultados precoces são promissores.Para mulheres com SOP que falharam anteriormente ciclos de FIV com má qualidade oocitária, a suplementação de melatonina pode ser uma intervenção de baixo risco que vale a pena considerar.

      Na concepção natural, a melatonina combinada com intervenções de estilo de vida (dieta, exercício, redução do estresse) pode ajudar a restaurar a ovulação. Relatos de casos descrevem mulheres com SOP que retomaram ciclos regulares após 3-4 meses de terapia com melatonina, embora as taxas de gravidez espontânea precisem de mais estudos.

      Considerações Práticas: Usando suplementos de melatonina

      Dosagem e Tempo

      A melatonina está disponível no balcão em doses que variam de 0,5 mg a 10 mg. Para fins de fertilidade, as doses mais estudadas são de 3-5 mg por dia, tomadas 30-60 minutos antes de dormir para imitar o aumento noturno natural. Começando com uma dose baixa (1-3 mg) e ajustar para cima com base na tolerância e resposta é geralmente recomendado. Dividir a dose não é aconselhável, uma vez que pode interromper a sinalização circadiana.

      O tempo é crucial: a eficácia da melatonina depende de uma administração consistente ao mesmo tempo todas as noites. A administração irregular pode dessincronizar o relógio circadiano e pode piorar ainda mais a função ovariana. As mulheres que trabalham em turnos noturnos ou têm horários de sono irregulares devem consultar um especialista em sono antes de iniciar a melatonina.

      É importante notar que os suplementos de melatonina não são aprovados pela FDA para o tratamento de fertilidade, por isso eles são usados off-label. Os pacientes devem comprar de marcas de renome que passam por testes de terceiros para garantir pureza e precisão de dosagem.

      Segurança e efeitos colaterais

      Os efeitos secundários mais comuns incluem sonolência, dor de cabeça, tonturas e distúrbios gastrointestinais ligeiros. Estes são geralmente transitórios e dependentes da dose. Efeitos menos comuns incluem sonhos vívidos, grogginess diurna (se tomado muito tarde ou em doses excessivas), e interações com a pressão arterial ou medicamentos anticoagulantes.

      Entre as preocupações potenciais específicas para o PCOS incluem-se:

      • Efeito na prolactina: Alguns estudos em animais sugerem que a melatonina pode estimular a secreção de prolactina, o que pode neutralizar os esforços de fertilidade. Em ensaios em humanos, a prolactina permaneceu dentro dos padrões normais, mas as mulheres com história de hiperprolactinemia devem ser monitoradas.
      • ]Impacto na função tireóidea:
      • ]]Uso durante a gravidez: Os dados de segurança são limitados. A maioria dos protocolos de fertilidade descontinuam melatonina uma vez que um teste de gravidez positivo é confirmado
      • ]][Usoseusudos estudos adversos [FLI.

        Interacção com outros tratamentos com POS

        A melatonina é frequentemente utilizada ao lado da metformina, a primeira medicação para resistência insulínica relacionada à SOP, como observado, pode oferecer benefícios sinérgicos em parâmetros metabólicos e reprodutivos, assim como a melatonina pode complementar o citrato de clomifeno ou o letrozol para indução da ovulação, embora não existam estudos formais de interação.

        Mulheres que tomam contraceptivos orais para regulação do ciclo podem ter alterado o metabolismo da melatonina, como o estrogênio influencia a disponibilidade de triptofano. As que planejam uma gravidez que decidem parar os OCPs podem se beneficiar da melatonina durante a transição para restaurar o ciclismo natural.

        Para pacientes submetidos à FIV, a melatonina é adicionada ao protocolo de estimulação, não como reposição, não interfere com gonadotropinas, agonistas/antagonistas GnRH ou suporte de progesterona, mas, como a melatonina pode causar sonolência diurna em doses mais elevadas, as mulheres devem tomá-la apenas à noite para evitar prejudicar o funcionamento diurno durante o ciclo de FIV exigente.

        Conclusão

        A melatonina representa um adjuvante promissor, de baixo custo e relativamente seguro para melhorar a fertilidade em mulheres com SOP. Sua dupla ação – proteção antioxidante do oócito e modulação do eixo da POH – aborda duas características fisiopatológicas fundamentais da condição: estresse oxidativo e desregulação hormonal. Evidências clínicas, embora ainda evoluindo, apontam para melhoria da qualidade dos oócitos, maiores taxas de gravidez e melhores perfis metabólicos com suplementação de melatonina.

        Embora a melatonina não seja um tratamento autônomo para a infertilidade relacionada à PCOS, pode ser uma ferramenta valiosa quando integrada a um plano abrangente que inclui modificação de estilo de vida, agentes ovulatórios convencionais e, quando necessário, ART. As evidências mais fortes apoiam seu uso durante as 4-8 semanas anteriores à estimulação ovariana para FIV, mas os benefícios também podem se estender à concepção natural quando os ciclos são irregulares.

        Como em qualquer suplementação, a seleção e supervisão médica dos pacientes são essenciais. Mulheres com SOP que estejam considerando a melatonina devem discuti-la com um endocrinologista reprodutivo ou especialista em fertilidade, especialmente se tiverem comorbidades como doença tireoidiana, condições autoimunes ou estão tomando outros medicamentos. Pesquisas futuras devem visar estabelecer regimes posológicos ótimos, segurança a longo prazo em populações de SOP e potenciais benefícios para fenótipos específicos.

        Para uma leitura mais aprofundada sobre o papel do estresse oxidativo na PCOS, consulte a revisão abrangente de DOI: 10.1007/s43020-017-0008-5. Os dados clínicos sobre a melatonina na TARV podem ser acessados via ClinicalTrials.gov[. A ]Sociedade Endócrina[ também oferece recursos amigáveis ao paciente na gestão da PCOS. As mulheres que procuram aconselhamento personalizado devem consultar seu provedor de saúde.